广东省提高中成药质量标准指导原则与技术要求解读.docx

1、广东省提高中成药质量标准指导原则与技术要求解读广东省提高中成药质量标准指导原则与技术要求一、概述药品标准是衡量药品质量的尺度和准则。按照药品管理法的规定，“药品必须符合国家药品标准”，“国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典和药品标准为国家药品标准”。国家药品标准是国家对药品的质量和检验方法所做的技术规定，是在正常的原辅料与正常的生产条件下生产的药品质量是否符合要求的判断标准，是药品生产、销售、使用和检验部门共同遵守的法定依据。随着科技的进步与发展，药品质量控制与检验技术也在不断进步与发展。为保障公众安全有效用药，积极应用现代药品质量控制与检验技术，国家食品药品监管局作出了“提高国家药

2、品标准行动计划”的战略决策，并在国家药典委员会的具体组织下全面开展，中成药成为首先实施的药品类别。广东省是中药大省，中成药品种数量在全国名列前茅。贯彻实施国家药品标准提高行动计划，规范广东省提高中成药质量标准工作，对保障公众用药安全有效，提高中成药质量控制和检验技术水平，提高广东中成药产业竞争力具有重要意义。根据国家食品药品监管局和国家药典委员会的有关规定，特制定广东省提高中成药质量标准指导原则和技术要求，供广东省中成药研究单位、生产企业和药品检验机构在提高中成药质量标准工作中使用。二、指导原则“科学、规范、实用”是国家药品标准制定的总的指导原则，是国家药品标准的灵魂和精神所在。广东省提高中成

3、药质量标准的指导原则是在认真贯彻“科学、规范、实用”这一总的指导原则的基础上，根据广东中成药产业的实际，经过有关专家广泛深入讨论后形成的。（一）质量标准的可控性原则“质量可控”是药品标准的目标性原则。为实现“质量可控”，药品标准的建立应充分考虑药品在来源、生产、流通以及使用等各个环节可能影响药品质量的因素，有针对性的确定标准制订或提高的内容，建立相应的检测方法。药品的质量标准应能反映药品的内在质量，必须能够有效地控制药品的质量，以确保药品的安全和有效。（二）检测方法的科学性原则“准确灵敏”是检测方法选用的科学性原则。检测方法在可控的基础上应尽可能体现与真实值接近的准确性，最大限度减少各种偏差，

4、同时体现该检测方法对被测药品的专属性。检测方法的建立应包括：1分析方法的选择目前各种色谱方法、光谱方法和经典测定方法广泛应用于中药材及其制剂的检测。质量标准中分析方法的选择应与被测成分的性质相适应，与被测成分的含量限度相适应，与应用的具体要求相适应，并能有效排除干扰成分的影响。2分析方法的设计中药有效成分或指标成分的检测方法已有大量的文献报道。检测方法的研究首先应查阅相关文献，选择或借鉴可行的方法，进行实验方法的初步设计。3分析方法的建立一个分析方法的建立需经过大量的实验工作，优化实验条件，最终确定实验条件。一般说来要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据、法定依据及试验依据。常规项目通常可

5、采用药典收载的方法。鉴别项的建立应重点考虑方法的专属性；检查项重点考虑方法的专属性、灵敏性和准确性；含量测定通常要采用两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优确定相应的方法。（三）标准制订的合理性原则“简便实用”是药品标准制订的合理性原则。药品标准的建立是在实现科学性的前提下应考虑其合理性与否，即不必要制订操作繁琐、费用高昂的检测方法去控制那些用简单方法即可实现的检测项目。提高中成药质量标准的项目，应根据不同品种的特性确定，以达到简便实用的质量目的。一个完善的质量标准既要设置通用性项目，又要设置体现产品自身特点的针对性项目，并能灵敏地反映产品质量的变化情况，同时必须满足：1对于原标准中

