甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识版.docx

1、甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识版甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识（2017 版） 针对于此，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会组织编写甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识，旨在帮助和推进各相关临床机构及专业人员在甲状腺癌临床诊疗和长期管理方面的规范化建设，合理应用甲状腺癌血清标志物，科学辅助甲状腺癌术前、术后的临床诊断和评估。本专家共识就甲状腺癌血清标志物检测共提出 14 条推荐条款，鉴于目前国内外可供参考的资料尤其是前瞻性资料有限，疏漏在所难免，也希望专业人士多提宝贵意见，以便今后定期修订（推荐分级见表 1，推荐条款见表 2）。推荐级别的设定标准本专家共识根据循证医学证据和专家意见对甲状腺癌

2、血清标志物临床应用提出推荐意见，推荐级别如下：表1 推荐分级表2 推荐条款甲状腺癌血清标志物的临床实验室检测目前多采用免疫学检测方法，包括甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和降钙素（calcitonin，Ctn）。Ctn 为甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）血清检测标志物，Tg可成为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）血清检测标志物。抗甲状腺球蛋白抗体（anti- thyroglobulin antibody，TgAb）是针对 Tg 产生的自身免疫性抗体，血清 TgAb 的存在和量化

3、改变对血清 Tg 值测定有直接影响。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）与部分甲状腺髓样癌患者的诊断及临床进展存在相关性，可与 Ctn 一同应用于甲状腺髓样癌的血清测定。分化型甲状腺癌（DTC）1. DTC 术前血清学检测评估推荐 1：所有考虑行手术治疗的甲状腺肿瘤患者，术前均应检测甲状腺功能且包括血清 TSH 水平（推荐等级：A）需采取手术治疗的甲状腺肿瘤患者均应检测甲状腺功能包括血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平。评估甲状腺功能有助于帮助外科及麻醉医生判断患者行手术治疗的安全性，术前甲状腺功能的检测应该作为

4、常规检查。对于甲状腺功能不合格的患者，应酌情进行内科治疗，将甲状腺功能调整至可手术的范围内。有研究显示 1，甲状腺肿瘤患者如 TSH 水平低于正常，其结节为恶性的比例低于 TSH 水平正常或升高者。因此，TSH 水平在一定程度上对于恶性肿瘤的评估有参考意义，建议常规检测。推荐 2：Tg 不推荐用于甲状腺肿瘤良恶性的诊断鉴别（推荐等级：E）Tg 是甲状腺产生的特异性蛋白，由甲状腺滤泡上皮细胞分泌。多种甲状腺疾病均可引起血清 Tg 水平升高，包括 DTC、甲状腺肿、甲状腺炎症或损伤、甲状腺功能亢进等，目前检测试剂无法区分正常组织源性和肿瘤源性的 Tg，因此血清 Tg 不能鉴别甲状腺肿瘤的良恶性 2

5、-4。关于术前血清 Tg 检测对甲状腺癌诊断及预后影响的价值有待更多研究。推荐 3：Tg 与 TgAb 可作为甲状腺癌术前常规检测，且建议两者同时检测作为初始临床状态及血清学指标基线的评估（推荐等级：A）术前血清 Tg 高水平可预测其在术后监测中具有更好的敏感度，术前 Tg 和 TgAb 基线值检测，理论上能够评价 Tg 和 TgAb 在术后评估中的可靠性。Trimboli 等5 针对甲状腺结节血清 Tg 水平进行大样本分析，认为术前血清 Tg 水平可以作为甲状腺癌初始临床状态评估的指标，应作为术前常规检测。专家组建议同时检测 Tg 与 TgAb 作为初始临床状态及血清学指标基线评估。2. D

6、TC 术前淋巴结细针穿刺洗脱液中标志物检测推荐 4：DTC 术前颈部检查发现可疑转移淋巴结，FNA 洗脱液中 Tg 值测定可作为辅助方法选择性用于转移性淋巴结的判定（推荐等级：B）DTC 常见颈部淋巴结转移，超声影像、CT 是评估颈部淋巴结转移的常用方法，但仍有其局限性。部分影像检查不明确的可疑转移淋巴结，可使用超声引导下细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）病理学诊断和（或）洗脱液 Tg 值测定辅助诊断6-7。如淋巴结细胞学评估证据不足或细胞学诊断与影像学表现不一致时，洗脱液 Tg 具有一定的检测价值。研究显示 FNA 联合洗脱液 Tg 检测的敏感度、特异性及准确率

