干燥综合征诊治进展.ppt

1、赵岩 2009北京协和医院风湿免疫科,干燥综合征诊治进展,定义 发展历史 病因和病理 临床表现和诊断 治疗,慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病)相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB,定义 发展历史 病因和病理 临床表现和诊断 治疗,1892Mikulicz 腮腺泪腺肿大淋巴细胞侵润 Mikulicz 综合征1933Henrick Sjogren 19例口眼干患者1953Morgan 首次认为上述两种病理一致1980Talal 自身免疫外分泌腺病1995Moutsopouios 自身免疫性上皮炎,Dr.Henrik Sjogren

2、（1899-1986）,Dr.Norman Talal1934-,干燥综合征Sjogrens Syndrome原发性干燥综合征继发性干燥综合征,干燥症sicca syndrome干燥性角结膜炎keratoconjunctivitis sicca口干症xerostomia,定义 发展历史 病因和病理 临床表现和诊断 治疗,Genetic(susceptibility),EnvironmentVirusesSmokingDesicationStress,Sex hormone Female,发 病,T-B淋巴细胞共同作用的结果,CD20+,CD4+,BAFF与干燥综合征,BAFF的异常可诱发免疫失

3、衡BAFF促进异位生发中心形成BAFF可诱发肿瘤性转化：14 100的干 燥综合征患者会出现B细胞的克隆增殖,近年来研究重点：形态正常的腺体细胞功能,自身抗体可阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递 分泌细胞表面选择性透过水分子的AQP5蛋白,定义 发展历史 病因和病理 临床表现和诊断 治疗,一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常,SS流行病学,男/女:1:11.2年龄:47.810.9岁(675岁）发病率：0.3,一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常,皮肤眼消化道呼吸道泌尿生殖系,眼科表现,眼干（“欲哭无泪”）,磨砂感/异物感,眼睑“肿胀”（Mikulicz）,Schirmer泪膜破碎时间角膜染色,泪腺

4、肿大,Shirmers test,Gd,Gd,Gd,SICCA-Ocular Staining Pattern,Lissamine green Fluorescein(conjunctiva only)(cornea only)GradeDotsGrade Dots 0 0-9 0 0 110-32 11-5 233-100 26-30 3 100 3 30,+1 for confluent staining+1 for pupil-area staining+1 for 1 filaments,Total Grade for three fields,ranges from 0 to 12,

5、per eye,丽丝胺绿对外露结膜染色,轻度(1级),重度(3级),皮肤眼消化道呼吸道泌尿生殖系,消化系统,口腔：唾液腺 胃肠道：萎缩性胃炎（70）小肠吸收功能低下（20）胰腺：自身免疫性胰腺炎（9-15%）肝脏：PBC+慢性活动性肝炎,口腔表现,口干（进干食需水送服）,反复腮腺肿大,猖獗齿,唾液流率腮腺造影唇腺活检,唇腺活检,6 LSGs,85 foci,35 mm2,LFS=10 foci/4 mm2,Estimate biopsy section area from gland diameter:Gland Diameter Gland section area 1.0 mm 1 mm2

6、 1.5 mm 2 mm2 2.0 mm 3 mm2 2.5 mm 5 mm2 3.0 mm 7 mm2,x40,唇腺病理检查：,评价SS唾液腺病变灶性指数(FS)反映灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎(FLS)的程度最小应获得12-15 mm2 标本，一般要取3-6 条腺体,灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎(FLS)的组织学特征：,腺体中淋巴细胞密集聚集(50 cells)少量浆细胞侵润 腺泡被侵润的淋巴细胞取代，相邻腺泡大体正常少有纤维化，少有导管扩张，少有腺体萎缩灶性指数是评价FLS严重程度的指数,x40,唇腺病理的诊断：,正常非特异性慢性唾液腺炎慢性硬化性唾液腺炎肉芽肿性炎症(如：结节病，TB等)灶

7、性淋巴细胞侵润性唾液腺炎(FLS)(如：SS)灶性指数(0 to 10 foci/4 mm2,if confluent 12)生发中心形成 导管增生肥大,为何FLS指数需 4/mm2,0级：无淋巴细胞侵润1级：轻微2级：中度，但小于1个灶 正常：23（女）；9（男）3级：大于1个灶4级：大于2个灶 灶：50或以上淋巴细胞,非特异性（硬化性）唾液腺炎:腺体萎缩,间质纤维化,导管扩张,x16,慢性唾液腺炎（Chronic Sialadenitis）的组织学特征：,腺泡萎缩(导管样征象)间质纤维化 导管扩张散在/灶性淋巴细胞侵润 淋巴细胞 浆细胞 其它灶性指数和炎症严重程度无相关性,非特异性慢性唾液

