20世纪药物发现史docx.docx
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20世纪药物发现史docx
20世纪药物化学发展
1900
年
Abel
和
Takamine
利用改进的方法分离得到
4g
肾上腺素
纯品。
1901年，肾上腺素作为药品上市。
1903年，Stolz等人合成得
到肾上腺素。
但很快发现合成品的活性是天然品活性的一半，并认识
到天然品为左旋化合物，而合成品为消旋体。
1908年，Fl?
cher用酒石
酸和合成的外消旋体作用后，得到纯的光学异构体，Hoechst公司将此
光学异构体开发上市。
1902年，茶碱被用作利尿药。
1896年Einhorn从可卡因结构出发合成奥索卡因作为局部麻醉
药。
1902年Ritsert在奥索卡因的启发下制得苯佐卡因。
1910年Einhorn
将对氨基苯甲酸酯结构和氨基醇结构相结合，发现了普鲁卡因。
从而完
成由可卡因结构简化得到对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药的工作。
1904年芳香砷化合物用于临床治疗梅毒，直至50年代Fischer
和Dilthey
物。
1911
合成得到苯巴比妥为第一个5，5-不对称双取代的巴比妥类药年巴比妥获专利并上市。
从此有其它关于5，5-不对称双
取代巴比妥类药物的报道。
1905年在已有的抗锥虫药物羟汞甲基苯甲酸钠（Afridolviolet）、
锥虫蓝、锥虫红的基础上，研制合成了“无色染料”苏拉明。
1907年酒石酸锑钾用于治疗锥虫感染。
1915年McDonagh发现酒石酸锑钾可用于治疗血吸虫病，1919年起在埃及及全球大规模用于治疗血吸虫病，直到发现吡喹酮以后才不再使用。
1908年安替比林上市，一直用到60年代合成得到磺胺。
1910年发现α―甘油基苯基醚具有中枢神经系统作用，其后将
其用作肌肉松弛药。
1911年合成得到性质稳定的乙酰胆碱衍生物乙酰甲胆碱、卡巴
胆碱、乌拉胆碱，并用作类副交感神经功能药物。
1912年Zuelzer分离纯化得到胰岛素。
从吐根中分离得到吐根碱，
1949年确定其结构。
1952~1960年全合成得到吐根碱。
1914年Kendall从动物甲状腺水解得到甲状腺素结晶，
并于1917
年确定其结构和开始临床研究。
Ewins等从麦角的提取物中分离得到
乙酰胆碱。
合成尿道消炎药物苯偶氮吡胺类化合物。
发现N-丙烯基去甲吗啡，可拮抗吗啡诱导的呼吸道抑制作用。
1912年Iscovesco从动物卵巢中分离得到雌酮；1929年Doisy从
怀孕的母马尿中首次分离得到雌酮结晶。
1920年发现汞类利尿药物，1922年制备各种有机汞的利尿药。
1864年从加拉巴豆属植物中分离得到毒扁豆碱，
1919年和1923
年分别确定其结构，1935年全合成得到毒扁豆碱。
1929年发现有抗
胆碱酯酶作用，可用于治疗青光眼。
1920年Sp?
