下肢慢性静脉性溃疡病因学的研究进展.docx

1、下肢慢性静脉性溃疡病因学的研究进展下肢慢性静脉性溃疡病因学的研究进展 摘要 下肢慢性静脉溃疡（CVLU）是下肢慢性静脉功能不全（CVI）最严重和难治的并发症，以下肢静脉系统持续高压为特征，其临床主要表现为皮肤破溃、下肢疼痛，常伴随有下肢静脉曲张及皮肤色素沉着等症状，多好发于小腿中下段前内侧、外踝以及足背，常为单发，也可为多发，久治不愈或是反复发作，给患者的生活及工作造成极大的影响，甚至使其丧失劳动能力，严重地影响了患者的健康，降低了患者的生活质量。高发病率、难治性及高复发率使CVLU成为临床工作中较为棘手的问题，其致病危险因素较多且复杂，病因及发病机制尚未完全统一，迄今已有多种不同的解释和理论

2、，本文就近年来CVLU病因学的研究进展作一综述。 关键词 静脉性溃疡；病因学；研究进展；综述文献 中图分类号 R658.3 文献标识码 A 文章编号 2095-0616（2014）05-54-05 下肢慢性静脉性溃疡（chronic venous leg ulcer，CVLU）又名静脉淤血性溃疡，是下肢慢性静脉功能不全（chronic venous insufficiency，CVI）发展到一定程度的主要临床表现之一，是CVI最严重的并发症。从解剖学上来讲，由于足靴区静脉网比较丰富，静脉管壁较薄弱，且皮肤及皮下组织纤薄，持续升高的静脉压导致静脉管壁发生扩张，继发湿疹、色素沉着等皮肤营养障碍性病

3、变以及静脉性溃疡，因此CVLU多发于足靴区，尤其是踝部内侧，其次是外踝和足背区，严重时可波及到小腿下段甚至整个小腿，可为单发或是多发性，大小各异，经久不愈，严重者可持续数十年不愈合，或者是愈合后又很快复发，少数甚至会发生癌变1。CVLU人群发病率在欧美高达1%1.5%，总花费占其年度卫生保健预算的1%2，我国的发病率约为0.4%1.3%3，稍低于欧美国家，但近些年有上升的趋势。据国外统计，静脉性溃疡的复发率高达67%，10年以上CVI病史的溃疡发生率约为10%4。其难治性、高复发率对患者的生活质量造成了严重的影响，造成沉重的社会经济负担的同时，也是临床治疗工作的一大难题，主要原因是长期以来，对

4、CVLU的致病病因仍存在分歧，本文就近年来静脉性溃疡的病因学研究进展作一综述。 1 血流动力学因素 作为血液向心回流的通路，静脉不同于动脉，其管壁较薄，平滑肌、弹力纤维含量较少，缺乏收缩性和弹性，静脉内血流缓慢，压力较低。因而静脉血向心回流主要依赖于静脉瓣及肌、关节泵的存在，当静脉瓣或肌关节泵功能受损时，下肢静脉血回流受到影响，深静脉中的部分血液通过交通静脉倒流至踝部的静脉网中， 患肢的浅静脉、深静脉以及交通静脉均处于淤血高压状态，造成静脉血的局部淤积、淋巴回流障碍、组织水肿，引起下肢持续性静脉高压5，而持续的静脉高压又可进一步引起局部血液循环障碍，使毛细血管扩张，内皮细胞间距增大，通透性增强

5、，红细胞、血浆蛋白等漏出，代谢产物沉积于皮下6，组织缺氧，引起皮肤营养障碍，最终导致组织坏死，从而形成溃疡。 1.1 下肢静脉反流与回流受阻 下肢血流异常所导致的静脉高压被认为是静脉性溃疡产生的主要原因7。原发性下肢深、浅静脉瓣膜功能不全，先天性下肢深静脉无瓣膜症等，均可引起下肢静脉瓣膜关闭不全以致下肢静脉异常反流，本应返流回心脏的静脉血在下肢产生淤滞，致使静脉压升高，引起组织淤滞性缺氧，形成溃疡8。有报道称，深静脉反流患者的溃疡发生率要高于单纯性浅静脉反流的患者，溃疡患者中，有43%的患肢同时存在有深、浅静脉反流，且深静脉反流存在时，浅静脉剥脱术等外科治疗疗效较差，容易复发9。下肢静脉回流障