8、腺炎,x16,PBC与SS,均在中年女性多见 二者相互高伴发率 均主要累及腺体上皮的自身免疫病 均可伴发其它自身免疫病,pSS,pSSPBC,80%PBC合并SS（国外）50%PBC合并SS（国内）至少20%的SS合并PBC,PBC与SS,抗体谱不同 单纯SS患者多表现为多克隆免疫球蛋白升高，且以IgG升高为主，而单纯PBC患者则以IgM升高为主 治疗反应不同,PBC,pSS/AIH,皮肤眼消化道呼吸道泌尿生殖系,肺脏表现,气道病变,间质血管病变,肺间质病变合并多发性肺大泡,皮肤眼消化道呼吸道泌尿生殖系,肾脏表现,肾小管间质病变临床30，亚临床50,肾小球肾炎（少见，约1.3%）,一般情况腺体

9、表现腺外表现免疫学异常,全身性症状乏力突出发热低热为主，偶在活动性时呈高热抑郁较其他CTD为多,部分内分泌腺病变(主要为柱状上皮)甲状腺卵巢脑垂体高球蛋白血症及相关临床表现所有SLE的临床表现,神经系统,周围神经病变,中枢神经病变,淋巴系统肿瘤,BenignReactive proliferation,MalignantNHL+MALT+MM,风险是正常人群的2044倍,573例随诊期间所并发的33例恶性肿瘤（5年）,恶性肿瘤？,腺体或淋巴结持续肿大或变硬高球蛋白血症 低球蛋白血症多克隆球蛋白 寡或单克隆球蛋白 自身抗体转阴性,Progression to MALT,LSG biopsies,

10、H&E,x4,BASELINE,FOLLOW-UP,Progression to MALT,LSG biopsies,anti-CD20,x10,BASELINE,FOLLOW-UP,一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常,类风湿因子72抗核抗体92抗SSA80抗SSB40%抗线粒体20抗甲状腺抗体50抗唾腺管抗体30抗着丝点抗体12,原发性干燥综合征的诊断和分类标准,SS诊断标准的发展史,哥本哈根 1975日本 1984希腊 1986 美国加州 1986欧盟（第一次）1993,中国 1993欧盟（第二次）1996日本（第二次）1997USUE 2001国际 2002,2002年修订的干燥综合征国

11、际分类（诊断）标准（Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome,2002）,I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、Schirmer 试验（）（5mm/5分）；2、角膜染色（）（4 van Bijsterveld计分法）。IV

12、、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1。V、唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（）；3、唾液腺同位素检查（）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（）（双扩散法）,干燥综合征分类标准的项目,上述项目的具体分类1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2 条则可诊断：a.符合表1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组 织学检查）和条目VI（自身抗体）；b.条目III、IV、V、VI 4条任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织 病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、V中任2条。

13、3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋 巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托 品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。,慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病)相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB,定义,两处以上外分泌腺损伤并功能低下小唇腺活检：灶性淋巴细胞侵润自身抗体：抗SSA/SSB,欧洲风湿病联盟（EULAR）SS工作组,定义 发展历史 病因和病理 临床表现和诊断 治疗,死亡率仅是正常人群的1.17倍,干燥综合征至少有4个方面的问题：每一方面都需要不同的治疗,2.淋巴细胞浸润淋巴瘤间质性,4.疲劳-纤

14、维肌痛(神经-免疫内分泌),1.眼干 口干,3.狼疮样表现抗体介导免疫复合物ITP,溶血性贫血,眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的治疗 狼疮样表现的治疗疲劳纤维肌痛的治疗,眼干治疗人工泪液自体血清泪点封闭潮湿眼镜,口干治疗人工唾液饮水口腔卫生,匹罗卡品片及Evoxac治疗SS的作用机制,细胞因子和/或金属蛋白酶 神经末梢释放乙酰胆碱减少,匹罗卡品片或Evoxac是M3受体激动剂,刺激腺体上皮细胞 M3受体,唾液分泌减少,唾液分泌增多,袪痰剂环戊硫酮片（正瑞）,眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的治疗 狼疮样表现的治疗疲劳纤维肌痛的治疗,间质性肺炎 间质性肾炎 淋巴瘤,眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的

15、治疗 狼疮样表现的治疗疲劳纤维肌痛的治疗,血液系统异常CK升高急性肺泡炎中枢病变肾小球病变,免疫治疗,指征及原则同狼疮,眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的治疗 狼疮样表现的治疗疲劳纤维肌痛的治疗,如何治疗：肝损伤？高球蛋白血症？,2.淋巴细胞浸润抗CD20,抗CD22归巢受体趋化因子抗白介素12/17,4.疲劳-纤维肌痛抗抑郁的新药：度洛西汀,普加巴林可能的1型干扰素抑制剂,1.眼干眼表治疗的新药环孢素滴眼液(Restasis)Diquafasole(Inspire),3.狼疮样表现B细胞去除,CTLA-4,T调节细胞(在老鼠中),临床治疗进展,预后良好 死亡原因 纤维性肺泡炎肺动脉高压肾功能衰竭恶性淋巴细胞增殖中枢神经病变,THANKS,