th全合成麻黄碱成功。
1926年麻黄碱在美国批准用
于临床，我国于1923年在北京协和医学院由陈先生和Schnide研究
从麻黄中提取麻黄碱。
1923年Gulland和Robinson确证了吗啡结构。
1950年Gates和
Tschudi全合成吗啡成功。
1925年Windaus分离得到洋地黄毒甙的纯品。
在对6-甲氧基-8-
氨基喹啉衍生物进行研究时，得到扑疟喹。
1928年确证其结构。
1926年Hess等人证实在日光照射下可将植物甾醇转化为维生素
D，于1927年确认前维生素D是一已知物质——麦角甾醇。
1932年
Windaus用光照由麦角甾醇制备维生素D成功，并分离得到纯品，命
名为麦角骨化醇（Ergocalciferol）。
1936年Windaus确定其化学结构。
由于对维生素D的研究成果，Windaus获诺贝尔化学奖。
Jansen和
Donath分离得到纯品维生素B1的结晶。
1933年Williams也提取到维
生素B1并确定其结构。
1937年Williams和Chine全合成维生素B1成
功。
1928年Fleming发现青霉素，并确认其有抗菌活性。
Szent-Gyorgyi
分离得到维生素C结晶，并于1937年获诺贝尔化学奖。
1933年Hirst
确定其化学结构，同年Reichstein和Haworth分别成功合成得到维生
素C。
1929年发现透明质酸酶可增加药物的吸收。
1930年Butenandt从雌性动物尿中分离得到睾酮，并于
1934年
确认其结构。
同年Ruzicka由胆固醇为原料合成得到睾酮。
1931年Karrer用吸附层析方法分离得到维生素A粗品的油状物，
并确认其结构。
1937年Holmes和Corbet分离得到维生素A结晶。
1947年Isler发明维生素A的工业化生产方法。
1932年Schwenk和Hildebrandt对雌酮进行氢化还原得到雌二醇，
活性是雌酮的8~10倍。
1935年Doisy从母猪的卵巢中提取得到雌二
醇，也可以从怀孕母马的尿中分离得到雌二醇。
1933年Kuhn分离得到维生素B2结晶，命名为核黄素。
1935年
Kuhn和Karrer几乎同时报道全合成成功，并用于工业化生产。
1933年Williams分离得到生物素。
1942年DuVigneaud和Melville确证其结构，1943年Folkers全合成生物素成功。
1934年设计合成氯喹。
Butenandt和Slotta等人几乎同时宣布从
Corpusluteum中分离得到黄体酮。
1935年HaroldKing分离得到筒箭毒碱。
Domagk在比较阳离子
表面活性剂苯扎氯铵和日常用阴离子肥皂的作用时，发现苯扎氯铵及
非长碳链脂肪酸侧链的季铵盐对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较强的抑制活性。
1935年David等人从公牛的睾丸中分离得到睾丸素，其活性是
睾酮的10倍。
同年Ruzicka和Wettstein确证其结构。
并通过全合成成功。
Domagk在研究一系列偶氮类染料的抗菌活性后，报道百浪多
息的抗菌活性，于1939年获诺贝尔医学奖。
同年Trefouels等报道偶
氮基团在体内会代谢生成氨基苯基。
Fournenu随即合成其代谢产物
4-氨基苯磺酰胺，即磺胺，并通过实验表明该化合物具有百浪多息的
活性。
1937年Fuller和H?
rlern分别报道从病人尿中分离得到磺胺。
1936年Phatak和Leake发现某些呋喃化合物具有杀菌作用。
Meso、Reichstein、Wintersteiner和Pfiffner分别从动物肾上腺体中分
离得到可的松。
Sarett用37步反应成功地合成得到可的松。
1948年
报道了对可的松合成路线的改进。
1936年Evans分离得到维生素E的纯品，命名为α―生育酚。
1937年Fernholz确证其化学结构，1938年Karrer全合成维生素E成
功。
Reichstein和Kendall分别于1937年和1938年分离得到氢化可的
松。
1949年Wndler和Tishler报道全合成氢化可的松。
1937年Reichstein及其同事从动物肾上腺体中提取得到皮甾酮纯
品。
同年Kendall分离得到去氢皮甾酮，并全合成成功。
30年代瑞士和德国科学家在研究一系列阿托品合成产物时制得
度冷丁，发现其具有解痉作用。
1937年Hoechst公司的Schaurnann
研究这类化合物的药理作用时，发现度冷丁具有阿片样作用，且成瘾性和呼吸道刺激作用较小。
1938年Dodds等报道合成反应式己烯雌酚，其活性是雌酮的2~3
倍。
Inhoffen等人合成得到妊娠素。
1938年Gy?