6、碍性疾病，如下肢深静脉血栓形成、下腔静脉阻塞、髂静脉受压综合征、占位性病变压迫深静脉等，可能导致下肢静脉血液回流受阻，使下肢静脉血淤积产生静脉高压，产生下肢静脉迂曲扩张，扩张的下肢静脉引起继发性的下肢静脉瓣关闭不全，功能受损，会进一步加重下肢静脉高压。下肢深静脉血栓形成10也可能直接对下肢静脉瓣膜造成损伤，在阻碍下肢静脉血回流的同时，导致下肢静脉瓣膜功损伤，进一步加重溃疡，而这种静脉性溃疡往往难以治愈。 1.2 交通静脉功能不全 功能正常的交通静脉由于其瓣膜的单向开放，可保证静脉血由下肢浅静脉向深静脉的单向流动；交通静脉功能不全时，小腿的肌肉收缩可以使深静脉中部分血液经交通静脉倒流入踝静脉网，

7、使局部发生淤血和静脉高压，同时不可避免地进一步加重静脉穿支瓣膜功能损伤，从而引起浅静脉曲张、组织缺氧等足靴区一系列病理变化。Nicolaides经过研究证明，只有浅静脉反流时，下肢慢性静脉性溃疡的发生率为6%；浅静脉反流的同时伴有交通静脉功能不全时，溃疡发生率为30%；无交通静脉功能不全但深、浅静脉反流时为33%；深、浅静脉均有反流，同时伴有交通静脉功能不全时，溃疡发生率为47%11。针对交通静脉功能不全的治疗则可以促进溃疡的愈合，并减少复发的几率12。因此有学者认为，小腿交通静脉功能不全在CVI的发展以及静脉性溃疡的产生中起到了重要的作用。 1.3 肌、关节泵功能损伤 作为静脉血向心回流的主

8、要动力来源，肌、关节泵的重要性不言而喻。关节泵包括足关节至髂关节的活动，踝关节尤为重要；肌泵包括膝关节上下的各组肌群，以小腿腓肠肌泵尤为重要13。腓肠肌泵由小腿腓肠肌和小腿静脉窦组成，静脉窦多位于腓肠肌内，容量约为140mL，接近于心脏的容量，其每次收缩时可以排出超过小腿总容量60%的静脉血9，从而使静脉压降低，因而又被称为是人体的“第二心脏”。静脉性溃疡的发生率与静脉血反流程度及腓肠肌射血分数之间存在有密切的联系14，下肢静脉功能不全并发腓肠肌泵功能减退时溃疡发生率明显增高，溃疡的程度与腓肠肌功能减退有直接关系15，腓肠肌泵功能良好时，中度反流的肢体溃疡发生率由可由63%降至30%，重度反流

9、的肢体溃疡发生率可由70%降至41%9；腓肠肌泵功能不全时，静脉血排空减少，血液循环障碍，产生下肢静脉高压，致使下肢浅静脉、交通静脉瓣膜破坏，静脉血淤滞，浅静脉曲张，小腿毛细血管形态、数目发生改变，通透性增加，纤维蛋白原渗出，形成纤维蛋白复合物沉积于组织间隙，阻碍组织与毛细血管正常的物质交换，严重破坏了细胞的新陈代谢过程，从而引起溃疡。当影响肌、关节泵功能的因素产生时，如外伤等所致的踝关节活动障碍、长期卧床、因职业或生活习惯久站久坐等，均会导致其收缩力减退，回心血量降低，下肢静脉压升高，从而产生静脉曲张及静脉性溃疡等一系列症状。 1.4 动静脉瘘 即动脉与静脉之间的异常通道，分为先天性和后天性

