工艺变更指导意见SFDATC.docx

1、工艺变更指导意见SFDATC工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。一、概述工艺变更必须符合药品注册管理办法的有关要求。任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等

2、效。研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作

3、外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分

4、析，严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效，即产品质量等同，临床治疗等效。某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品质量、安全性和有效性产生一定影响。如果企业希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧等。3、关于研究用样品的考虑企业进行工艺水平变更研究验证的样品一般应为生产规模样品，或至少在GMP车间生产的样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前三批生产规模样品和

5、变更后至少一批生产规模样品或GMP车间生产的样品进行。变更后产品稳定性实验一般采用1-3批生产规模样品或GMP车间生产的样品进行3-6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前三批生产规模样品稳定性情况进行比较。稳定性实验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或结果提示产品稳定性差的，应选择较多的样品批次并延长考察时间。三、原料药生产工艺的变更（一）总体考虑原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量

6、产生不良影响。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。为便于判断生产工艺变更对原料药质量的影响，通常以最后一步反应中间体作为分界线，因为整个生产工艺中除原料药外，对此中间体性质的了解是最清楚的，且此中间体之前生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质。研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质情况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原料药为具有活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。如标准中

7、无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。1、杂质情况是否等同研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。生产工艺变更后确定从那步反应开始考察杂质情况，及建立适宜的杂质检测方法，对此项研究工作非常重要。最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质情况进行检查。如结果显示杂质情况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的

8、影响。如结果显示杂质情况不一，则需对后续各步反应中间体杂质情况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明确证杂质情况的一致性。因此，工艺变更前后杂质情况是否等同可以通过对变更后任一中间体或原料药本身的杂质情况的比较研究来证明。对无法分离的多步反应中间体产物混合体，杂质检查结果是无法证明变更前后杂质水平一致性的。研究工作采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需提供详实的方法学研

9、究资料。变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行，一般考察3批以上连续生产的产品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质情况等同：（1）变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于杂质研究的技术指导原则规定的质控限度；（2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；（3）新使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则的有关规定；（4）新的无机杂质符合杂质研究的技术指导原则的有关要求。2、物理性质是否等同一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通

10、过结晶或沉淀来分离纯化，通常只有这一步操作决定了原料药的物理性质。因此，最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不太可能影响原料药的物理性质。但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。因此，对于最后一步反应中间体以前的工艺变更，当原料药的物理性质与制剂性能有关时，除非已证明变更前后杂质情况等同，否则还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含了水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性质可能也是需要考虑的研究内容。变更后一般考察3批以上连续生产的产品，并与3批以上

11、变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒度符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质情况，及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。这是评价原料药生产工艺变更是否合理的一个重要因素。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂质等，需重点对杂质的安全性进行研究，必要时还需证明相关制剂的生物等效性。（二）变更评估要求1、

12、变更试剂、起始原料的来源1.1变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源（供应商），而不变更其质量标准，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。1.2评估报告：1.21说明变更的原因。1.22提供新来源的具体单位及分析报告。1.23提供变更后3批原料药的检验报告。2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准2.1这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。这类变更实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证。其前提条件一是不降低试剂、起始原料的质量标准。二是

13、如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。2.2 变更评估报告：2.21说明变更的原因。2.22提供新、旧质量标准。2.23对新分析方法进行方法学研究验证。2.24提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。2.25提供变更后3批原料药的检验报告。3、变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准3.1这类变更形式上对试剂、起始原料、中间体的质控要求有所降低，但本质上，变更应不会对该步反应产物（或原料药）质量产生负面影响，即该步反应产物的杂质情况，或原料药的杂质情况在变更前后是等同的。这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质

14、控日渐成熟的基础上提出的。此类变更的前提条件之一是：变更后原料药的质量不得降低。3.2 变更类型3.21减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目，例如，某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，删除沸点检查等。3.22放宽限度。例如，拟将起始原料含量限度由98-102%修改为90-102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已超出此类变更的范畴，需要按照III类变更的要求进行更全面的研究。如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。3.23采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏

15、度等方面并未得到改进和提高。3.24由于原料供应商的变更或原料级别的变更而引起的质量标准的变更。如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查。33研究验证工作按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法，对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行比较研究。研究工作应围绕该步反应产物进行，如果变更前后杂质情况是等同的，则不需要再对原料药进行检查。对于是原料药进行比较研究的，需对杂质情况及与制剂性能有关的物理性质进行考察。331前提条件3.311不涉及最后一步反应中间体。3.312不应导致原料药质量的降低。3.4 变更评估报告:3.41说明变更的原因及合理性。3.42提供新的质