7、分别为87.0%、100%和92.2%8-10。因此使用细针穿刺洗脱液中 Tg 值测定可作为辅助手段用于淋巴结转移灶的确定。但 Tg 洗脱液检测也可能会出现少数假阳性，尤其是在甲状腺仍存在的情况下检测中央区淋巴结 11-12。生理盐水中不含 Tg 且临床最常用，因此建议采用生理盐水进行穿刺针冲洗形成洗脱液。研究显示，在血清分离管（促凝管）和肝素抗凝管中 FNA-Tg 水平较普通血清管中有明显的下降，因此在采集 FNA 穿刺洗脱液时，推荐使用普通血清管。淋巴结 FNA-Tg 检测试剂与血清 Tg 检测试剂要求一致，同时使用灵敏度高的试剂，以保证检测到洗脱液中很少量的 Tg。3. DTC 术后评估

8、、随访中血清学检测推荐5：DTC 全甲状腺切除术后应常规检测 Tg 与 TgAb，且选择同一厂商的 Tg 和 TgAb 检测试剂，建议连续检测用于持续评估术后复发风险及治疗反应（推荐等级：A）血清 Tg 在全甲状腺切除后（特别在放射性碘清甲治疗后）可成为分化型甲状腺癌的肿瘤标志物，其水平高低与患者体内 DTC 瘤负荷存在正相关，可作为评估肿瘤复发转移的临床标志物。但血清学 Tg 检测受到体内 TgAb 水平的影响，不同临床研究人群和检测方法显示可有 25%30% 的 DTC 患者首诊时发现 TgAb 阳性 13。为实现精准评估，在检测患者血清 Tg 的同时应常规检测 TgAb。首次检测时间一般

9、应在术后或清甲后 34 周，专家组建议连续检测 Tg 与 TgAb，通过其变化趋势评估肿瘤术后复发风险及治疗反应。DTC 治疗反应分类包括：1）良好反应：无疾病相关证据，包括无临床、生化指标，或结构相关证据；2）生化不完全反应：血清 Tg 或 TgAb 持续性升高，而缺乏局部病灶存在的证据；3）结构不完全反应：持续性或新发的局部/远处转移灶；4）不确定反应：非特异性生化或结构异常，无法确认良恶性病变。患者可有稳定的或降低的 TgAb 值，而无确定病灶存在的相关证据。DTC 的复发风险和疾病相关死亡率会在疾病临床病程和治疗反应的作用下随时改变，因此初始的复发风险分层不能始终不变，而应在随访过程中

10、持续修正 14。全甲状腺切除术后动态危险分层汇总总结见表3，4 15。推荐 6：DTC 行腺叶切除术后，非刺激下 Tg 与 TgAb 检测可作为治疗反应评估基线值，Tg 水平持续增高则需进一步检查明确是否存在复发转移（推荐等级：B）DTC 行腺叶切除术后，精确评估治疗反应的血清 Tg 水平截断值尚无明确定义。但根据目前可获得的数据，术后 1 个月行非刺激下血清 Tg 检测，可作为 Tg 长期随访及动态风险评估的基线值 16-17。非刺激下血清 Tg 水平持续增高的患者，多存在临床可见的病灶，建议进一步行影像学检查以明确病灶18 ；稳定或下降的非刺激下血清 Tg 值是无病状态很好的预测指标，其预

11、测准确率可达到 80% 以上 19。DTC 腺叶切除术后动态危险分层汇总总结见表 5 15。表3 DTC 患者全甲状腺切除和清甲后的动态风险分表4 DTC 患者仅行全甲状腺切除后的动态风险分表5 DTC 患者仅行甲状腺腺叶切除术后的动态风险分层随着 Tg 检测试剂的迭代更新20，高敏 Tg（功能灵敏度 16。推荐 7：术后持续监测血清 Tg 与 TgAb，对动态风险分层进行持续评估，指导 DTC 随访方案及治疗决策的调整（推荐等级：A）DTC 全甲状腺切除术后，多数患者术后 1 个月 Tg 浓度达到最低点20-21。作为术后早期评价指标及重要的预测因子，血清 Tg 和 TgAb 值可用于指导临

12、床治疗方案选择。主要指导方案如下：（1）良好反应：应降低随访强度和频率，放宽 TSH 抑制治疗目标（正常下限2.0 mU/L）。全甲状腺切除术后：低危患者：术后刺激或抑制 Tg 22。（2）生化不完全反应：若 Tg 值稳定或逐渐降低，大多可在持续 TSH 抑制治疗（0.1 mU/L正常下限）的前提下继续观察，不推荐立即行探查/预防性手术或碘治疗，若 Tg 或 TgAb 不断升高，则与复发风险密切相关，应考虑增加随访频率，进行其他检查或给予可能的其他治疗。全甲状腺切除术后，当抑制或刺激下 Tg 处于 510 ng/mL23-26，提示治疗后碘扫描发现并确认局部或远处转移灶的概率增高。术后 Tg1