10、，常表现为周围静脉曲张、皮肤色素沉着、溃疡等16-17。Haimovici最早提出，异常的动静脉分流与慢性静脉功能不全有关，可能是引起下肢浅静脉曲张以及静脉性溃疡的病因之一18。有实验研究证明，行腕部动静脉瘘术后的血液透析患者可形成类似于踝部的静脉性溃疡，给予抗生素治疗后病变也无法愈合，而结扎瘘口后，溃疡很快愈合19。动静脉瘘的存在使得部分动脉血并未流经应灌注组织的毛细血管，而是通过瘘口直接流入静脉，造成静脉血流增加，并且促使形成大量的侧枝循环，静脉压持续增高，持续的静脉高压可以导致毛细血管形状及通透性改变，造成组织营养障碍，从而引起溃疡；与此同时，由于动脉血未能有效与组织进行物质交换也可造成

11、组织缺血坏死。 1.5 淋巴回流异常 虽然静脉高压以及由此产生的血管异常被认为是静脉性溃疡的主要原因，但其他血管系统的异常也可能在其发病机制中发挥了重要的作用。在维持细胞内环境的稳定及组织间体液的平衡等方面，淋巴管起到了比较重要的作用，组织间过量的小分子物质、体液，均由其引流，而淋巴管的回流量在下肢静脉高压时显著减少。国外有学者通过研究下肢慢性静脉功能不全患者中溃疡患者与未产生溃疡患者的淋巴管的结构证明，溃疡患者的淋巴管结构损伤、功能异常要高于非溃疡患者，因而推测，淋巴管功能的损伤导致局部组织异常，可能是促进下肢静脉溃疡的产生的原因之一20。 2 病理学致病因素 下肢静脉性溃疡形成的病理学原因

12、目前尚不完全清楚，目前研究上较多集中在静脉瓣膜、静脉管壁、皮肤组织及营养状况和病变处的血液纤溶活性等，产生了诸多学说，但至今仍未有一种学说或理论能够完整的解释其具体的发病机制。 2.1 纤维蛋白沉积 20世纪80年代有学者提出了“纤维蛋白袖套”学说。正常情况下，白蛋白可由毛细血管向外渗出到周围组织中，而纤维蛋白原则受到限制21，持续的下肢静脉高压使血管内皮细胞间隙增宽，导致纤维蛋白原渗出，包绕、沉积于毛细血管周围形成不可溶性纤维蛋白复合物，阻碍组织与毛细血管之间氧和其他营养物质的交换，严重的破坏了细胞的新陈代谢过程，导致局部组织细胞发生缺氧和坏死，从而形成溃疡22。有研究证明，在静脉性溃疡患者

13、中，组织型纤溶酶原激活物（tPA）显著降低，而其激活抑制物（PAI）则相对增高，毛细血管周围沉积的纤维蛋白难以清除，从而加重了组织缺氧，促进溃疡的形成。因而有学者认为纤维蛋白的病理性沉积是下肢静脉疾病皮肤营养障碍的病理基础23。 2.2 白细胞激活及炎症反应 Coleridge Smith等24于1988年提出了“白细胞捕获”学说，即激活的白细胞以及其炎症过程破坏内皮细胞，造成周围实质细胞死亡，从而导致组织损伤，静脉性溃疡形成25。近些年来炎症反应在下肢静脉疾病中的作用引起了较多的重视，研究表明，在静脉疾病的发生和发展过程中，白细胞和内皮细胞的炎症反应起到了重要的作用26，而包括选择素家族、整