6、具有专属性强的鉴别，如具有快速、灵敏、毒性小、成本低等优点的理化反应和显微鉴别，不宜随便删除。2对于新增的含量测定，原则上应按国家药典委员会下达的“国家药品标准提高行动计划中成药品种增修订项目任务表”中规定的检测方法进行研究，而对于未规定采用何种方法的，可根据实际情况自行研究检测方法。3对于方法不够成熟而不能收入正文的须将研究情况在起草说明中写明（包括提供相应试验图谱），并根据实验情况对项目进行增加或改变，但要注明理由，以使质量研究的内容能充分地反应产品的特性及质量标准变化的情况。（四）限度确定原则“限度考察”通常是基于安全、有效性的考虑原则。由于天然产物化学成分的复杂性，质量标准中有效成分或

7、指标成分含量的变化受多种因素的影响，尤其含量限度的制订应通过考察多批样品，在掌握含量变化基本规律的基础上才能制订。中药制剂还要结合原料药材的含量限度，制剂的主要工艺，制订出合理、安全、可行的限度标准。根据不同类别样品进行考察：1中药材、饮片 要根据大量有代表性的样品来考察制订，一般主要类别成分、有效成分或指标成分只制订低限，毒性成分要制订含量限度范围。2有效部位及其制剂 有效部位的主要类别成分不得低于50（总成分），相应制剂按处方量折算规定低限，其中主要有效成分或指标成分一般规定低限。3中药复方制剂 测定的成分有相应药材标准的，按处方量折算，并考虑工艺的提取率等影响；测定的成分无相应药材标准的

8、，应先考虑有代表性的药材样品，制订内控或暂行标准限度，根据药材成分的含量，按结果计算转移率，制订含量限度。（五）分析方法的验证原则“方法验证”是判断已建立的分析方法是否有效的评价性原则。中药质量标准研究中方法学验证的项目和方法主要参考中国药典2005年版一部提出的“中药质量标准分析方法验证指导原则”和中药新药研究的技术要求所规定的项目进行，质量标准中需验证的分析方法包括鉴别、检查（杂质或纯度检查）和含量测定三类。对每一类方法要求验证的项目也有所不同。对新建立的检测方法、改变原有检测方法、工艺变更、处方变更等均须验证，验证的项目、方法、过程和结果，均应详细记载在药品质量标准修订说明中，同时也要考

9、虑药材与其制剂质量标准的关联性。1准确度：只对检查项目中的定量、含量测定要求验证。一般以加入对照品测定的回收率表示，有空白回收率和加样回收率测定的方法。中药材、中药制剂质量标准研究中准确度的测定主要采用加样回收的方法。2精密度：包括重复性、中间精密度、重现性三项内容。其中重复性、中间精密度只对检查项目中的限量、含量测定要求；重现性则对鉴别、检查（限量、限度）、含量测定均要求。3专属性：对所有检测项目均要求。专属性是判断在分析复杂样品时，分析方法是否受到干扰及干扰的程度。对中药制剂通常采用：（1）空白阴性对照试验，即除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟处方，一般中成药质量标准研究均要求进行空白

10、阴性对照试验。（2）比较同一分析系统对照品与供试品相应色谱峰的吸收光谱4检测限：只对检查项中限度进行要求。5定量限：只对检查项中定量进行要求。6线性：重点考察含量测定项。线性关系考察的数据要求，应给出回归方程、相关系数和线性图。7耐用性：对所有检测项目要求。重点考察方法的应用条件在不同实验室进行常规测定时的适应程度。8范围：仅对于含量测定项。这里的范围不是线性关系考察的浓度范围，而是测定方法应能达到的准确测定的范围。对于中药分析方法，范围的确定较为困难，其试验方法、考察的区间尚难以明确规定，主要靠实践经验积累和视品种情况而定。（六）方法重现性原则“方法重现”是对新建立的方法在改变实验环境和实验

11、人员时结果的再现性。为保证修订的药品分析方法适应于相应检测要求，分析方法必须进行规范的验证和复核。对于新建立的分析方法，应与已有的方法进行比对，写明对原方法修改的理由。质量标准复核单位仅在必要时或修改方法时，对起草单位的方法进行再验证，复核单位的重点是对已经验证的方法复核其对同品种药品检验的可行性，对同批药品测定结果的重现性。复核单位应写出复核说明。复核说明上应写明复核项目、过程、可行性和重现性结果，以及复核意见。如对原起草方法进行修订，则应将修订的方法与原起草方法进行比对，写明对原方法修订的理由。修订的方法应优于已有方法或原起草方法。为科学反映分析方法的重现性，应注意提供重现性研究的样品的一