rgy分离得到维生素B6结晶。
1939年Folkers和Kuhn
确定其结构，并全合成成功。
1939年Darn和Karrer分离得到维生素K纯品，确定其结构。
并
通过全合成对其结构进行确证。
1940年Florey研究了青霉素可通过注射给药的方法来治疗感染
小鼠，确定了青霉素的治疗作用，并于1941年首次将青霉素用于治
疗感染的病人，从而开始了青霉素的临床应用，1945年Hodgkin通
过X线衍射方法确证了青霉素的结构。
1942年Leake发现当在吗啡的氮原子上用烯丙基取代时，得到
烯丙吗啡（Nalorphine）使其成为吗啡拮抗剂，可用于治疗阿片的过
量使用。
合成成功抗肿瘤药物盐酸氮芥。
1943年Stokstad分离得到叶酸晶体，并于1949年经全合成得到。
1944年Dodd和Still发现呋喃类化合物的5位引入硝基后可以扩
大其抗菌谱。
1947年得到呋喃西林，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性
菌均有效，可用于烧伤、创伤和溃疡治疗。
1944年合成得到氯喹，1946年被用作抗疟药物，后用于抗阿米
巴原虫。
其它氨基喹啉的抗疟药物还有羟氯喹、氨酚喹、伯氨喹啉等。
1946年在合成氯喹时，得到一副产物，7-氯-1，4二氢-1-乙基-4-
氧代喹啉-3-羧酸。
1962年在此基础上经研究和筛选后，得到具有抗
菌活性的萘啶酸。
1947年Ehrlich和Bartz分离得到氯霉素，1949年确证其化学结
构并全合成成功。
1947年分离得到广谱抗生素金霉素，1952年确证其结构。
1950
年分离得到土霉素，1952年确证其结构。
同年将金霉素经催化氢化脱氯
后得到四环素，1959年经全合成得到四环素。
1947年和1948年Lester和Flinn分别报道乙酰氨基酚是非那西
汀的代谢产物，经研究证实乙酰氨基酚比阿司匹林更安全，
并于1953
年上市。
1948年Ahlquist提出了α和β肾上腺素受体概念。
同年Brotzu
报道从头孢霉菌（Cephalosporiumacremonium）发酵液中分离得到一
个比青霉素抗菌谱广的化合物。
1955年Newton和Abraham分离得到C。
其钠盐结构，
命名为头孢菌素
1961年Abraham和Newton确定其
结构。
1948年Smith和Folkers分离得到维生素B12。
1955年Todd等确
定其结构。
1948年Rapport，Green和Page分离到5-羟色胺，1949年确定
其结构，1951年由Hamlin等通过全合成进一步确证其结构。
1948年Cade研究用碳酸锂来治疗狂躁症患者。
常山在我国已有几千年的应用历史，主要用于治疗疟疾。
40年
代我国的Jang先生研究常山的粗提物，发现其有抗疟和解热作用。
1949年Lederle药厂的研究人员从其中分离得到常山碱，
1950年确定
其结构。
1952年由Baker等人全合成得到。
1949年Brockman分离得到放线菌素。
1953年Waksman分离得
到其中单一成分放线菌素D。
1957年确定其结构，1964年Brockman通过全合成得到。
1950年Gates和Tschndi全合成吗啡成功。
1950年发现抗真菌抗生素制霉菌素，1953年分离得到两性霉素。
毒性比制霉菌素小。
1951年Schrecker和Hartwell确定鬼臼毒素结构。
Gensler和
Gatsonis分别于1962年和1966年全合成得到鬼臼毒素。
1951年Bergman等人从海面中分离得到胞嘧啶衍生物——阿糖胞苷，1959年Walwick等合成得到该化合物。
用于治疗成髓细胞
白
血病。
1952年保泰松研制上市，并一直使用30年。
在50年代后期，
从保泰松的代谢产物中得到活性更强的物质羟基保泰松，并用于临
床。
1952年Müller和Schlitter从罗芙木的根中分离得到利舍平。
1953
