难治性高血压的定义及流行病学全文版.docx

1、难治性高血压的定义及流行病学全文版难治性高血压的定义及流行病学（全文版）一、 难治性高血压的定义难治性高血压(resistant hypertension ,RH) 是指在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量3种或3种以上降压药物（包括利尿剂）1个月以上血压仍未达标患者诊室收缩压140 mmHg和/或舒张压90 mmHg的高血压患者，或服用4种或4种以上降压药物血压才能有效控制，称为RH1-3二、 难治性高血压的流行病学20世纪60年代，国外提出了“难治性高血压（RH）”的概念，但当时未予充分重视，后在2008年左右难治性高血压被重新认识。美国ACCOMPLISH试验结束时，血压未达标

2、者为26（无论是否合并糖尿病，血压140/90mmHg）4。西班牙一项临床研究纳入8295例难治性高血压患者，结果显示，难治性高血压占已经治疗高血压人群的12.25。难治性高血压这个名词在国内认识较晚。目前我国还没有相关的大样本流行病学调查。一些小样本的调查如高血压最佳治疗情况调查（HOT-CHINA研究）显示，研究人群中难治性高血压占1.9。参考近几年临床试验结果，估计RH的患病率为5-30。6第二节 RH的病因及病理生理学机制1、基本病因：RH的病因及病理生理学机制是多方面的，中枢及局部的神经体液机制等,如高盐摄入、肥胖、颈动脉压力反射功能减退等是高血压患者血压难以控制的基本原因。2、交感

3、神经系统与RAAS系统在RH中的发病中的作用：在基本病因基础上，循环和组织中的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活以及中枢或局部组织（特别是肾脏）交感神经活性的过度增高会启动炎性因子、氧化应激过程并促发动脉硬化和动脉粥样硬化的发生和进展，加重了血管结构和功能的异常，从而使增高的血压难以获得控制。研究显示，交感神经以及RAAS的活性增强及持续存在是RH的重要发病机制之一7。临床和实验数据也表明，多重因素共同影响交感神经及RAAS的激活，如胰岛素抵抗、脂肪细胞因子、内皮细胞功能障碍、间歇性低氧血症、体内容量负荷过高、醛固酮等作用于中枢神经系统以及动脉化学感受器和压力感受器的功能失调等。3

4、、肾脏在RH的发病过程中重要作用：肾脏局部交感神经过度激活是RH的发病基础以及重要的病理生理学机制之一。肾交感神经由传入纤维和传出纤维组成。肾交感神经传入纤维的过度激活可以增强中枢交感神经系统的活性，使全身交感神经活性亢进，肾上腺素释放增加，从而引起肾脏、心脏和血管等靶器官的结构和功能改变，从而导致高血压的维持和进展。肾交感神经传出纤维的过度兴奋则可产生和分泌过多的去甲肾上腺素，使肾血管收缩，肾血流量减少，进而激活肾脏和全身RAAS；还使得入球小动脉收缩强于出球小动脉，进而出现肾小球滤过率减少、水钠重吸收增多；同时，受刺激的颗粒细胞释放肾素，也进一步激活RAAS。上述病理生理过程加剧了血压水平

5、升高，参与RH的维持与进展8-10。第三节 导致高血压难以控制的因素1、影响血压达到目标水平的因素（1） 老年（75岁）（2） 左心室肥厚（3） 肥胖 ( BMI30 kg/m2)（4） 合并慢性肾病（血清肌酐1.5 mg/dL）（5） 合并糖尿病（6） 钠摄入量过多（7） 居住地（寒冷、高原等）（8） 遗传因素2、血压测量技术问题：袖带太窄，测量的血压偏高，肥胖患者的血压测量选择合适尺寸的袖带是关键。3、降压药依从性不好，种类、剂量、服药时间不够。4、白大衣高血压。5、生活习惯因素：（1） 高盐摄入（特别盐敏感患者：老年，慢性肾病患者）（2） 酒：饮酒后4-6小时，血压降低，随后血压升高，S