16、量标准、检验报告及图谱。3.43对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。3.431 如果原料的关键指标发生变更，可能会影响到产品质量的，应对中间体和最终产品的杂质状况进行评估，确定其杂质状况与原先的中间体或最终产品的杂质状况是否相当。3432 如果原料的质量指标的变更不会对最终产品的质量产生影响，则可不用做杂质状况评估：如：34321 取消重重了的检测项目34322 取消不需要进行的检测项目34323 取消不合理的检测项目。3433 用符合变更后质量标准的原料进行连续3批的生产后，杂质状况的总结3434 新的杂质数据与历史数据进行对比结果，并提供历史数据的来源3435 分析方法变更

17、后，新旧分析方法测得的杂质数据的比较344 三批原料药的检验报告书。4不涉及新的起始原料和中间体的变更41总体上，此类变更是发生在合成、返工工程中发生的变更，不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。对于此类变更建议提供证明等效性的文件。可能产生新杂质或对工艺有负面影响的变更需要进行试验。411单元操作中的变更。如在日常单元操作中投料次序、循环方面的增加、减少和变化。412原料、溶剂、试剂或催化剂的增加或减少。413溶剂组成的改变（除了分析方法的更新，

18、质量标准的变更中也会体现）。414操作条件（如温度、PH、试剂剂量、时间）。42变更评估报告421变更描述422新的试剂和溶剂的质量标准和报告单423杂质分布状况和理化性质的评估：4231如果已经确立了所有中间体潜在杂质的等效性，则不需要量进行评估。4232评估报告包括以新工艺生产的3批杂质分析结果，与原来工艺的历史数据进行对比，并说明历史数据的来源。如何必要，需提供新的分析方法的描述，以及此方法的验证数据。4233当合成工艺中引入了新的溶剂，则需要描述新溶剂在原料药生产中去除的方式。而且需要建立此溶剂的检测方法和可接受标准。4234等效性试验建立在杂质分布状况与最终产品剂型相关的理化性质上。

19、当等效性尚未确定的时候，需要考虑此变更在安全性和有效性方面对于制剂的影响（如：杂质的确定，生物等效性研究）的评估。5合成路线中一步或多步骤中使用了与之前不同的起始原料或中间体（不包括最终中间体）51此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。如在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。此时，由于已有原工艺的中间体（或原料药）作对比，故只需根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。5.2工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含量测定方法都是基于原工艺确定的

20、，所以原有方法是否仍适用新的制备工艺，尚需进行必要的方法学验证。54 变更评估报告541变更的描述。包括详细的合成工艺、操作条件、关键步骤和中间体的控制。542新的中间体需要适当的结构确认数据543新的起始原料或中间体的质量标准544杂质分布状况和理化性质的评估：5441如果已经确立了所有中间体潜在杂质的等效性，则不需要进行此试验。5442评估报告包括以新工艺生产的三批杂质分析结果，与原来工艺的历史数据进行对比，并说明历史数据的来源。需要有新的分析方法描述，以及此方法的验证数据。5443当合成工艺中引入了新的溶剂，则需要描述新溶剂在原料药生产中去除的方式。而且需要建立此溶剂的检测方法和可接受标

21、准。5444等效性试验建立在杂质分布状况与最终产品剂型相关的理化性质上。当等效性尚未确定的时候，需要考虑此变更在安全性和有效性方面对于制剂的影响（如：杂质的确定，生物等效性研究）的评估。5.45三批原料药的质量检验报告书。5.46对变更工艺后13批工业化生产规模或符合GMP条件的车间生产的原料药进行36个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。6重新确定起始原料（包括缩短合成路线、改变合成路线或将原合成路线中的某一中间体作为起始原料）6.1此类变更对原料药或药品质量会产生较显著的影响。一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法进行。6.

