儿童癫痫的长程管理.ppt

1、癫痫的长程管理-儿童癫痫,苏州儿童医院李岩,1,目录,儿童癫痫目前所遇挑战儿童癫痫长程管理势在必行儿童癫痫长程管理概念药物治疗是长程管理的关键关注药物的不良反应共患病的治疗,2,儿童癫痫患者约占一半,儿童 700(patients)/100,000(children)成人330(patients)/100,000(adults),Hauser WA:Epidemiology of Epilepsy in Children.Surgical Treatment of Epilepsy in Children 1995,6(3):419-429.Holmes GL,Moshe SL,Jones H

2、R:Genetic and developmental epilepsy syndromes by age of onset Butterworth,Heinemann Elsevier,Philadelphia;2006.Tidy C:Epilepsy in Children and Young People-leaflet print-Patient UK 2007 http:/www.patient.co.uk/printer.asp?doc=40000516.,癫痫带来巨大经济负担,我国每年每例癫痫患者治疗的平均费用为5,253元*欧美国家每年癫痫治疗费用更高,4,Epilepsia,

3、2009;50(10):21922198,*数据来自289例癫痫患者（1个月-55岁），其中18岁以下占56.7%,儿童癫痫治疗面临的挑战,误诊率高：4.6%-30%复发率高儿童期首发局灶性或GTC癫痫，随访8年累积复发率高达42%治疗并未明显降低复发率约75%的癫痫患者通过药物治疗得到缓解，但在癫痫得到控制后3年复发率达25%,5,European Journal of Neurology 2008,15:10341042Lancet 2006;367:499524,对于儿童癫痫我们理想的愿景,明确诊断规范治疗，长期控制癫痫，减少复发关注癫痫患儿长期预后生理健康：生长发育、认知功能、睡眠、内

4、分泌等心理健康：情绪、精神、行为,6,癫痫长宜放眼量儿童癫痫长程管理势在必行,7,目录,儿童癫痫目前所遇挑战儿童癫痫长程管理势在必行儿童癫痫长程管理概念药物治疗是长程管理的关键关注药物的不良反应共患病的治疗,8,儿童癫痫长程管理概念,把管理的概念引入癫痫全程治疗。以患者为中心，关注病人整个治疗过程，在控制癫痫发作的同时,尽可能减少不良反应，使患者达到最好的生长发育和身心健康,9,儿童癫痫患者长程管理的目标,倡导儿童癫痫个体化规范诊疗，提高治疗依从性，使癫痫发作得以长期控制；在治疗过程中，尽可能减少或避免不良反应，提高患儿治疗保留率；治疗相关共患病；以及帮助患儿树立信心，坚持长期规范治疗，尽可能

5、不影响儿童的生长发育全阶段，保持身心健康，提高患儿生活质量。,10,目录,儿童癫痫目前所遇挑战儿童癫痫长程管理势在必行儿童癫痫长程管理概念药物治疗是长程管理的关键关注药物的不良反应共患病的治疗,11,儿童癫痫药物治疗原则,根据发作情况，尽早治疗根据癫痫发作的类型和癫痫综合征选药初始治疗应尽量选择广谱的、不良反应少，且对患儿无特殊危害的药物单药治疗失败或出现药物不良反应不能耐受时，考虑选择药物联合治疗。原则上联合用药不宜大于3种，应尽量选择作用机制不同的药物停药时机的选择应该个体化，并遵循逐渐减量的原则，以降低复发风险,12,儿童癫痫药物初始治疗,开始用抗癫痫药的时候癫痫诊断必须明确，如果疑似，

6、应与患者或者看护人充分沟通AED 治疗方案必须由专科医生做出开始AEDs治疗必须在专科医生、患者或者其看护人充分讨论的情况下做出，包括治疗的获益、风险，患者的癫痫类型、预后以及生活方式等一般在第二次癫痫性发作之后开始AEDs治疗如果可能，尽量按照综合征选药。如果不能确定综合征，则按照发作类型选药,13,2-Brodie MJ et al.Epilepsia 2009;(suppl 11):411-2,初使药物治疗选择的重要性近一半患者首次单药后获得癫痫无发作,14,1098例新诊断患者，资料收集自1982-2008年，平均随访8年,LTG 是适用于儿童的各种发作类型,*5-Besag FMC,