13、0 ng/mL 很可能需要其他评估以及治疗。但必须引起注意的是，一旦肿瘤发生去分化或失分化（dedifferentiated），Tg 也可很低或检测不到。（3）结构不完全反应：全甲状腺切除术后 Tg1030 ng/mL，影像学检查显示疾病持续存在或复发，多发生在初始清甲治疗失败，局部或远处转移的患者。结构不完全反应可导致死亡率增加 27-28，因此建议多学科联合诊治。（4）不确定反应：TSH 抑制治疗目标略放宽（正常下限1.0 mU/L），可通过影像检查、血清 Tg/TgAb 检查的检测结果重新进行治疗反应分类评估。影像学及血清 Tg/TgAb 的初始检查周期为 12 次/年，如病情稳定可适当

14、延长检测周期。推荐 8：TgAb 阳性的 DTC 患者，通过检测血清 Tg 及 TgAb 水平的变化趋势，来持续评估 DTC 患者术后的疾病状态（推荐等级：C）免疫学检测 TgAb 阳性常指血清 TgAb 值大于人群正常参考范围的上限。但针对 DTC 术后患者，有学者认为选择 TgAb 检测下限作为 TgAb 干扰的阳性截断值更为合适29-30。术前 TgAb 阳性的 DTC 患者在随访过程中必须进行 TgAb 水平监测。TgAb 作为替代指标，其趋势比数值更为重要。血清 TgAb 水平持续下降提示该患者疾病缓解。与此相反，血清 TgAb 水平持续上升应怀疑可能疾病复发。血清 TgAb 水平持

15、续不变被视为无法确定。DTC 全甲状腺切除术后 TgAb 阳性患者的随访建议见图 1 30。WBS：全身闪烁扫描显像；LT4：左甲状腺素；TSH：促甲状腺激素；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TgAb：抗甲状腺球蛋白抗体；Tg：甲状腺球蛋白；dxWBS：诊断放射性碘全身显像；PET/CT：正电子发射断层扫描结合计算机 X 射线断层扫描图1 抗甲状腺抗体阳性的分化型甲状腺癌患者的治疗和随访流程图甲状腺髓样癌（MTC）1. MTC 术前血清学检测评估推荐 9：怀疑甲状腺恶性肿瘤的患者，术前应常规检测血清 Ctn 对 MTC 进行鉴别筛查，Ctn 升高或考虑 MTC 的患者应同时

16、检测 CEA（推荐等级：B）一系列前瞻性非随机研究已经对 Ctn 的使用价值进行了评估，证明常规血清 Ctn 筛查可以发现早期的 C 细胞增生和 MTC，从而提高 MTC 的检出率及总体生存率 31-35。美国 ATA 对于筛查持中立态度 28，但仍然认可 Ctn 筛查在部分亚组患者中有重要价值。本共识建议对于怀疑恶性的甲状腺肿瘤，术前常规行 Ctn 检测。专家组同时建议如临床考虑 MTC，血清 Ctn 和 CEA 基础值应同时检测。值得注意的是，少部分 MTC 的患者血清 Ctn 值可在正常范围内，且有部分晚期 MTC 患者可表现为血清 CEA 明显升高而 Ctn 相对降低，有学者认为部分低

17、分化的 MTC 也可表现出血清 Ctn 和 CEA 水平正常或同时降低的现象 36。因此， 临床医生对于 MTC 的判定评估在参考血清 Ctn 和CEA 的同时，还应充分考虑临床及病理结果分析。推荐 10：升高的血清 Ctn 值可反映患者体内 MTC 瘤负荷水平，作为指导 MTC 临床评估的有力依据（推荐等级：A）MTC 恶性程度较高，淋巴结转移及远处转移更为常见，MTC 原发和转移灶的瘤负荷共同决定血清 Ctn 的水平，常呈正相关。临床医师可通过血清 Ctn 水平高低对 MTC 进行临床评估。有研究表明，当血清 Ctn 值20 pg/mL 时，淋巴结转移风险增加，血清 Ctn 值500 pg

