对乙酰氨基酚片的制备.docx

1、对乙酰氨基酚片的制备目 录1 前言 1 1.1 概述 11.2生产工艺简介51.3设计任务 62 对乙酰氨基酚片简介 72.1处方组成 82.2 药理作用 93工艺流程设计 103.1工艺流程简图 103.2 工艺流程论证 104 工艺计算 134.1计算基准 134.2 物料衡算 13 5 定型设备选择 155.1 定型设备选择 156 车间GMP设计要求 18（1） GMP简述18（2） 车间GMP设计要求 187 车间工艺设计217.1 生产工艺流程图 21（1）设计说明（2）A3图纸1张前 言1.1概述片剂，一味或多味药物加工或提取后与辅料混合压制而成的片状制剂。主要供内服。片剂用量准

2、确，体积小，便于服用、贮存和运输。味苦或有臭味的药物经压片后可包糖衣。需要在肠道内起作用或遇胃酸易被破坏的药物可包肠溶衣，以便在肠道中崩解发挥药效. 定义：片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂（产品外观以圆形片居多，异形片状有椭圆形，三角形，菱形，心形等）。 种类;根据用法，用途以及制备方法的差异，同时也为了最大限度的满足临床的实际需求，目前市场上的片剂有如下类型:口服片剂指供口服的片剂。多数此类片剂中的药物是经胃肠道吸收而发挥作用，也有的片剂中的药物是在胃肠道局部发挥作用。口服片剂又分为以下若干种：1.普通压制片（compressed tablets）指有药物与辅

3、料混合压制而成的，未包衣的普通片剂（亦称素片或片芯）, 一般应用水吞服。 2.包衣片（coated tablets）指在片芯（压制片）的表面包上衣膜的片剂。包衣的目的是增加片剂中药物的稳定性，掩盖药物的不良气味，改善片剂的外观等等，包衣片又可分为：糖衣片剂（sugarcoated tablets）是指主要用糖为包衣材料包制而成的片剂；薄膜衣片（filmcoated tablets）是指外包高分子材料的薄膜的片剂；肠溶衣片剂（entericcoated tablets）是指外包在胃液中不溶解，但在肠液中可溶的衣层的片剂，目的是防止药物在胃液中破坏及药物对胃的刺激性等。3.多层片剂（multila

4、yer tablets） 是指由两层或数层（组分、配方或色泽不同）组成的片剂，其目的是改善外观或调节作用时间或减少两层中药物的接触，减少配伍变化等。此种片剂可以由上到下分为两层或多层，也可以是由片心向外分为多层。4.溶液片（solution tablets） 临用前加水溶解而成溶液，此种片剂既有口服者，又有供其它用途者，口服者可达速效目的，如阿司匹林溶液片；其它特殊用途者，例如异汞、季胺类杀菌用药物的片剂，口服有毒，应加鲜明的标帜.5.咀嚼片（chewable tablets） 指在口中嚼碎后咽下的片剂。此类片剂较适于幼儿，幼儿不会吞服片剂，幼儿用片中需加入糖类及适宜香料以改善口感。此类片剂还

5、适于可压性好、压成之片崩解困难的药物，如铋酸铝、氢氧化铝等的片剂。6.分散片剂（dispersion tablets） 是指置于温水中可以迅速崩解，药物等分散于水中，形成混悬液的片剂。此种片剂适于婴、幼儿（药味不苦等时）及老年人，并有速释的作用。7.泡腾片剂（effervescent tablets） 指含有泡腾崩解剂的片剂，泡腾片遇水可产生气体（一般为二氧化碳），使片剂快速崩解，多用于可溶性药物的片剂，例如泡腾维生素C片等。8.长效片剂（prolongedaction tablets） 指药物缓慢释放而延长作用时间的片剂。口腔用片剂1.口含片（buccal tablets） 又称“含片”，是