6、BP可大于180mmHg：6、影响降压效果的药物（老年，糖尿病，慢性肾病更危险）：（1） 镇痛药：NSAIDs（非甾体类药）与选择性COX-2抑制剂；（2） 拟交感胺类药物：滴鼻剂，减肥药，兴奋剂, 莫达非尼；（3） 口服避孕药；（4） 糖皮质激素类；（5） 中药：麻黄，甘草；（6） 促红细胞生成素。2、寻找继发性高血压线索重点筛查对象：（1） 年轻人高血压：年龄30岁，无肥胖、无家族史；（2） 突发高血压；（3） 恶性高血压；（4） 血压控制后，又突然恶化；（5） 严重难治性高血压；（6） 有其它提示继发性高血压的线索。常见继发性高血压（1） 呼吸睡眠暂停综合征: 低通气指数（AHI）10-

7、15/分；（间断缺氧，交感激活，NO降低，氧自由基高）（2） 肾实质性高血压（3） 原发性醛固酮增多症（占10）：血压180/110的高血压中13是原醛，难治高血压中占20（4） 肾动脉狭窄（动脉硬化、大动脉炎、肾动脉肌纤维发育不良）（5） 嗜铬细胞瘤（6） Cushings综合征（7） 甲亢（8） 主动脉缩窄（9） 颅内占位病变。第四节 难治性高血压的治疗难点分析一、难治性高血压治疗难点1、存在不良的生活方式，如每日过量饮酒、长期频繁大量的吸烟、嗜咸饮食、睡眠不足等；2、医疗的顺从性差，分析患者是否持续按医嘱服药3、治疗方法不当，未使用利尿剂或药物剂量不足；4、白大衣高血压。二、诊断难治性高

8、血压应注意的问题1、正确测量血压1）基本诊断方法诊室血压测量是诊断高血压的标准：坐位、非同日测量3次以上血压，血压未达标时需同时建议测量双侧上臂血压，当两侧血压相差20 mm Hg以上时，建议增加双侧下肢血压的测量。2）重视24小时动态血压监测及家庭自测血压、在是否存在难治性高血压时，应在诊室血压测量的基础上，常规进行连续家庭血压测量和24小时动态血压测量，以排除白大衣效应、了解血压的特殊形态等（如：杓型、非杓型、超杓型、晨峰现象和清晨高血压）。（1）家庭自测血压建议新诊断的高血压患者连续2周、血压波动明显的患者连续37天，早晚2次（早在晨起服药前测定，晚在晨起服药后至少12小时或睡前测定）进

9、行家庭自测血压，每次测量3遍，计算最接近的2次血压的平均值。家庭自测血压135/85 mm Hg可诊断为高血压。家庭自测血压表选择：建议采用上臂式肱动脉全自动血压表，自动血压表均应是通过欧盟、英国、美国认证的血压表。建议患者把全自动血压表带到诊室，以便检查患者的测量技术及仪器的准确性（与水银血压计对比），但房颤或严重心律失常患者不适应用自动血压表。不适宜进行家庭自测血压的人群：情绪障碍和焦虑患者。（2）24小时动态血压监测（ABPM）目的：了解全天血压的波动以及增高的程度，排除假性高血压，排除与睡眠相关特殊类型高血压 。高血压的诊断标准：全天（24小时）130/80 mm Hg，白昼135/8

10、5 mm Hg，夜间120/70 mm Hg10，全天24小时监测的有效次数达85以上为有效检测。不适宜人群：肥胖者臂围40 cm，严重失眠，长期夜班者。3）血压测量方法不正确：是假性RH的常见原因。（1） 患者背部没有支撑可使舒张压升高，双腿交叉可使收缩压升高；（2）袖带太窄，测量的血压偏高，肥胖患者的血压测量选择合适尺寸的袖带是关键：（3）如何选择袖带上臂臂围2734 cm，选择13 cm30 cm的袖带；上臂臂围3544 cm，选择16 cm38 cm的袖带；上臂臂围4552 cm；选择20 cm42 cm的袖带。2、严格合理用药。服用的药物剂量是否足够，联合用药是否合理？3、排除继发性