12、致性，避免样品在传递过程中的变化而影响重现性。（七）稳定性评价原则“稳定性评价”是药品质量标准修订的重要一环。在制订和提高药品质量标准时，药品稳定性试验结果是重要参考资料，应参考有关生产企业的留样质量资料，了解药品研制工艺选择、制剂处方筛选、质量标准、包装、贮藏条件等相关资料并进行综合分析。对于稳定性试验中出现显著变化，如可能存在的降解产物等，应考虑对质量标准中检查项目及其限度进行必要的调整，以保证药品在有效期内具有相对稳定的质量，为修订质量标准提供依据，保证药品质量在一定时间内的稳定。（八）标准物质的溯源性原则“标准物质溯源”是标准物质必须使用可溯源的有证物质。实验用的对照品、对照药材、标准

13、品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，如：中检所对照品和对照药材、工作用对照品或国家标准物质中心的标准物质；如无国家标准物质和对照药材时，自行提供的工作对照品或对照药材必须经省级以上药品检验所标定或鉴定后方可使用，同时由企业向中检所申请备案。（九）标准格式规范化原则 “格式规范”是按国家药品标准规范统一的原则。修订的质量标准应按现行版中国药典和国家药品标准工作手册的格式和用语进行规范，务求做到用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解和歧义。（十）标准持续改进原则“药品质量标准提高永无止境”。“持续改进”是与时俱进而又需要相对稳定并逐步优化的过程。药品质量标准持续提高必须做到：一方面是通过

14、实践，验证分析方法的可控性和稳定性，以及随着分析方法新技术的发展，不断地改变或优化方法，使检验项目设置更科学、合理，方法更成熟、稳定，操作更简便、快捷，结果更准确、可靠，以保证药品的安全、有效和质量的提高；另一方面是随着生产工艺的成熟和稳定，药品质量不断提高，药品质量标准也随着不断提高完善，使之能更客观、更全面及更灵敏地反映药品质量的变化情况。三、技术要求（一）质量标准1、性状（1）性状项内容应依次描述药品的颜色、外观形状、气味。颜色和外观形状的描述与气味的描述用分号分开。（2）按样品描述，允许对颜色描述规定一定的范围，注意尽量不要跨色系。描述颜色时应尽量避免使用不确切词汇。如：米黄色，豆青色

15、，土黄色。一般情况下，制剂的颜色可以定为一定的颜色范围，描述的顺序由浅至深。如：棕黄色至棕褐色。复合颜色的描述则以辅色在前主色在后。如：“黄棕色”即以棕色为主黄色为辅。（3）包衣丸剂应注明丸芯的颜色,原微丸应按所属剂型重新分类。经提取后制成的丸剂应归属于浓缩丸。小蜜丸中超过0.5g者应改为大蜜丸。2、鉴别（1）基本要求= 1 * GB3 中药制剂常用的鉴别方法有显微鉴别和理化鉴别。理化鉴别包括一般理化鉴别、光谱鉴别、薄层色谱鉴别、高效液相色谱鉴别及气相色谱鉴别。= 2 * GB3 建立鉴别方法时，应选择专属性强、重现性好、灵敏度高、操作简便的方法。同方不同剂型的品种，对同一药味鉴别的方法应尽量

16、保持一致；建立多植物来源药材的鉴别方法时，应找出其共同的反应或组织特征。= 3 * GB3 对原标准中未提出修订要求的项目均应逐一进行考察和规范，均应补充色谱图（包括阴性），并按顺序一一说明新增项目和修订项目。删除的项目应逐一说明理由，并将摸索过但无法列入正文的方法和操作一并说明，并附相关图谱。= 4 * GB3 显微鉴别应补充说明所鉴别的药味归属并附显微照片。= 5 * GB3 复方制剂不宜采用化学试验方法，如生物碱沉淀反应，利伯曼反应等。中西复方的品种处方中的化学药成分应建立鉴别项。= 6 * GB3 新修订的项目在选用指标和分析方法等方面应尽可能与现行版药典统一。= 7 * GB3 对毒