7、et al.Lamotrigine for the treatment of epilepsy in children.J Pediatrics.1995,127:991-7.,有175名患儿参加的利必通联合治疗的五项开放性试验的汇总数据表明，利必通对部分发作和全面性发作都有良好的疗效，尤其是典型和非典型失神发作,706050403020100,n=175,n=95,n=89,n=30,n=26,n=36,所有发作 所有部分 全身性强直 典型 非典型 肌阵挛 类型 发作 阵挛发作 失神发作 失神发作,发作减少50%的儿童患者比例(%),LTG单药治疗儿童癫痫的长期疗效及安全性,6-Ignaci

8、o Valencia et al.Efficacy and safety of lamotrigine monotherapy in children and adolescents with epilepsy.europ ean j o u rnal of p a e d i a t r i c neurology 1 3(2 0 0 9)1 4 1 1 4 5,：平均年龄12岁，LTG治疗前已使用过的AEDs数目：06,平均1.3,72例患儿LTG单药长程治疗临床资料,17,6-Ignacio Valencia et al.Efficacy and safety of lamotrigin

9、e monotherapy in children and adolescents with epilepsy.europ ean j o u rnal of p a e d i a t r i c neurology 1 3(2 0 0 9)1 4 1 1 4 5,表 1 患者人口统计学资料,表2 癫痫和发作类型,6/69 例（8.3%）因不良反应停药，其中4例（5.8%）因皮疹，但无SJS发生,LTG单药长程（平均33月,最长11.5年）疗效与安全性,18,6-Ignacio Valencia et al.Efficacy and safety of lamotrigine monothe

10、rapy in children and adolescents with epilepsy.europ ean j o u rnal of p a e d i a t r i c neurology 1 3(2 0 0 9)1 4 1 1 4 5,LTG-2012-SS-06-1197.EXP.JUN 2014,拉莫三嗪显著降低LG综合征患儿发作频率,12个国家,43个中心共纳入169位受试者,年龄3-25岁之间,在4周的安慰剂单盲基线期之后，受试者在现有的抗癫痫药物治疗中，增加为期16周的随机双盲治疗（拉莫三嗪组N=79，安慰剂组N=90）,19,7-Motte J,et al.N Eng

11、l J Med.1997;337:1807-1812.,P=0.007,P=0.04,利必通治疗青少年肌阵挛癫痫,20,8-Bodenstein-Sachar H,Gandelman-Marton R,Ben-Zeev B,Chapman J,Blatt I.Outcome of lamotrigine treatment in juvenile myoclonic epilepsy.Acta Neurol Scand:2011:124:2227.,62例JME患者,LTG对35例治疗有效(56%),尤其对JME不伴GTCS的患者和对VPA不能耐受的患者疗效较好,LTG-2012-SS-06-

12、1197.EXP.JUN 2014,9-Coppola G,Epilepsia,45(9):10491053,2004,*1个月无发作率 p0.01 3个月，12个月无发作率无显著差异,LTG治疗需缓慢加量以寻找病人最佳个体化剂量，长期的疗效跟VPA相当考虑到儿童癫痫患者服用VPA对肝脏功能以及体重增加的长期影响，可以选择LTG作为失神发作治疗的一线药物,利必通治疗新发典型失神发作研究,21,癫痫的药物治疗-1st药物无效时,如果一种抗癫痫药因为不良反应或者疗效不佳时，应该先将准备替换的第二种药物逐渐加量到有效或者最大耐受量之后再逐渐缓慢的减第一种药物如果加上去的第二种药物仍然疗效欠佳，那就要

13、选择减停第一或者第二种药物，主要根据相对的疗效、不良反应以及药物的总体耐受性联合治疗只用于单药治疗不能达到无发作者。如果联合治疗未达到预期效果时，治疗方案应该恢复到既往证明最能接受的治疗方案（单药或者联合治疗）-疗效及安全性最佳平衡,22,报道的“有效的”联合用药,3-Pisani et al,Epilepsia.1999 Aug;40(8):1141-6.,23,LTG-2012-SS-06-1197.EXP.JUN 2014,拉莫三嗪与丙戊酸联合治疗难治性癫痫唯一优效的组合,2012年1月华盛顿癫痫中心在Neurology杂志上发表了一个回顾性研究研究资料来源于近30年来148例难治性癫痫