14、合素家族、免疫球蛋白超家族等在内的细胞粘附分子（CAM）相互协调，共同介导了这个过程27；刘大钺等28通过采用RT-PCR、流式细胞和免疫组化技术分别对静脉性溃疡患者和正常人下肢静脉血中的mRNA 及阳性细胞数表达进行检测，发现CD68（常表达于单核细胞、巨噬细胞等）在下肢静脉性溃疡的发病中具有重要作用。Sola等29研究发现，单核细胞趋化因子（OP-1）、白细胞介素8（IL-8）、单核细胞炎症蛋白等多种促炎因子在曲张大隐静脉中升高。陈流华等30通过研究证实，RANTES和Fractalkine两种白细胞趋化因子在静脉性溃疡患者静脉血中高表达，从而推测这两种因子可能是导致静脉性溃疡的重要原因之

15、一。白细胞可通过其炎症过程引发静脉瓣膜损伤及静脉壁中层细胞凋亡，从而导致血管紧张性及通透性改变，加重下肢静脉高压；同时白细胞通过吞噬、释放蛋白酶及炎性介质等直接损伤组织，而局部损伤及抗感染能力降低为细菌感染创造了条件31，从而进一步促进了下肢静脉性溃疡的形成，并影响溃疡的愈合。总之，静脉性溃疡是白细胞与内皮细胞的黏附、激活，以及细胞因子等炎症介质的释放等一系列炎症反应共同作用的结果。 2.3 血管重构 血管重构是近年来的研究热点和重点，是细胞增殖、死亡、迁移及血管结构在细胞外基质的合成和降解中的变化过程32。刘大钺等33研究表明新血管生成与下肢静脉性溃疡的发生发展密切相关。基质金属蛋白酶（MM

16、Ps）是降解细胞外基质的一类蛋白水解酶家族，MMPs与基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）共同参与调节细胞外基质合成与降解的动态平衡，以维持其正常的结构和功能34。大量研究表明，下肢慢性静脉性溃疡患者血液及静脉组织中基质金属蛋白酶（MMPs）含量发生变化：Schmid-Schonbein等35研究发现MMP-9在溃疡周围组织中表达明显增加，且与溃疡的愈合负相关；溃疡急性期，TIMP-1和TIMP-2呈低表达，MMP-1、MMP-3、MMP-13呈高表达36-37；MMPs水平与伤口不愈合之间存在相关性，溃疡愈合的程度取决于MMPs 和TIMP的水平之间的平衡状态38-39。下肢静脉性溃疡的愈

17、合过程中，MMPs的表达增加，对控制炎性因子、促进成纤维母细胞生长及抑制血管的生成起重要作用40-42。因此，有学者推测，MMPs水平的升高，可能会过度降解细胞外基质，影响组织重建，从而抑制溃疡的愈合43。 3 其他影响因素 有些下肢慢性静脉性溃疡由于有多种因素参与导致病因复杂，如年龄因素，肥胖、糖尿病、风湿系列疾病等，都可以使CVLU进一步加重或是难以痊愈；营养不良、缺乏必要的维生素和微量元素等，同样会造成溃疡的难以愈合；Klode等44通过研究证实，下肢慢性溃疡的发病有季节性波动，秋冬季发病率明显升高，推测气候因素可能在下肢溃疡发病中起重要作用，提醒我们气候因素在静脉性溃疡的临床调查及预防

18、性治疗中，也应引起足够的重视。 21 杨博华.静脉性溃疡的病因学研究C.2010年中国中西医结合周围血管疾病学术交流会论文集.中国黑龙江哈尔滨：中国中西医结合学会，2010：117-119. 22 Mirshahi S，Soria J，Mirshahi M，et al.Expression of elastase and fibrin in venous leg ulcer biopsies： a pilot study of pentoxifylline versus placeboJ.J Cardiovasc Pharmacol，1995，25（2）：S101-105. 23 Trent

19、JT，Falabella A，Eaglstein WH，et al.Venous ulcers：pathophysiology and treatment optionsJ.Ostomy Wound Manage，2005，51（5）：38-54. 24 Coleridge Smith PD，Thomas P，Scurr JH，et al.Causes of venous ulceration： a new hypothesisJ.Br Med J（Clin Res Ed），1988，296（6638）：1726-1727. 25 张智辉.白细胞激活-慢性静脉功能不全发病机制的近代概念J.国外