17、性较大试剂如苯等建议不使用。原标准中使用的苯等有毒溶剂建议尽可能用其他试剂替换。= 8 * GB3 光谱满足不了专属性的要求时，应尽可能选择色谱鉴别。= 9 * GB3 特征性有效成分仅以保留时间作色谱鉴别，则缺乏专属性，若无法得到对照品，可采用组合如HPLC和TLC或在一个项目中采用不同的测定组合，如HPLC/UV二极管阵列，HPLC/MS，GC/MS等。= 10 * GB3 鉴别试验须做方法学验证。（2）显微鉴别= 1 * GB3 含有药材粉末的制剂可以建立显微鉴别。对于以贵重药和细料药原粉入药的品种，应尽可能建立显微鉴别项。= 2 * GB3 选择药材的显微特征时，应注意突出易检出的显微

18、特征；一般情况下，不同品种的同一药材的显微鉴别应尽量选择相同的显微特征，文字描述也应一致；如果存在类似组织、细胞或内含物的交叉干扰时，则可选择其他显微特征。= 3 * GB3 对药材显微特征的描述应简明扼要，在显微特征之后的括号内标注药材名称；同一药材的不同显微特征用“；”分开；不同药材的显微特征用“。”分开。= 4 * GB3 尽量选择易见、稳定、专属的显微特征，有效控制投料的真实性以及制法的规范性。= 5 * GB3 制剂项下已有药材薄层鉴别，删去有干扰、难判断的显微特征。删除偶见、少见的显微特征。= 6 * GB3 显微特征的记录，应尽量使用显微摄影装置绘制详图并提供显微照片，并注明放大

19、倍数或放大比例。记录应采用先多数后少数的顺序描述特征。= 7 * GB3 显微鉴别的记录，边观察、边记录。注意观察的全面性。逐渐移动装片，呈“之”字形扫描，全面观察目的物，认真描述其特征、测量其长度并注意统计和记录最小量值、多见量值、最大量值。= 8 * GB3 应注意标准规定以外的异常显微特征的记录，并根据药材基源、成方制剂的处方和制法综合分析，必要时可采用对照药材或已经鉴定品种的药材为对照进行判断。= 9 * GB3 显微鉴别注意事项a显微鉴别实验时,应先以甘油醋酸试液装片观察淀粉粒、菊糖等，然后再以水合氯醛试液装片观察其他显微特征，最后加热透化或滴加其他试液进行观察，每个步骤的观察结果应

20、作详细记录。b所用盖玻片和载玻片应保持清洁，新片要用洗液浸泡或用肥皂水煮半小时取出，先用流水冲洗后，再用蒸馏水冲洗12次，置于70%90%乙醇中，备用。c为提高显微鉴别的正确性，可采用对照药材或已经鉴定品种的药材为对照观察。d应先了解处方组成和制法，分析处方中各种药材的主要鉴别特征及用量的多少。进行鉴别时，应观察35张装片，使特征不致遗漏。= 10 * GB3 显微鉴别实例前列通片：取本品，置显微镜下观察：不规则形的结晶块，无色或微显淡黄色，半透明，菱角明显，富有立体感（琥珀）。（100） （400）示不规则形的结晶块图1前列通片显微特征（3）一般理化鉴别= 1 * GB3 应按照中国药典一部

21、收载的“附录 一般鉴别试验”以及其它显色反应、沉淀反应、升华等试验。为保证鉴别方法的专属性，通常需要对供试品进行分离和纯化处理。书写内容应详细叙述供试品溶液的制备方法。如果实验操作与附录中收载的一般鉴别试验的方法完全相同，文字上则不必重复叙述；如果仅采用附录收载的多个方法中的部分方法时，则须写出完整的操作步骤及反应结果。= 2 * GB3 应说明所用化学反应为方中什么药及什么成分的鉴别反应,并写出其化学反应机理。（4）光谱鉴别= 1 * GB3 光谱鉴别系指利用药材中某成分的特征基团,在特定的波长（或波长范围）照射下,有最大吸收峰或显特定颜色荧光或某成分的特征基团、（或特征成份）与某种试剂反应