6、指含在颊膜内缓慢溶解而发挥治疗作用的片剂。口含片多用于口腔及咽喉疾患，可在局部产生较久的疗效，例如消炎、消毒等。常用者如含碘喉症片等。这种片剂的硬度应较大，不应在口腔中快速崩解。2.舌下片剂（sublingual tablets） 指置于舌下或颊腔中使用的片剂，其用法与口含片相同，医学教育网搜集整理舌下片剂在口液中徐徐溶解，其中药物通过粘膜而快速吸收并发挥治疗作用，例如硝酸甘油舌下片；其另一特点是可以防止胃肠液的pH及酶对药物稳定性的影响，并可避免肝脏的首过效应。其要求与口含片相似。外用片指阴道片和专供配制外用溶液用的压制片。前者直接用于阴道，如鱼腥草素外用片治疗慢性子宫颈炎、灭敌刚片治疗妇女

7、滴虫病和滴虫性白带。外用溶液片将片剂加一定量的缓冲溶液或水溶解后，使成一定浓度的溶液，如供滴眼用的白内停片、供漱口用的复方硼砂漱口片和呋喃西林漱口片、供消毒用的升汞片等。外用溶液片的组成成分必须均为可溶物。其他片（特殊片）1.微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒，经压制而成的片剂，如牡荆油微囊片等。2.泡腾片：指含有泡腾崩解物料的片剂。可供口服或外用。如止泻1号片、滴净沸腾片等。3.多层片:指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物，可以避免复方药物的配伍变化，使药片在体内呈现不同的疗效或兼有速效与长效的作用。如速效、长效两种颗粒压成的双层复方氨茶碱片。片剂的特点:优点：剂

8、量准确,片剂内药物含量差异较小 质量稳定,片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小携带.储存.服用均较方便 生产的机械化.自动化程度较高.产量大成本低,可以制成不同类型的片剂。不足之处:一般片剂婴幼儿及昏迷病人不易吞服; 压片时加入的辅料,有时影响药物的溶出和生物利用度；含有挥发性成分的片剂,久贮可能含量有所下降。片剂的质量要求：外观完整光洁，色泽均匀； 有适宜的硬度和耐磨性；含量准确;重量差异，崩解时限或溶出度，释放度，含量均匀度，微生物限度等应符合要求。片剂的应用情况:片剂是在丸剂使用基础上发展起来的，它创用于十九世纪40年代，到19世

9、纪末随着压片机械的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺以及生产联动化等。中药片剂的研究和生产仅在50年代才开始，随着中药化学、药理、制剂与临床几方面的综合研究，中药片剂的品种、数量不断增加，工艺技术日益改进，片剂的质量逐渐提高。中药片剂在类型上除一般的压制片、糖衣片外、还有微囊片、口含片、外用片及泡腾片等。在片剂生产工艺方面逐渐摸索出一套适用于中药片剂生产的工艺条件，如对含脂肪油及挥发油片剂的制备，如何提高中药片剂的硬度、改善崩解度、片剂包衣等逐渐积累经验，使质量不断提高。

10、此外，对中药片剂中药物的溶出速率和生物利用度等方面的研究，已在逐步开展。总之目前片剂已成为品种多、产量大、用途广，使用和贮运方便，质量稳定剂型之一，片剂在中国以及其他许多国家的药典所收载的制剂中，均占1/3以上，可见应用之广。1.2 生产工艺简介片剂的生产主要采用三种制备方法：湿法制粒压片，干法制粒压片和直接压片。其中湿法制粒压片是广泛应用的一种方法。湿法制粒压片：药物、辅料-粉碎、过筛、混合得混合物料-加粘合剂、润湿剂制成软材-过筛得湿颗粒-干燥得干颗粒-整粒-加崩解剂、润滑剂混匀-压片-（需要包衣的还要包衣）-包装。1.3设计任务本课程设计设计了对乙酰氨基酚片的生产工艺 生产能力为年产量为

11、3亿的片剂，年工作日为250天，日工作时间为16小时，产品规格为0.3g 每片。本工艺规定了对乙酰氨基酚片生产过程的工艺技术、质量、物料、安全、工艺卫生、环境保护等内容。本工艺具有技术法规作用。2 对乙酰氨基酚片简介名称：对乙酰氨基酚 学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺又称：对羟基苯基乙酰胺；扑热息痛；对乙酰氨基苯酚；对羟基乙酰苯胺；醋氨酚1 用法与用量1.成人常用量：口服0.3g0.6g，每4小时l次，或每日4次；每日量不宜超过2g。退热疗程一般不超过3天，镇痛不宜超过10天。2.儿童常用量：口服 按体重一次1015mg/kg或按体表面积每日1.5g，分次服，每46小时1次；12岁以下的小儿每