11、高血压，规律、足量用药后，血压仍不能达标者，寻找继发性高血压的可能第五节 如何进行难治性高血压的有效治疗一、难治性高血压药物应用策略：血压达标继续目前治疗否转高血压专科诊治图15-1.难治性高血压药物治疗策略二、难治性高血压治疗的策略：1、已确定的常用降压药物1）肾素抑制剂：阿里克伦2）ACEI：（17种）3）ARB：（9种），氯沙坦50mg、缬沙坦 80mg、阿普罗沙坦40-80mg等4）醛固酮拮抗剂：螺内酯、伊普利酮（1）安体舒通作用： （1）拮抗盐皮质激素受体；（2）拮抗雄激素受体。副作用 （1）高血钾：特别与ACEI类一起用，（2）（性欲低下，乳房发育）是孕酮受体激动剂（男性乳房发育，

12、女性月经不调，乳房发育的发生率呈剂量依赖性，发生率：安体舒通50mg /天，6.9；150mg /天，52）（2）依普利酮Eplerenone（EPL） 50-150mg qd是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，药理作用、EPL是选择性醛固酮受体拮抗药，它只作用于盐皮质激素受体，而不作用于雄激素和孕酮受体。EPL治疗1期和2期的高血压患者，有效率和降低收缩压与舒张压的幅度与依那普利相似。对血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素受体抑制药作用不佳的低肾素水平的原发性高血压患者，EPL也有良好的降压效果。对单纯收缩期高血压也有较好的降压效果，对饮食所致肥胖相关的高血压有良好的降压作用。此外，EPL可以显

13、著减轻肾小球的超滤作用，可减轻高血压患者的白蛋白尿，对于合并糖尿病的高血压患者，这种肾脏保护作用更为明显。5）RAAS双阻断：螺内酯+ ACEI或ARB, 螺内酯治疗顽固性高血压：即使没有醛固酮升高，也有效，但需注意高血钾问题。顽固性高血压在常规治疗基础上（ 3个降压药，包括一个利尿剂，合适剂量），螺内酯能进一步降血压 22/10 mmHg。2、二线降压药1）中枢性药物：（1）可乐宁0.075mg口服或可乐宁贴片；（2）利血平：每天0.05mg,对代谢综合症有益2）直接血管扩张剂：肼苯达嗪，长压定（同时给-阻滞剂及襻利尿剂，防止血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。3）第三代受体阻滞剂：奈必洛尔（

14、Nebivolol）强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的1特异性更强；对1阻滞作用强度为2受体的290倍。1选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。作用：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备；不抑制心功能；降压谷-峰比90;常用量: 5mg，qd, 连用3年仍能维持降压疗效，不会有药物耐受性新的治疗策略：一：新药的研发 1）中性内切酶 (NEP)一种新的血管活性肽，分解集中血管收缩肽 (血管紧张素 I， II，内皮素) ；血管扩张肽(利钠肽与激肽)。血管肽酶抑制剂是中性内肽酶和血管紧张素转化酶的双重抑制剂，抑制NEP 是降压治疗的一个新的靶点

15、。最近研制的该类药物有奥马曲拉(omapatrilat) 、法西多曲(fasidotrilat) 、山帕曲拉( sampatrilat) 、奥马曲拉（Omapatrilat）、奥马曲拉、山帕曲拉sampatrilat等正在研发阶段。四、潜在降压治疗靶点药物：ACE2通路：潜在的降压、抑制重塑的通路。1、内皮素受体A拮抗剂: 达卢生坦2、上皮钠通道(ENaC)阻滞剂：阿米洛利（amiloride）上皮钠通道阻滞剂，间接阻断醛固酮，在原有降压治疗（有一个利尿剂）的基础上，加用阿米洛利2.5mg日。五、介入治疗方法-高血压器械治疗 1、Rheos压力反射植入的装置：组成包括 脉冲发生器和一个外部装置