22、后,在特定的光谱波长照射下,显特定颜色荧光的性质来作鉴别的的方法。= 2 * GB3 若需要对供试品进行分离和特殊处理时，书写内容应详细叙述供试品溶液的制备方法和完整的操作步骤及结果；= 3 * GB3 当光谱满足不了专属性的要求时，应尽可能选择色谱鉴别。（5）薄层色谱鉴别应说明薄层色谱鉴别的药材名称，供试品、对照品、对照药材的具体制备方法，采用的薄层板、点样、展开剂、展开方式、显色、检视、注意事项和方法学验证中耐用性考察等内容，必要时应注明斑点的颜色和数量。= 1 * GB3 供试品溶液制备供试品溶液的制备应根据具体操作步骤，写明样品的取样量、提取溶剂和溶剂量、提取方式（超声、回流、萃取等）

23、，以及制成供试品溶液的浓度或体积等。如果采用其他项中的供试品溶液或滤液等作为该项的供试品溶液时，则不再重复叙述其制备方法，可写成“取鉴别（）项下的供试品溶液作为供试品溶液”或“取项下的溶液作为供试品溶液”。若采用超声处理提取，则须注明超声仪的功率和频率。若采用柱层析分离，则须注明填料类型及目数、柱内径和柱高、柱预处理方法等。= 2 * GB3 对照品（或对照药材）溶液制备 a对照品溶液制备写明对照品的来源、批号、取样量、制备用溶剂、制备方法和制成对照品溶液的浓度或体积等。b对照药材溶液制备应按操作步骤叙述制备过程。如果具体操作同供试品溶液制备方法，可简写成“同法（系指同供试品溶液制备方法）制成

24、对照药材溶液”；如果操作是从供试品溶液制备方法中的某个步骤起同法操作，应写成：自“”起，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液。= 3 * GB3 薄层板的选择a可采用以下五种薄层板对样品和对照品或对照药材的色谱和分离效果进行比较试验。进口的MN（或MACKER）高效硅胶板；进口的普通硅胶板；国产高效硅胶板； 国产普通硅胶板（或根据具体品种需要，选用聚酰胺或纤维素板）； 自制手铺板：除特殊情况外，采用固定相粒度为1050m的硅胶G、以0.2%羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂，机械涂铺制备，保证均匀、平整和光滑。b五种薄层板的规格一般为10cm10cm或10cm20cm，如所使用的薄层板需要特殊处理或化

25、学改性的，可采用改性剂浸渍预制板，或与固定相混合铺制等方法制备。c以上五类板，至少考察2种不同品牌的薄层板斑点的分离度和拖尾情况，预制板和自制板均可。并提供实验的照片。d列出所选择的薄层板的商品名、规格和型号。根据主斑点的分离度和拖尾情况的考察结果，最后选择的是进口的还是国产的预制板、是高效的还是一般的预制板或是自制手铺板；选择自制手铺板时，应注明固定相、黏合剂或其他改性剂的名称，及板的规格和涂布的厚度等，并作出评价。= 4 * GB3 点样a点样器和点样方式除特殊情况外，应采用专用毛细管、注射器，手动或配合相应的半自动、自动点样器点样；以圆点状或条带状方式点于薄层板上；圆点状点样，原点直径不

26、得大于3mm，点间距离810mm； 条带状点样，条带宽48mm，条带间距离不少于5mm。点样基线，普通板基线距底边1015mm；高效板基线距底边810mm；左右边距均为1215mm；以接触式还是以喷雾式点样；b点样量(l)高效板点样量一般为14l； 普通板点样量一般为26l。注明供试品溶液和对照品（对照药材）溶液的点样量，同时注明点样方式（是接触式还是喷雾式点样）。c点样顺序点样顺序从左至右分别为连续三批供试品、对照药材、对照品、阴性对照。= 5 * GB3 展开a展开剂 注明展开剂的溶剂名称、比例和用量，及必要的处理方式（如：需冰箱中放置过夜等）。b展开缸一般采用密闭的双槽展开缸。记录是否采