年Ciba公司将利舍平作为抗高血压药物上市，1956年Woodward在
哈佛大学成功地全合成得到利舍平。
1952年Gross和Pitt-Rivers分离得到含三个碘的化合物甲碘安，
其活性比甲状腺素更强。
在研究嘌呤类化合物用作抗肿瘤药物的基础上，1952年Elion等
合成得到巯嘌呤，并用于白血病的治疗。
1952年从红色链丝菌中分离得到大环内酯类抗生素红霉素，
1957
年确定其结构。
并用于临床。
1952年分离得到另一个大环内酯抗生素螺旋霉素。
1965年提出
其结构。
1953年Simpson和Tait等分离得到醛固酮，同年Reichstein和
Wettstein联合确定其结构。
1954年合成一系列肾上腺皮质激素类抗炎药如泼尼松、氢化泼
尼松，其他的药物还有地塞米松、倍他米松、甲基氢化泼尼松、曲安
西龙等。
1954年合成19-去甲基睾丸酮类衍生物。
得到较强孕激素活性的
化合物。
1957年和1960年先后报道用于避孕的去甲基睾丸酮衍生物
18-甲基炔诺酮、炔诺酮、异炔诺酮等。
1955年从脑部分离得到γ―氨基丁酸（GABA）。
同年Lilly公
司分离得到抗生素万古霉素。
1956年Keller和Kunz等人在研究多肽的合成过程中。
得到的非
肽副产物——酞胺哌啶酮（即反应停）时，其具有镇静作用，效果比
巴比妥类药物强，1956年在德国上市。
1961年Lenz报道在德国北部
发现孕妇使用后，生产出大量畸胎婴儿，造成现代药物研究史上的重
大灾难。
1956年开发的非那佐辛具较好的镇痛作用。
而依赖性降低。
随
后报道类似物阿尼利定、依索庚嗪。
1957年Heidelberger等报道合成抗肿瘤药5-氟尿嘧啶。
并证实
物
该药物的2-脱氧核苷在体内抑制胸腺嘧啶的合成。
同年分离得到氨基
糖苷类抗生素卡那霉素，1958年确定其结构，1968年全合成得到卡
那霉素。
1975年开始进行卡那霉素的半合成研究。
1958年．合成强效抗精神失常药氟哌啶醇、三氟哌啶醇及其它
丁酰苯类化合物。
同年Nobel和Beer等人从长春花中分离得到长春碱、长春新碱用于肿瘤的化学治疗。
1959年，报道从发酵液中可以得到6-氨基青霉烷酸（6-APA）。
1957年和1959年报道通过全合成可以得到6-APA。
1960年用青霉素酰
化酶水解青霉素得到6-APA。
60年代开始，由6-APA为原料进行半合成青霉素的研究，寻找广谱、
耐酸、耐酶的半合成青霉素：
甲氧苯青霉素（1960年），苯唑西林
（1961年），氯唑西林（1961年），双氯西林（1964年），萘夫西林（1962年），氨苄西林（1962年），海他西林（1966年），羧苄西林（1967年）。
1960年．报道苯骈二氮杂类药物具有抗焦虑作用，尽管早在1935
年就已合成得到这一类结构化合物。
但新的化合物引入了氯取代基。
得到一系列药物，如地西泮（1961年）、舒宁（1962年）、美达西
泮（1967年）等。
1961年分离得到利福霉素B，1963年确定其结构，1967年经X
线衍射方法进一步确证其结构。
1961年在研究某些植物激素可以降
低血脂后，经广泛筛选发现氯贝丁酯。
1962年合成得到维拉帕米。
发现其为钙通道拮抗剂，可用于治
疗心律失常。
同年Bergstorm分离得到前列腺素E1和F2α。
1965年Beal全合成得到前列腺素E1。
1962年分离得到林可霉素，1964年确证其结构，1970年经全合
成得到。
1962年DiMacro分离得到柔红霉素，1964年确定其结构。
1962年发现第一个喹诺酮药物萘啶酸具有抗菌活性，对革兰氏
阴性菌有效。
1963年Merck公司的研究人员发现非甾体抗炎药吲哚美辛具有
解热、镇痛和抗炎活性。
同年发现辅酶Q起到脂溶性抗氧剂作用。
1963年分离得到庆大霉素。
对革兰氏阴性菌有效，可用于治疗
尿道感染。
1967年确证其结构。
1963年在研究一系列亚硝基脲化合物活性的基础上，设计合成