16、,颈动脉窦外膜下含丰富的压力感受性神经末梢，即压力感受器。当动脉血压升高时，颈动脉窦压力感受器兴奋，经窦神经和主动脉神经传入延髓心血管神经中枢的冲动增加，引起心血管交感中枢抑制，迷走中枢兴奋，使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、血管扩张、外周阻力减小，从而降低血压。因副作用较大，未能广泛推广及应用而放弃。二、2009年美国ACC年会上Krum等的肾动脉壁射频消融控制顽固性高血压患者的血压研究结果在全世界引起广泛重视，但8年中大量的临床应用及观察结果并不理想.,还需要进一步开展前瞻性随机临床试验证实，以探讨该手术治疗顽固性高血压的疗效。六、降压疫苗的研发：1951年Goldblatt首先提

17、出抗-RAAS 疫苗的概念严重副反应而没有继续，到2000年，这一概念又复兴，抗血管紧张素免疫疫苗，有2个已经进入临床试验；抗血管紧张素-I 疫苗-PMD3117, 能够阻断RAAS，但是没有降压作用；CYT006 (由抗血管紧张素II抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，给予动物实验，能降低血压21 mmHg，I期临床试验证明耐受良好, IIa期临床显示能够降压 (9/4 mmHg) ，但幅度较小。目前均未用于临床。七、新的策略，生物时钟疗法chronotherapy24小时血压监测：非勺型高血压（夜间血压高，难治性较多），睡前服用降压药比早上服降压疗效更好。第五节 难治性高血压治疗医学模式的转变以

18、上治疗仅为传统的生物医学模式，全球投入了大量的人力、物力去研究开发新药及新的治疗手段如介入方法，但高血压的控制率仍然很低，医学界开始注意到，既然高血压是一个临床综合症,。既有生物学因素 ,也有心理社会因素参与发病。因此又是一种心身疾病，即由社会心理因素作为重要原因参与发病的躯体疾病。并且高血压病是一种难以治愈的终身性疾病，随着病程的进展可出现心、脑、肾并发症，患者对高血压知识的缺乏，易产生焦虑、恐惧心理，这种焦虑、恐惧情绪可促使交感-肾上腺素能系统的活动明显增加，使心输出量及外周阻力增加，血压升高。医学界开始认识到单纯的生物医学模式必须转化为心理-生物-社会医学模式才能真正有效的控制血压，因为

19、高血压与心理疾病的发病机制有共同的神经内分泌通路。一、心理因素导致高血压的发病机制心理因素作用于人体时，经中枢神经系统接受、整合，产生紧张、恐惧、忧郁愤怒等情绪，并将这种信息传至下丘脑，引起一系列植物-内分泌反应。其方式为：下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能失调，交感神经兴奋，类固醇激素和垂体加压素分泌增加，通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起水钠潴留，全身细小动脉痉挛，血流阻力增加，出现血压增高。如果不良心理因素强烈而持久存在，就会使神经、体液、内分泌等系统血压调节机制遭受破坏，最终形成持久性的血压升高而难以控制。不良情绪-精神压力强烈而持久，产生的抑郁和焦虑等负性情绪可激活下丘脑-垂体-肾上腺

20、系统，能促使交感神经功能亢进，儿茶酚胺分泌增多，高血压难以控制二、高血压病导致心理障碍机制：高血压从病理学角度是一种基于血管内皮损伤基础上的慢性炎症反应过程。高血压病患者血管内皮损伤可能与血管内皮长期受高压和异常冲击有关，血管内皮损伤可导致：炎性细胞粘附，激活单核-巨噬细胞系统促进单核-巨噬细胞、T淋巴细胞等进入受损细胞内产生白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-(TNF-a)，刺激肝细胞合成C-反应蛋白(CRP)。抑郁可以触发内皮损伤，这可能与皮质醇和儿茶酚胺的分泌增加导致神经激素系统的失调有关，并进而触发慢性炎症反应过程。而巨噬细胞和T-细胞侵蚀血管壁从而进一步激活细胞因子级联反应，加速炎