27、用适当方式预饱和或预平衡，并使用能保证分离效果的合适的预平衡或预饱和的条件进行展开。c展开条件的耐用性考察采用同一种薄层板。分别在410（冰箱）、室温条件下展开，考察主斑点的分离度和拖尾情况；采用同一种薄层板，在环境相对湿度分别为低湿度（35以下）和高湿度（75）的条件下展开，考察主斑点的分离度和拖尾情况。记录并使用能保证分离效果的合适的温度、相对湿度条件进行展开，并作出评价。d展开方式上行展开，薄层板浸入展开剂的深度一般为距原点5mm为宜。e展距除特殊需要外，高效预制板展距为58cm；普通预制板展矩为8cm；自制手铺板展矩为815cm。= 6 * GB3 显色与检视 a直接在可见光下检视，或

28、采用适宜显色剂显色（喷雾或浸渍）后在可见光下检视。b在366nm紫外灯下检视荧光色谱，或采用适宜显色剂喷雾后检视荧光色谱。c在254nm紫外灯下检视荧光淬灭色谱。= 7 * GB3 色谱成像和记录采用数码相机或数码摄像设备记录色谱图像，并存储为.bmp格式.jpg格式的文件。= 8 * GB3 注意事项a薄层试验中其它需要说明或解释的事项、存在的问题及应注意控制的操作条件，如：温度、相对湿度条件，以及温湿度调控的方法等，应在图谱的适当位置处加以说明。b薄层图谱中不加注文字或符号，溶剂前沿和样品编号应标记在图像外空白处。图谱中应有三批供试品、对照药材、对照品和阴性对照。= 9 * GB3 薄层色

29、谱鉴别实例溶剂前沿T=23 RH=62%123456图2延胡索薄层色谱鉴别（365nm紫外光灯检视）1.妇科养坤丸(EEC002)4.延胡索对照药材2.妇科养坤丸(EEC001)5.延胡索乙素对照品3.妇科养坤丸(E05005)6.延胡索阴性对照（6）高效液相色谱鉴别= 1 * GB3 高效液相色谱法具有专属性强、分离度好的特点，在薄层色谱法等其他方法无法满足鉴别要求时可选用。= 2 * GB3 高效液相色谱法要求选择适宜的色谱柱、流动相和检测器等条件，采用对照品、对照药材或对照提取物作对照，观察液相色谱图，供试品色谱中应呈现与对照品保留时间相同的色谱峰，或与对照药材、对照提取物特征峰保留时间

30、相同的色谱峰。= 3 * GB3 应记录的内容依次为：供试品溶液的制备，对照药材溶液或对照提取物溶液的制备，对照品溶液的制备，色谱条件，观察结果。当色谱条件与含量测定项一致时，可简写成“取本品，照含量测定项下的方法试验，供试品色谱中应呈现与保留时间相同的色谱峰”。= 4 * GB3 耐用性考察参照含量测定，考察色谱柱、稳定性、前处理、柱分离等，记录分离度和峰面积变化情况。（7）气相色谱鉴别= 1 * GB3 鉴别中药制剂中的挥发油或多种挥发性成分可采用气相色谱法。= 2 * GB3 采用化学对照品作对照时，供试品色谱中应呈现与对照品保留时间相同的色谱峰。采用挥发油对照提取物作对照时，供试品色谱

31、中应呈现与对照提取物特征峰保留时间相同的色谱峰。= 3 * GB3 应记录的内容依次为：供试品溶液的制备，对照品溶液的制备，色谱条件检测器（氢火焰检测器除外）、固定相、涂布浓度、柱长、柱温等，进样，观察结果。= 4 * GB3 耐用性考察参照含量测定，考察色谱柱、稳定性、前处理、柱分离等，记录分离度和峰面积变化情况。3、检查（1）按现行版中国药典一部通则补充相应新增和修订的检查项目，如膏药软化点测定，酒剂乙醇量，橡胶膏黏附力等。各种检查法的具体规范操作及要求可参考中国药品检验标准操作规范2005年版。（2）因品种具体情况另行规定的检查，要说明原因和列出具体数据及限度确定依据。（3）通则中检查项下规定多种方法的应注意方法选择的正确性，并写明方法选择的理由。（4）如果取消制剂通则中规定的某项检查时，须在检查项中予以说明，并写明理由。（5）对含生川乌、生草乌、生附子等生的毒性药材的品种，应制定已知毒性成分的限量检查。同