了卡莫司汀，对L1210白血病细胞活性最强，可用于脑部肿瘤治疗。
1963年Hansch和滕田稔夫（Fujita）提出定量构效关系（QSAR）的数
学模型。
称为Hansch方程。
1964年Free-Wilson提出用于QSAR研究的另一个模型
Free-Wilson模式。
1964年Rosenberg和Krigas发现顺铂可抑制细菌生长和细胞毒作
用。
同年发现芬太尼，并证实其作用于阿片μ受体，作用时间短，作
用强度中等。
1964年I.C.I公司的研究人员设计合成了β肾上腺素受
体阻断药普萘洛尔，其活性比萘心定强10倍。
1964年Horwitz合成抗病毒药物齐多夫定，1974年证实其对逆
转录病毒有抑制活性。
1964年合成非甾体抗炎药布洛芬。
1964年得到具有低依赖性的镇痛药喷他佐辛，1967年得到环佐
辛，为无成瘾性镇痛药。
二者是兼有镇痛和拮抗活性的药物。
1966
年发现纳洛酮为专一的麻醉性镇痛药拮抗剂。
1965年报道甲氧苄啶具有选择性的抑制二氢叶酸还原酶作用，
可用作抗疟药和抗菌药。
同年分离得到抗肿瘤抗生素博莱霉素混合
物，后确定其中A2组分为主要化合物。
1966年Wall等人从太平洋紫杉的茎、皮中分离得到紫杉醇。
对
L1210、P388和P1534白血病等肿瘤细胞有中等活性。
1971年报道紫杉醇
的化学结构。
1967年Arcamone等分离得到阿霉素。
1969年确定其化学结构。
1967年在研究1，4-二氢吡啶类化合物的药理活性后，经筛选得
到硝苯啶，发现硝苯啶对钙离子通道有抑制作用，具有扩血管活性。
1968年美达西泮，1969年普拉西泮，1979年氟西泮和氯硝西泮
等的应用使苯骈二氮杂类成为催眠药物。
1969年Janssen公司推出广谱抗真菌药咪康唑。
同年Bayer公司
推出第一个三苯甲基咪唑化合物——克霉唑，1973年上市。
1970年酰脲化合物苄普脲用于手术前催眠。
甲喹通用于镇静—
—催眠药。
1971年分离得到头霉素C，具有抗β―内酰胺酶活性，但无抗
兰氏阳性菌活性。
1971年报道氯氮平具有抗精神病作用，而锥体外系作用比较小。
1971年报道普萘洛尔为β肾上腺能受体阻断药，可用于治疗心律失常。
1973年确定其绝对构型，1975年确定其作用范围。
1971年发现新的氨基糖甙类抗生素丁胺菌素A和B，青紫霉素，
西索霉素。
1972年发现咪唑取代的丁基硫脲（丁咪胺）是组胺H2分泌受体
的拮抗剂。
找到抗溃疡药西米替丁。
1974年发现甲硫咪胺，1979年
发现雷尼替丁。
1972年发现新的α肾上腺能受体阻断药麦角溴烟酯和哌唑嗪可
用于治疗高血压。
1972年设计合成抗耐药菌的半合成氨基糖甙类抗生素丁胺卡那
霉素。
1972年研究并得到抗病毒化合物三氮唑核苷。
1972年对吡嗪骈异喹啉化合物进行筛选时，找到抗疟药物吡喹
酮。
1974
年问世100多年的硝普钠在美国上市，用于治疗高血压。
1975
年分离得到克拉维酸，虽无显著抗菌活性，但对
β―内酰
胺酶有抑制作用，和阿莫西林合用有增强抗菌作用。
1975年，发现内源性的类吗啡多肽：
脑啡肽、内啡肽，同年合
成得到活性的五肽化合物甲硫脑啡肽和亮氨脑啡肽。
1974~1975年全合成人胰岛素。
1976年分离得到沙纳霉素，1978年确定其结构。
该化合物对β―
内酰胺酶有抑制作用，抗革兰氏阴性菌活性和庆大霉素相当。
在沙纳霉素结构的基础上设计得到亚胺培南。
同年分离得到单环酰胺抗生素（SQ26180）对革兰氏阴性菌有效。
1979年
β―内
1976年Kier和Hall提出用定量构效关系研究的另一个数学模型：
分子连接性方法。
1977年设计合成用于抗高血压的肾素―血管紧张素转化酶抑制
剂卡托普利，并于1981年上市。
1977年设计合成非经典核苷类抗病毒药物阿昔洛韦。
1978年顺铂被批准上市，用于治疗肿瘤。
1978年Kyorin公司开
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