18、/mL 时，远处转移的可能性增加37。术前血清 Ctn 值 38。推荐 11：确诊 MTC 的患者多应行全甲状腺切除，并参考影像学及血清 Ctn 值对颈部淋巴结转移和清扫范围进行初步判断（推荐等级：B）MTC 淋巴结转移率高，约 70%90%，其淋巴结转移行为与原发肿瘤灶的大小和位置相关39-40。初期甲状腺切除时需要进行必要的淋巴结清除，可依据 MTC 原发灶的位置和大小、血清 Ctn 值的结果，对颈部淋巴结转移概率进行综合评估。影像技术是评估淋巴结是否存在转移的常规手段，术前血清 Ctn 值也能有效辅助判断淋巴结转移范围。研究显示41-42，当血清 Ctn 值分别50、200、500 pg

19、/mL 时，一般代表可疑淋巴结转移至同侧中央区和同侧侧颈区、对侧中央区、对侧侧颈区以及上纵隔区。推荐 12：对于 HMTC 家系突变基因携带者，从婴幼儿即可定期进行血清 Ctn 监测，有利于早期发现病情变化并根据患者情况酌情考虑是否行手术治疗（推荐等级：B）目前，国内外指南均对遗传性甲状腺髓样癌（hereditary MTC，HMTC）家系突变基因携带者推荐行预防性全甲状腺切除术43。受观念所限，国内患者家属多不接受预防性手术，但临床医生应充分告知病情之严重，并采取密切影像学监视以及随访 Ctn 变化。原则上，对于年龄5 周岁的无症状的多发性内分泌腺瘤 2A 型和家族性 MTC 患者，以及 1

20、 周岁以上的无症状的多发性内分泌腺瘤 2B 型患者，若血清基础Ctn值40 pg/mL，需采取彻底的手术治疗。对血清 Ctn44-45。2. MTC 术中血清学检测推荐 13：对于 MTC 患者，不建议在术中进行血清 Ctn 及 CEA 的检测来判断手术切除的彻底性（推荐等级：F）Ctn与甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）共同参与体内钙的调节，维持钙代谢的稳定。Ctn 半衰期1 h，主要在肾脏降解和排出。但其前体血清降钙素原在人体内的半衰期约为 2024 h，稳定性好，可持续形成降钙素。对于术前 Ctn 高的患者，术中切除肿瘤后其 Ctn 水平不能即刻反映手术切除的

21、彻底性。同样，血清中的 CEA 主要通过 Kupffer 细胞和肝细胞进行清除，其半衰期为 17 d，但依赖肝脏功能，在胆汁淤积及肝细胞疾病时，血清 CEA 半衰期延长。因此，不建议术中切除肿瘤后常规检测血清 Ctn 及 CEA 水平。3. 血清学辅助 MTC 术后管理推荐 14：Ctn 及 CEA 可作为 MTC 术后管理、预后预测的重要监测指标（推荐等级：A）MTC 患者术后可应用血清 Ctn 检测来评估手术疗效，术后血清 Ctn 的正常化通常提示转归较好。有研究显示甲状腺组织完全切除后，血清 Ctn 值甚至应该低于检测下限46。考虑到 Ctn 半衰期及代谢等因素，一般建议术后 Ctn 最

22、低值检测的最佳时间为术后 3 个月47。但考虑到不同患者的瘤负荷不同，可将术后血清 Ctn 和 CEA 检测的时间分为 1 周、1 个月、3 个月和半年，如低于检测下限或在正常参考范围内，则采取定期术后复查，初始复查周期为半年，如病情稳定则逐渐延长至 1 次/年。一项 MTC 术后长期观察随访的研究发现48，术后血清 Ctn 值10 pg/mL，则分别降至 78% 和 61%。行全甲状腺切除术后，如患者术后基础血清 Ctn 值异常，即便血清 Ctn 值Ctn 值150 pg/mL，建议进行颈部超声影像、胸腹部 CT/MRI 及全身骨检查，必要时行 PET/CT 检查以便早期发现病灶。展望（1）

23、甲状腺癌实验室诊断新方法，新标志物的持续探寻：希望有更多的分子标志物用于甲状腺癌的诊断、预后评估以及治疗靶点确认。（2）非全甲状腺切除患者如何用 Tg 进行治疗反应评估：对于未行全甲状腺切除的患者，其血清 Tg 水平受影响较大，不能完全依靠血清 Tg 进行治疗反应评估，希望有新的标志物或新的方法能用于非全切患者的随访。（3）MTC 靶向药物治疗中，血清 Ctn 在疗效判断中的价值探寻：部分药物治疗后，MTC 患者血清 Ctn 水平大幅降低，但其下降幅度与肿瘤大小变化及消退无明显的相关性，应用血清 Ctn 作为药物疗效判断的可靠指标有待进一步研究。（4）甲状腺癌血清标志物最佳临床截断值的探寻，以