22、2如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能，则应对变更前后的物理性质，如晶型、粒度等进行对比研究，以证明两者的等同。如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，否则该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究，研究工作的多少取决于原料药的稳定特性及质量变化的大小。如对比研究证明变化趋势一致，则可适用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。6.3变更评估报告：6.31说明确需变更的原因，提供变更前后详细工

23、艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。6.32新起始原料的质量标准、分析方法。6.33重新定义的起始原料供应商列表634供应商评估635杂质分布状况和理化性质的评估：651如果已经确立了所有中间体潜在杂质的等效性，则不需要进行此试验。6352评估报告包括以新工艺生产的三批杂质分析结果，与原来工艺的历史数据进行对比，并说明历史数据的来源。需要有新的分析方法描述，以及此方法的验证数据。6353当合成工艺中引入了新的溶剂，则需要描述新溶剂在原料药生产中去除的方式。而且需要建立此溶剂的检测方法和可接受标准。6354等效性试验建立在杂质分布状况与最终产品剂型相关的理化性质上。当等效性尚未

24、确定的时候，需要考虑此变更在安全性和有效性方面对于制剂的影响（如：杂质的确定，生物等效性研究）的评估。6.355如工艺的变更涉及最后一步反应，则还应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。636 三批原料药的质量检验报告书。6.37 变更工艺后13批工业化生产规模或符合GMP条件的车间生产的原料药进行36个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。四、制剂生产工艺变更制剂生产工艺变更一般包括变更药品生产设备，变更药品生产工艺，变更药品生产过程质量控制方法及限度。（一）总体考虑制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对制剂

25、质量、安全性及有效性的影响。研究工作宜根据变更对制剂的影响程度及制剂生产工艺的复杂难易等不同情况综合进行。研究工作中宜重点关注制剂生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证制剂质量非常重要。如乳剂生产，粒子大小的控制非常重要，因此原料药的加入次序就会对乳剂质量产生显著影响。而对于溶液剂，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。（二）变更评估要求1、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度1.1这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法，或严格原质量控制的限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。对于此类变更，药品生产工艺及原有生产过程质量控制方

26、法没有改变。如果因为药品生产过程中出现不良事件或发现药品存在稳定性问题而增加新的生产过程质量控制方法，或严格原质量控制的限度不属于此类变更。1.2此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单。1.3 变更评估报告131说明变更的原因及具体变更情况（生产过程控制方法、限度等），提供变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。1.32 样品符合现行质量标准的检验报告书。2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更2.1这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。2.2此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单。2.3 变更评估报告231说明

27、变更的原因及具体变更情况（变更后的质量标准）。2.32 样品符合现行质量标准的检验报告书。3、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更。31对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。由于缓释、控释制剂形状或尺寸的变化可能会对药物释放行为产生影响，不属于此类变更的范畴。3.2药品质量标准应无改变，标准修订仅限于药品的外形变化。由于制剂形状改变可能对其易碎性有影响，需注意对变更后产品脆碎度等项目进行考察。33变更前提条件3.31药品生产工艺没有改变。3.32除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变。3.33

28、药品溶出或释放行为没有改变。3.4变更评估报告：3.41说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法等），提供变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。3.42样品符合现行质量标准的检验报告书，标准修订仅限于制剂外观。3.43对至少一批中试规模产品变更前后药物溶出行为进行比较。3.44必要时，对变更后产品稳定性实验末期脆碎度等项目进行考察。4. 变更生产设备4.1这种变更包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；包括非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；包括改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。如涉及无菌

29、产品时，变更生产设备应不影响产品的无菌性能。4.2为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产设备变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变。4.3对变更后生产设备需注意按照GMP有关要求进行验证研究。4.4 前提条件4.41药品生产工艺没有根本性改变。4.42变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。4.43除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。4.5 变更评估报告：451说明

30、变更的原因及具体变更情况（生产设备），提供变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。4.52对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。4.53对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。4.54三批样品符合现行质量标准的检验报告书.5. 变更药品生产过程5.1这种变更包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。对于无菌制剂，这种变更包括:（1

31、）取消生产中间过程的滤过环节，只采用最终灭菌处理；（2）变更无菌生产过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等。无菌制剂生产过程变更应不影响产品的无菌性能。5.2此类变更应不引起药品生产工艺的根本性改变，不引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变。53研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明药品生产过程变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变。54如变更药品生产工艺出现新杂质，需注意研究杂质的毒性，判断产品的安全性是否可以接受。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程进行验证。5.5 前提条件5.51药品生产工艺没有根本性改变。5.52变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。5.53除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。5.6变更评估报告：5.61说明变更的原因及具体变更情况，提供变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。5.62对变更后生产工艺进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。5.63对变更前后样品进行比较性