14、脑病患者联合治疗的每月癫痫发作日记对8种抗癫痫药物，32种最常见的两药联合进行了头对头的疗效比较结果显示唯一优效的组合是拉莫三嗪和丙戊酸，三药联合比两药联合没有更多优势,4-Nicholas P.Poolos,Neurology 78,Jan 3,2012,24,LTG-2012-SS-06-1197.EXP.JUN 2014,本研究中拉莫三嗪是联合治疗应用最多的药物,4-Nicholas P.Poolos,Neurology 78,Jan 3,2012,25,LTG-2012-SS-06-1197.EXP.JUN 2014,目录,儿童癫痫目前所遇挑战儿童癫痫长程管理势在必行儿童癫痫长程管理概

15、念药物治疗是长程管理的关键关注药物的不良反应共患病的治疗,26,AEDs的短期和长期不良反应,13-C.E.Elger,et al.Epilepsy&Behavior 12(2008)501-39,拉莫三嗪长期治疗的儿童体格发育正常,对103例接受拉莫三嗪单药治疗的儿童进行平均18.7月(最短6月，最长71月)的随访，患者平均年龄6.7岁(1.6-16.4岁)，拉莫三嗪平均日剂量为7.4mg/kg(3.5-14.2mg/kg)结论：无论患者的年龄，性别或治疗的时间，拉莫三嗪长期单药治疗的儿童青少年，其身高、体重和BMI均在正常范围内,Uberall MA.Normal growth durin

16、g lamotrigine monotherapy in pediatric epilepsy patients a prospective evaluation of 103 children and adolescents.Epilepsy Research2001;46(1):63-67,LTG对儿童认知功能影响的研究,加用LTG前后经6个量表测试，证实 LTG对患儿认知功能均无明显影响：包括：持续执行任务能力、双向选择反应时间、语言/非语言识别、计算机视觉搜索、语言和空间识别延迟、语言和非语言记忆,29,14-Pressler R.M.Neurology 2006;66:1495149

17、9,动物研究显示，LTG对幼龄动物认知功能无明显影响,15-Epilepsia,51(Suppl.3):1823,2010,30,线索恐惧调理,弱刺激互动,高架十字迷宫,半空中扶正,AEDs可引起精神行为异常,31,17-NEUROLOGY 2007;69(Suppl 3):S17S22,AEDs对女童青春期生殖内分泌的远期影响,78名各型癫痫芬兰女孩，年龄匹配54名健康对照癫痫起病年龄8-18.5ys,随访年龄12-25.8Ys。69/78例单药治疗：VPA35;CBZ17;OXC17随访时，61%（42/69例）已停用AED,32,Mikkonen K et al.NEUROLOGY 20

18、04;62:445450,青春期后继续使用VPA者PCOS/PCO的发生率均远高于先期已停药者,33,Mikkonen K et al.NEUROLOGY 2004;62:445450,AEDs对男童青春发育期生殖内分泌影响,对70名7-20.5Ys（平均13Ys）各型癫痫男孩和70名年龄匹配（13.6Ys）的健康对照研究。两组分别包括青春前 23人；青春期 23人；青春后期 14人。AEDs单药治疗：CBZ 28人；VPA 25人；OXC 12人；LTG 5 人,34,21-Mikkonen，K et al.Epilepsia,45(7):769776,2004,服用VPA的青春期男性均存在

19、高雄性激素血症，12.35.6nM vs 对照6.35.6nM（P0.008）服用VPA的青春前期男性血清雄性激素 含量（8.74.0nm）5倍于正常对照（1.81.0）（P0.003）服用VPA的25人中，16例血清雄性激素 增高，而服用其它AEDs的45人为0，表 明高T血症仅见于VPA。（P0.006）,21-Mikkonen，K et al.Epilepsia,45(7):769776,2004,有关本组青春前或青春期患儿存在的高 雄酮血症临床后果尚不清楚。在成年男性，VPA可能致继发性肉碱缺 乏而引起睾丸容积变小，和精子活力降 低，但本组未发现VPA引起青春前或青 春期患儿睾丸体积与