21、症因子的释放。而巨噬细胞导致斑块纤维基质的持续降解，可以使斑块变得不稳定，斑块破裂导致血栓形成以及血管闭塞。三、心理干预治疗高血压机制：在行为学层次上，心理障碍会表现为更多的不健康的生活行为方式，如抽烟、酗酒、不爱运动、等，因此树立患者改变不健康生活方式的信心非常必要。(2)从病理生理学角度来看：心理障碍与血压的相互关系的生理学机制可能与交感神经、副交感神经张力平衡失调有关。同时，抑郁症状影响高血压疾病发生发展与下丘脑功能紊乱可能有关。针对抑郁情绪进行干预后，有可能改变这些病理生理学作用，从而达到理想降压效果的目的。因此单纯的生物医学模式必须转化为心理-生物-社会医学模式才能真正有效的控制血压

22、。四、焦虑抑郁量表的应用 鉴于情绪及精神因素在难治性高血压中的重要性,对排除了以上常见原因后,常规进行焦虑抑郁量表的测定,但是焦虑抑郁量表较多，常用量表如下：1、SCL-90症状自评量表，2、SAS：焦虑自评量表3、SDS：抑郁自评量表4、CES-D：流调用抑郁自评量表5、GAS：大体评定量表6、CGI: 临床总体评定量表7、HAD: 医院焦虑抑郁量表8、HAMA：汉密顿焦虑量表9、HAMD：汉密顿抑郁量表10 、PHQ-2和PHQ-9. GAD-7.患者健康问卷而PHQ-2和PHQ-9. GAD-7.患者健康问卷简单易行。2008年美国心脏病协会提出对所有心血管疾病患者用此量表进行筛查，具体

23、内容如下：PHQ2问卷PHQ9 问卷过去2周，你被以下问题所困扰的频度如何？临床研究我们对我院2014年11月-2015年6月在我院高血压病房住院的高血压病患者共449例，其中男性213例，女性236例，年龄1790岁，平均(59.3916.25)岁。进行抑郁自评量表(PHQ-9)和焦虑自评量表(GAD-7)评分.结果显示：本研究中，高血压患者抑郁的发病率为37.86，其中轻度抑郁占62.9，中度抑郁24.1，中重度抑郁10.0，重度抑郁2.9；广泛性焦虑的发病率为35.19，其中轻度广泛性焦虑72.8，中度广泛性焦虑19.6，重度广泛性焦虑7.6。女性高血压患者更易出现抑郁（40.6 vs.

24、 59.4，P=0.023）。而老年高血压患者（60岁）的焦虑（60.8 vs. 39.2，P=0.015）、抑郁（61.2 vs. 38.8，P=0.007）发生率均高于非老年患者。高血压患者中合并抑郁时的血压明显高于未合并时的血压（收缩压：148.922.31 vs. 143.419.45，P=0.0085；舒张压：87.2616.59 vs. 84.1414.98，P=0.0457），合并焦虑时的收缩压明显高于未合并时（148.322.14 vs. 143.919.82，P=0.0353），且合并冠心病的患者更易出现抑郁（54.8 vs. 32.0，P=0.000），而合并周围动脉硬化的

25、患者更易出现焦虑（38.8 vs. 29.2，P=0.039），或中重度抑郁（42.6 vs. 25.5，P=0.030）。研究提示：高血压患者中焦虑抑郁的发病率高，且以女性、老年、血压控制不良、多合并症人群为主，值得临床医生注意并及时干预。第六节 指南解读一、2012欧洲肥胖和难治性高血压共识声明2关于肥胖导致高血压的机制，共识认为肥胖型高血压常常表现为心输出量增加，这一病理生理改变可能与血浆容量扩张、钠潴留及交感神经过度激活有关，全身肾素-血管紧张素系统（RAS）激活可能也参与了这一过程。然而脂肪堆积导致神经内分泌激活的机制尚未完全阐明，目前的研究结果也存在矛盾。肥胖导致肾脏结构改变可能加