24、获得最优的临床特异性和敏感度：随着检测方法学不断进步，试剂的准确性随之不断提升，今后需要更多研究获得最优的检测截断值应用于临床，从而提高对肿瘤状态评估、肿瘤复发的预测价值。参与共识撰写的专家编写组组长：高 明 天津医科大学肿瘤医院副组长：葛明华 浙江省肿瘤医院嵇庆海 复旦大学附属肿瘤医院程若川 昆明医科大学附属第一医院陆汉魁 上海交通大学附属第六人民医院关海霞 中国医科大学附属第一医院编写组成员：（按姓名首字母顺序排列）崔巍 高力 高再荣 郭林 郭朱明 黄韬 黄晓明 林岩松 刘勤江 倪鑫 秦建武 任丽 单忠艳 孙辉 王旭东 徐震纲 于洋 张彬 赵代伟 郑向前 郑颖 朱精强参考文献：1 李建周,

25、金勇君,刘欣,等. 血清促甲状腺素水平与甲状腺癌发病的相关性J. 中华肿瘤杂志,2011,33(12):921-924.2 Sohn YM, Kim MJ, Kim EK, et al. Diagnostic performance of thyro- globulin value in indeterminate range in fine needle aspiration washout fluid from lymph nodes of thyroid cancerJ. Yonsei Med J, 2012, 53(1):126-131.3 滕卫平,刘永锋,高明,等. 甲状腺结节和分化

26、型甲状腺癌诊治指南J. 中国肿瘤临床,2012,39(17):1249-1270.4 Bournaud C, Charri A, Nozires C, et al. Thyroglobulin measurement in fine-needle aspirates of lymph nodes in patients with dif- ferentiated thyroid cancer: a simple definition of the threshold val- ue, with emphasis on potential pitfalls of the methodJ. Cli

27、n Chem Lab Med, 2010, 48(8):1171-1177.5 Trimboli P, Treglia G, Giovanella L. Preoperative measurement of serum thyroglobulin to predict malignancy in thyroid nodules: a systematic reviewJ. Horm Metab Res, 2015, 47(4):247-252.6 Lee EK, Chung KW, Min HS, et al. Preoperative serum thyroglobulin as a us

28、eful predictive marker to differentiate follicular thyroid cancer from benign nodules in indeterminate nodulesJ. J Korean Med Sci, 2012, 27(9):1014-1018.7 许立龙,李世岩,徐海珊,等. 高频超声引导下细针抽吸活检结合细针抽吸洗脱液甲状腺球蛋白检测对甲状腺乳头状癌术后颈部淋巴结转移的诊断价值J. 中华超声影像杂志,2014,23(8):679-682.8 赵晓伟,关海霞,孙辉. 颈部淋巴结细针穿刺针洗脱液甲状腺球蛋白测定临床应用进展与困惑J.

29、中国实用内科杂志,2016,36(1):37-40.9 Salmasl?oglu A, Erbil Y, C?tlak G, et al. Diagnostic value of thyroglobulin measurement in fineneedle aspiration biopsy for detecting metastatic lymph nodes in patients with papillary thyroid carcinomaJ. Langenbecks Arch Surg, 2011, 396(1):77-81.10 毛敏静,叶廷军,施新明,等. 甲状腺乳头状癌术

30、后疑似转移淋巴结细针穿刺液中甲状腺球蛋白检测的意义J. 检验医学,2015,3(30):230-233.11 李强,赵博文,吕江红,等.FNA-Tg 测定在细针穿刺诊断甲状腺癌术后侧颈区可疑肿大淋巴结中的应用价值J. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,51(5):378-382.12 Spencer CA, Bergoglio LM, Kazarosyan M, et al. LoPresti JS Clinical impact of thyroglobulin (Tg) and Tg autoantibody method differences on the management of

31、 patients with differentiated thyroid carcinomasJ. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(10):5566-5575.13 Luca Giovanella. Thyroglobulin measurement using highly sensitive assays in patients with differentiated thyroid cancer: a clinical position paperJ. Eur J Endocrinol, 2014, 171(2):33-46.14 Tuttle RM

32、, Tala H, Shah J, et al. Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation: using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new American Thyroid Association staging systemJ. Thyroid, 2010, 20(12):1341- 1349.15 关海霞,梁楠. 分化型甲状腺癌的动态风险评估从疾病特点出发的新理念J. 中国普通外科杂志,2016,25(11):1536-1543.16 Reiners C, Hanscheid H, Luster M, et al. Radioiodine