20、医学外科学分册，2003，13（30）：264. 26 Raffetto JD.Dermal pathology，cellular biology，and inflammation in chronic venous diseaseJ.Thromb Res，2009，123（4）：S66-71. 27 Wang Q，Tang XN，Yenari MA.The inflammatory response in strokeJ.J Neuroimmunol，2007，184（1-2）：53-68. 28 刘大钺，王深明.白细胞及其相关分化抗原在慢性下肢静脉性溃疡发病作用中的研究D.广州：中山大 学

21、，2005：5-13. 29 Sol Ldel R，Aceves M，Duegas AI，et al.Varicose veins show enhanced chemokine expressionJ.Eur J Vasc Endovasc Surg，2009，38（5）：635-641. 30 陈流华，殷恒讳，叶财盛，等.RANTES和Fractalkine 在下肢静脉性溃疡患者静脉血中的表达及其意义J.中国血管外科杂志，2010，2（1）：39. 31 吴文健，彭超，陆信武，等.下肢静脉性溃疡与细菌感染的关系探讨J.泸州医学院学报，2001，24（3）：227. 32 Gibbons G

22、H，Dzau VJ.The emerging concept of vascular remodelingJ.N Engl J Med，1994，330（20）：1431-1438. 33 刘大钺，王深明，钱结胜，等.下肢静脉性溃疡与白细胞浸润和新生血管的关系J.中华实验外科杂志，2005，22（3）：678-679. 34 Benjamin MM，Khalil RA.Matrix metalloproteinase inhibitors as investigative tools in the pathogenesis and management of vascular diseaseJ

23、.EXS，2012，103（7）：209-279. 35 Schmid-Schonbein GW，Takase S，Bergan JJ.New advances in the understanding of the pathophysiology of chronic venous insufficiencyJ.Angiology，2001，52（1）：27-34. 36 Vaalamo M，Mattila L，Johansson N，et al.Distinct populations of stromal cells express collagenase-3（MMP-13）and co

24、llagenase-1（MMP-1） in chronic ulcers but not in normally healing woundsJ.J Invest Dermat，1997，109（1）：96-101. 37 Herouy Y，Mellios P，Bandemir E，et al.Inflammation in stasis dermatitis upregulates MMP-1，MMP-2 and MMP-13 expressionJ.J Dermatol Sci，2001，25（3）：198-205. 38 Rayment EA，Upton Z，Shooter GK.Inc

25、reased matrix metalloproteinase-9（MMP-9）activity observed in chronic wound fluid is related to the clinical severity of the ulcerJ.Br J Dermatol，2008，158（5）：951-961. 39 Liu Y，Min D，Bolton T，et al.Increased matrix metalloproteinase-9 predicts poor wound healing in diabetic foot ulcersJ.Diabetes Care，

26、2009，32（11）：117-119. 40 Bogaczewicz J，Dudek W，Zubilewicz T，et al.The role of matrix metalloproteinases in venous leg ulcers developmentJ.Pol Merkur Lekarski，2005，19（113）：686-692. 41 Seidman C，Raffetto JD，Marien B，et al.bFGF-induced alterations in cellular markers of senescence in growth-rescued fibr

27、oblasts from chronic venous ulcer and venous reflux patientsJ.Ann Vasc Surg，2003，17（3）：239-244. 42 Ulrich D，Lichtenegger F，Unglaub F，et al.Effect of chronic wound exudates and MMP-2/-9 inhibitor on angiogenesis in vitroJ.Plast Reconstr Surg，2005，116（2）：539-545. 43 Schultz GS，Davidson JM，Kirsner RS，et al.Dynamic reciprocity in the wound microenvironmentJ.Wound Repair Regen，2011，19（2）：134-148. 44 Klode J， Stoffels I， Korber， et al.Relationship between the seasonal onset of chronic venous leg ulcers and climatic factorsJ.J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（12）：1415-1419. （收稿日期：2013-12-26）