20、正常对照儿童差异。但El-Khayat 等发现对16岁以上男童睾 丸、阴茎发育有不良影响。（Epilepsia,2003;44:447-452）,21-Mikkonen，K et al.Epilepsia,45(7):769776,2004,服用CBZ的青春期男性血清SHGB（92.753.2 nM）显著增高（对照 56.931.1 nM。相反，其硫酸脱氢表 雄酮明显抑低，P均0.03该文结论：VPA和CBZ均可能引起男 童与青少年血清性生殖激素改变。但在 服用OXC和LTG患儿中未见类似异常。,21-Mikkonen，K et al.Epilepsia,45(7):769776,2004,常

21、用AEDs对患者睡眠的影响,睡眠障碍在癫痫患儿中经常出现病因由多因素引起，包括癫痫发作时间、发作频率以及抗癫痫药物的作用,TST=睡眠时间；SL=睡眠潜伏期；SWS=慢波睡眠；REM=快速眼球运动；S=嗜睡；I=失眠,Kothare SV et al.Sleep and epilepsy in children and adolescents.Sleep Medicine 11(2010)674685,抗癫痫药物对睡眠的影响,睡眠效率,觉醒,睡眠障碍,目录,儿童癫痫目前所遇挑战儿童癫痫长程管理势在必行儿童癫痫长程管理概念药物治疗是长程管理的关键关注药物的不良反应共患病的治疗,39,共患病的识别

22、与治疗,癫痫患儿易于共患多种身心障碍，对患儿学习、生活、家庭、伙伴关系等产生广泛而持久的损害，因此早期诊断、系统规范治疗非常重要,40,Pediatrics,2011,128(6):e1532-1543,儿童癫痫共患病,NDSD：神经系统异常慢性疾病：哮喘、糖尿病、关节炎、过敏等,共患病：注意缺陷多动障碍（ADHD）,癫痫儿童中ADHD患病率明显增高，文献报道达8%77%不等。对于癫痫共患ADHD的患儿，应该制定的总体治疗目标包括：制定长期治疗计划；明确个体化的治疗目标以指导治疗推荐恰当的药物和心理行为治疗对ADHD患儿定期随访，监控预后和不良反应,41,共患病：偏头痛,癫痫和偏头痛的共患率较

23、高癫痫患者偏头痛患病率为8%15%偏头痛患者的癫痫患病率为5.9%左右癫痫共患偏头痛的治疗和远期管理策略包括采用个体化治疗方案，确定药物的使用顺序鼓励患儿了解疾病的特点，减少发作频率，减轻发作的程度和持续时间改善功能，减少伤残,42,共患病：睡眠障碍,癫痫共患睡眠障碍严重干扰了患儿学习和生活，加重病情必要的治疗策略包括：寻找导致睡眠障碍的原因，采用相应对策进行必要的行为干预。如限定入睡及早起时间，减少入睡前环境刺激有效心理调适，进行心理疏导，培养患儿积极乐观的生活态度。,43,共患病：其他精神障碍,发病率无癫痫发作的患儿，抑郁障碍的发病率在4%左右每月癫痫发作小于1次的癫痫患儿，抑郁障碍的发病

24、率在10%左右每月癫痫发作大于1次的癫痫患儿，抑郁障碍的发病率在21%左右处理措施：请精神专科医生参与到治疗中，共同制定长期的治疗计划明确相关精神症状和癫痫的病因、病灶部位注意长期联合用药过程中的副作用和药物之间的相互影响和家长合作，帮助患儿建立良好的社会支持系统,44,儿童癫痫患者抑郁症状的特点与成人不同,26-S.Plioplys,Epilepsy&Behavior 4(2003)s39-45,小结,儿童癫痫长程管理的理想目标-正常生长发育，回归正常社会生活长期预后的关键是疗效和副作用的平衡AEDs治疗的常见远期不良反应主要包括认知、精神行为、骨骼、心血管及生殖内分泌系统的不良影响儿童处于发育期，更易出现AEDs的远期不良反应，因而在抗癫痫治疗的一开始就应该充分考虑其远期效应，并加强整个治疗过程的长程管理，以达到理想的远期治疗目标。新型抗癫痫药物（如LTG）能较好地达成癫痫长期治疗的目标,46,47,谢谢！,