12、24小时不超过5次量，疗程不超过5天。2.制剂与规格对乙酰氨基酚片：0.3g3.不良反应1.常规剂量下，对乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。2.剂量过大可引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。如有可能可测定本品血药浓度，以了解肝损程度。4.禁忌症4.1 对该品过敏及严重肝肾功能不全者禁用。在3岁以下儿童及新生儿因肝、肾功能发育不全，应避免使用。4.2下列情况应慎用：乙醇中毒、肝病或病毒性肝炎时，有增加肝脏毒性作用的危险；肾功能不全，虽可偶用，但如长

13、期应用，有增加肾脏毒性的危险。4.3孕妇及哺乳期妇女用药：对乙酰氨基酚可通过胎盘，故应考虑到孕妇服用后可能对胎儿造成的不良影响。虽然哺乳期妇女用后在乳汁中可达一定浓度，但在哺乳婴儿尿中尚未发现对乙酰氨基酚或其代谢产物排出。孕妇及哺乳期妇女用药不推荐使用。4.4儿童用药：3岁以下儿童因肝、肾功能发育不全，应避免使用4.5老年患者用药：老年患者由于肝、肾功能发生减退，半衰期有所延长，易发生不良反应，应慎用或适当减量使用。2.1处方组成对乙酰氨基酚片的制备处方：对乙酰氨基酚 50g 羧甲基淀粉钠 2g可压性淀粉 6g 硬脂酸镁 1g吐温80 2ml 10淀粉浆 适量2.2 药理作用对乙酰氨基酚片为乙

14、酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似;通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。对乙酰氨基酚片无明显抗炎作用。常规剂量下，对乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过敏性皮炎(皮疹、皮肤瘙痒等)、粒细胞缺乏、血小板减少、贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。3 工艺流程设计3.1 工艺流程简图3.2工艺流程论证（）原、辅料的处理主药和辅料一般需经粉碎、过筛、干燥等

15、加工处理后再混合。易受潮结块的原辅料须先干燥后再粉碎过筛。细度以通过80100目筛为宜，毒性药品、贵重药品和有色原辅料宜更细些，以便混合均匀，使含量准确，并能避免裂片、黏冲和斑等现象。（二）制颗粒湿法制粒是把粉末、浆液或溶剂等物料加工成具有一定形状和大小的粒状物的操作过程。主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等步骤。 1. 制软材 将细粉置混合机中，加适量润湿剂或黏合剂，搅拌混匀即成软材。 方法：小量生产可用手工拌和，大量生产则用混合机。软材的干湿程度应适宜，生产中多凭经验掌握，以用手“握之成团，按之即散”为度。 制软材应注意： 原辅料应粉碎过筛80100目为宜； 当主药与辅料比例悬殊，

16、混合时宜采用等量递加法或溶媒分散法； 黏合剂用量、制备时间及混合强度应控制得当。黏合剂的用量及混合条件等对所制得颗粒的密度和硬度有一定影响，一般黏合剂用量多、混合时的强度大、时间长则所制得颗粒的硬度大。润湿剂或黏合剂的用量应根据物料的性质而定，如粉末细、质地疏松，干燥及黏性较差的粉末，应酌量多加，反之用量应酌减。 2.制湿颗粒 将软材压过适宜的筛网即成颗粒。 注意：若软材由筛孔落下时不呈粒状而呈长条状，表明软材过湿，黏合剂或润湿剂用量过多；相反，若软材通过筛孔后呈粉状，表明软材过干，应适当调整黏合剂或润湿剂用量。 大量生产中，制湿粒的设备有多种： （1）挤压制粒方法与设备。 （2）转动制粒方法