26、重钠潴留，肥胖患者这一肾脏改变被称之为“脂肪肾”。即使排除了体重指数和内脏脂肪的影响，“脂肪肾”仍是血压升高的独立危险因素。国外多项研究发现，不管在社区人群（如NHANES）、心血管高危人群（如弗雷明汉心脏研究）还是在高血压临床研究受试者（如ALLHAT研究）中，肥胖均与血压难以控制显著相关。二、2016年1月，法国高血压学会发布了“难治性高血压管理专家共识”5。,1、难治性高血压定义：尽管经过治疗（包括生活方式及饮食干预、当前使用包括噻嗪类利尿剂在内的三联降压药物的最佳剂量治疗至少4周）血压仍未得到控制，即诊室血压140/90 mmHg（年龄80岁者）或收缩压150 mmHg（年龄80岁者）

27、并通过诊室外血压测量（家庭血压，HBPM）或动态血压监测（ABPM）得到确定。（Class 1, Level C, Grade +）2、除了噻嗪类利尿剂，三联降压药物治疗应包括ARB或ACEI和CCB。若有不良反应或特殊适应症可选择其他种类的降压药物。3、难治性高血压应该使用噻嗪类利尿剂：氯噻酮12.5-50 mg/日，氢氯噻嗪25 mg/日，或吲达帕胺2.5或1.5 mg（缓释片）/日。4、慢性肾脏病4或5期（eGFR30 ml min-1 1.73 m-2）的患者，应使用袢利尿剂代替噻嗪类利尿剂，例如呋塞米、托拉塞米或布美他尼，并选择与患者肾功能相对应的剂量。（Class 1, Level

28、 A, Grade +）5、 推荐使用问卷、尿液药物分析和/或数药片的方式来评估患者的依从性，在中国执行起来有困难。（Class 1, Level C, Grade +）6、患者信息、患者治疗教育和HBPM可能有助于改善血压控制。（Class 2, Level B, Grade +）7、应筛查可能影响治疗抵抗的因素（过多摄入盐、酒精，抑郁症，药物相互作用）以及引起血压升高的药物和物质（表15-4）。表15-1.具有升压作用的药物和物质以及可影响降压药物代谢/活性的药物和物质8、如果确诊了难治性高血压，建议由高血压专家来筛查是否存在继发性高血压和靶器官损伤，并确定未来的治疗策略。（Class 2

29、, Level B, Grade +）9、应根据患者临床情况、可获得的检查技术以及高血压专家的经验来选择筛查继发性高血压和潜在诱因的检查方法，包括： 电解质和2h尿钠排泄，血肌酐，24h尿肌酐和蛋白 腹部血管造影 肾动脉多普勒超声 血浆醛固酮和肾素，计算血浆醛固酮/肾素比值 24h尿肾上腺素和去甲变肾上腺素 24小时尿游离皮质醇，地塞米松抑制试验（1 mg） 夜间血氧饱和度，通气描记图和多导睡眠监测（Class 2, Level B, Grade +）10、筛查靶器官损伤的检查：（1）血肌酐，尿肌酐，微量白蛋白尿和/或蛋白尿；（2）静息心电图和超声心动图。（Class 2, Level B,

30、Grade +）11、对于年龄80岁的患者，若无可治疗的病因，推荐给予四联降压药物治疗，若无确定的禁忌症应包括一线的螺内酯（12.5-25 mg/日）。应监测血钾和肌酐水平。根据临床情况，受体阻滞剂也可以作为首选药物。（Class 1, Level A, Grade +）12、若存在螺内酯使用禁忌症或使用螺内酯无反应，或出现了不良反应，建议给予受体阻滞剂、受体阻滞剂或中枢性降压药物。（Class 2, Level C, Grade +）13、目前仍在评估去肾交感神经术（RDN）治疗高血压的效果，因此建议在高血压专科门诊中由多学科小组提出使用这种技术。（Class 1, Level C, Grade +）结束语心血管疾病的危险因素中，把心理障碍作为第6个危险因素纳入其中，可见其重要性。难治性高血压是否存在精神压力引起的血压过度反应，这是干预难治性高血压首先要解决的问题。由于长期的紧张、焦虑或重度抑郁引起血压难以达标者；当确定高血压患者伴有心理障碍时，首先进行心理治疗：1：对轻中度抑郁焦虑患者先行话疗。（1）矫正A型行为；（2）心理行为干预，加有效的降压药治