17、与设备。 （3）流化床制粒方法与设备。 （4）喷雾制粒方法与设备。4 工艺计算4.1计算基准（1）设计能力：3亿片（120130）片（2）年工作日：250天（3）日工作时间：8小时班2班=16小时天（4）产品规格：0.3g片 4.2 物料衡算（1）日产量：144156万片天（2）每小时产量：99.75万 片天物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积，台数，主要尺寸，同时可以进行热量衡算，管路尺寸计算等。1.物料衡算基础物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。G1=G2G3G4式中：G1

18、为输入物料总和；G2为输出物料总和；G3为物料损失总和；G4为物料积累量总和当系统内部积累量为零时，上式可以写成：G1=G2G3在生产过程中的损耗和不合格药品，按总片数的20计算，即年产量为3亿片0.6亿=3.6亿片药物各成分的总量如下表：对乙酰氨基酚90000 kg羧甲基淀粉钠3600 kg可压性淀粉10800 kg硬脂酸镁1800 kg吐温803600 L10淀粉浆 适量总原料的量为：90000 kg3600 kg10800 kg1800 kg=106200kg每天需要的总原料的量为：106200 kg250=424.8 kg 2.包装材料的消耗单剂量包装主要分为泡罩式（亦称水泡眼）包装和

19、窄条式包装两种形式，均蒋片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高对产品的保护作用，也可杜绝交叉污染。本次设计采用泡罩式包装。泡罩式包装的底层材料（背衬材料）为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜，形成水泡眼的材料为硬质PVC经红外加热器后在成形滚筒上形成水泡眼，片剂进入水泡眼后，即可热封成泡罩式的包装。包装规格为12片板，2板小盒，1000盒箱。5 定型设备5.1定型设备的选择.工艺设备选型的依据：在设备选型方面必须满足药品生产管理规范的要求，考虑先进，可靠，节能，便于操作，清洁和维修等因素，亿选用国内先进设备为主。固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防

20、尘能力，多为密闭式或半密闭式。2.设备的选择：粉碎机：万能粉碎机，型号为FL-300生产能力（kgh） 150重量kg 300配套电机kW 5.5主要材质 不锈钢外形尺寸mm 1100*600*1480数量台 1筛分机：振动筛，型号为ZS-350 生产能力（kgh） 60-360重量kg 100配套电机kW 0.55主要材质 不锈钢外形尺寸mm 880*880*1350数量台 1混合机:物料混合机，型号为CH-200生产能力（kgh） 150重量kg 630配套电机kW 4主要材质 不锈钢外形尺寸mm 1790*660*1350数量台 1制粒机:摇摆式颗粒机，型号为YK-160生产能力（kgh

21、） 360重量kg 380配套电机kW 1.5主要材质 不锈钢外形尺寸mm 1030*450*1100数量台 1干燥机：沸腾式干燥机，型号为FL-300生产能力（kgh） 300重量kg 1800配套电机kW 30主要材质 不锈钢外形尺寸mm 2400*2100*3200数量台 1整粒机:快速整粒机，型号为GKZ-200生产能力（kgh） 200重量kg 125配套电机kW 2.2主要材质 不锈钢外形尺寸mm 1000*980*1300数量台 1整粒干燥设备：三维运动混合机，型号为HDJ-1000生产能力（kgh） 600重量kg 2200配套电机kW 7.5主要材质 不锈钢外形尺寸mm 28

22、00*2600*2400数量台 1压片机：根据生产需求每小时至少生产9万片，选一台型号为GZPK-132的高速旋转式压片机即可满足工艺要求，其生产能力为19.2万片小时，最大压片直径可达18mm。电气控制系统与主机分离，并配有SZ300振动式旋转除粉筛。高速旋转式压片机，型号为GZPK-132生产能力（kgh） 19.2重量kg 2300配套电机kW 7.5主要材质 不锈钢外形尺寸mm 1820*800*400数量台 1包衣机：高效包衣机，型号为GB-150B生产能力（kgh） 150重量kg 750配套电机kW 2.2*2主要材质 不锈钢外形尺寸mm 1730*1320*2030数量台 2包

23、装机：平板式泡罩包装机，型号为DPP-250B生产能力（kgh） 5000-8000重量kg 1500配套电机kW 4*3主要材质 不锈钢外形尺寸mm 4000*800*1900数量台 36 车间GMP设计要求（1） GMP简述GMP是药品生产质量管理规范(Good Manufacture Practice，GMP)的英文缩写，是药品生产与质量全面管理监控的通用准则，适合药品及其制剂生产的全过程，是对企业生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的精确性、规范性提出强制性要求。（2） 车间GMP设计要求GMP洁净车间设计要求及总体评估:随着医药、食品工业的发展，新的洁净车间不断建设，原有的生

24、产厂房也必须进行改造，使之符合现代洁净生产的要求。1、对周围环境的要求现代化的洁净车间不仅要求企业内部厂容厂貌和生产车间的建设符合GMP的要求，同时要求工厂周围的环境符合特定要求，因此在建厂之前对建厂地址进行环境评估很有必要。1.1、所建厂房对环境要求的评估即鉴定该地区是否符合建厂要求。评估内容主要包括三方面：一是该地区的空气质量；二是水资源质量情况；另外，评估三通情况即通路、通电、通水情况。对空气质量的评估了解拟建厂区周围大气环境质量现状，要求拟建厂房周围空气新鲜，通过空气过滤器来净化空气，做到无污染源，少尘埃。对水资源质量的评估:了解当地地表水、地下水的情况。一般企业生产使用自来水，但是有

25、些地方无自来水，必需自备井取地下水或取河水，应当鉴定当地水质情况，以便建厂时考虑水质处理工艺。对厂区周边地区通路、通电、通水情况进行评估。1.2所建厂房对环境影响的评估净化厂房对环境影响的评估随着环境保护要求的提高越来越重要，评估包括三方面：空气、水资源、噪音。对空气质量影响的评估对排放有毒有害气体或粉尘的生产厂，要经处理达到当地标准,而且还不能建在城镇居民区的上风向，宜远离居民区。对水资源影响的评估对水资源有污染的生产厂不能建在居民区用水资源的上游或周围，比如水库，城镇居民取水的河流、地下水。并且要了解当地污水排放的情况和流向，经过处理，达标排放。噪音严重的生产厂必需远离城镇居民区。2、净化

26、生产厂建设的总体规划:洁净车间建设的总体规划不仅影响到整个厂区布局是否合理,同时也影响到生产厂以后的发展，所以规划时不仅要考虑到目前的需要,也要考虑到企业以后发展的趋势。具体布局首先应该了解当地常年的风向状况，即当地风向频率图,然后考虑划分区域。一般生产厂区域划分为生产区、行政区、生活区。生产区包括净化生产车间、库房、通用工程。洁净车间要考虑所建车间的性质及洁净级别的要求。精制、灌装生产车间对环境空气洁净度要求相对较高，且车间不排放有毒有害气体和粉尘，一般布置于常年的上风向；萃取生产车间对环境空气洁净度要求相对较低，且车间间歇排放有害气体和粉尘，一般布置于高洁净度车间的下风向；预处理车间由于产

27、生粉尘和噪音，一般布置在常年的下风向；通用工程包括变配电室、锅炉房等供能设施，布置于生产车间的下风向。行政区包括供销部门和管理部门,一般布置于厂区最明显且交通方便的厂正门附近,以便于对外接洽业务。生活区一般包括食堂、宿舍、娱乐设施。要求空气不受污染，不受噪音干扰等。绿化是一项很重要的部分，不仅是为了美化厂容厂貌，而且也可以保持厂区整洁无尘。绿化应以种草坪为主。不得种植产生花絮、花粉的花卉和树木。一般要求绿化面积占厂区面积的30以上。3.质量要求:生产车间按生产工艺和产品质量要求，分为一般生产区、控制区和。设人员换鞋区、男女一、二次更衣室、洗手、手消毒、洗衣间、风淋通道、洁净人流走廊、物流货淋走道、注塑间、胶垫吹尘、中储库、组装间、内包装间、外包装间及机房、物流等。机房设在三楼天面原小房间中，需做隔音防震处理; 冷却塔及冷却泵置于三楼