急性缺血性脑卒中的临床研究回顾.docx

1、急性缺血性脑卒中的临床研究回顾2009急性缺血性脑卒中临床研究回顾2010年4月第7卷第1O期?专家论坛?2009急性缺血性脑卒中临床研究回顾胡文立(首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科,北京100020)【关键词】急性缺血性脑卒中;临床研究;回顾【中图分类号】R743.3【文献标识码】A【文章编号】16737210(2010)04(a)一00504较之2008年脑血管临床研究领域多项大型随机对照试验的发表,2009年则相对平静,但更为细化的研究和既往大型研究的再分析,带给我们的启示可圈可点.现就2009年缺血性脑卒中急性期救治领域发表的一些重要文献进行回顾.1溶栓2008年发表的欧洲合作组急

2、性脑卒中研究11I(EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudym,ECASSm)的研究结果再度证实了静脉tPA溶栓治疗的有效性和安全性,并将溶栓时间窗扩展到4.5h【l】,而国际卒中溶栓登记处溶栓安全执行组织(SafeImplementationofThrombolysisinStroke-InternationalStrokeThrombolysisRegister.SITSISTR)研究也认为.缺血性卒中发生34.5h内使用tPA仍然是安全的田.上述研究结果的发表,直接促成了美国心脏病协会(AHA)对成人缺血性卒中早期治疗指南的更新,提出对急性缺血性脑卒中静脉t

3、PA溶栓治疗扩展时间窗的建议,该建议认为对发病3h内的患者,应遵循早期的指南推荐,虽然已经有更长时间窗的证据,但由于越早期治疗,获益越多,应避免评价的延误和延期给药.对发病34.5h接受治疗的患者.除满足3h溶栓的入选标准外,还要排除如下患者:年龄>80岁,口服抗凝药,基线NIHSS评分>25分,同时有糖尿病和既往卒中史等4种情况.最后,建议认为还需进一步复习研究资料【31.ECASS11I对821名发病3.04.5h治疗的急性缺血性脑卒中患者,随机给予静脉tPA或安慰剂治疗,主要终点为90d的伤残情况,结果显示,tPA组转归良好率为52.4%,显着高于安慰剂组(45.2%)(P_

4、0.04);次要终点,即对联合4种神经功能与残疾评分的整体分析亦显示tPA组优于安慰剂组(P<0.05).颅内出血的发生率tPA组明显高于安慰剂组(0.001),死亡及其他严重不良事件组间差异则无统计学意义【lJ.ECASSm的研究者于2009年末发表了该研究其他转归和亚组分析的结果,依旧是支持扩展的溶栓时间窗.对其他终点的分析显示,虽然不是所有的终点都有显着意义,但都显示了支持tPA的明确的趋势,亚组分析显示对不同年龄段(<65岁:0R1.61;65岁:OR1.15;尸l=0.230)和基线NIHSS评分(09分:1.28;1019分:1.16;20分2.32;0.631)者,均

5、可获益.而症状性颅内出血则似乎与之前是否应用抗血小板药物(P=0.962)和发病治疗时问(1812l0分:1.62;211-240分:1.97:241270分:3.15:P=O.761)无关,而年龄I>65岁(<65岁:0.74:65岁:5.79;P=-0.004)则是出血的危险因素问.去氨普酶(desmoteplase)是一种来自墨西哥吸血蝙蝠唾液的新型重组组织型纤维蛋白酶原激活剂,去氨普酶治疗急性缺血性脑卒中试验(desmoteplaseinacuteischemicstroketrial,DIAS)则试图解答如下问题:去氨普酶治疗脑卒中的安全性和有效性;多模脑影像技术是否能选

6、择那些可从再灌注治疗获益的患者.在DIAS一1研究中,对发病3-9h的急性缺血性脑卒中患者在影像学指导下(PWI/DWI失匹配)静脉给予去氨普酶,结果显示去氨普酶安全性良好,经其治疗的患者的血管再通率增加,临床预后较好嘲.去氨普酶治疗急性缺血性脑卒中剂量扩大试验(DoseEscalationofDesmoteplaseforAcuteIschemicStroke,DEDAS)亦证实其安全性并可以改善临床结局61.DIAS一2研究试图进一步明确临床应用去氨普酶的风险效益比,并使去氨普酶的作用最大化.该研究为一前瞻,双盲,安慰剂对照,单一给药研究,探讨90txg/kg和125tg/kg这两种不同剂

7、量的去氨普酶的效果和安全性.该研究对发病3-9h接受治疗者,NIHSS评分420分,且经MRI(PWI/DWI)或灌注CT证实至少存在20%的缺血半暗带,按1:1:1的比例随机给予90txg/kg,125Ig/kg去氨普酶或安慰剂.共186人接受治疗,各组分别为57人,66人和63人.主要转归为90d的临床改善率,以同时获得NIHSS评分(改善8分或评分1分),巴氏指数(75100)及改良Rankin评分(02)认为临床改善.次要转归为30d梗死体积的变化,症状性颅内出血的发生率及死亡率.研究发现90Ixg/kg组90dI临床改善率为47%,125Ixg/kg组为36%,安慰剂组为46%,较之

8、安慰剂,去氨普酶并未显示临床获益.颅内出血的发生率分别为3.5%,4.5%和0,总的死亡率为11.0%,各组分别为5.0%,21.0%和6.0%.125g/kg剂量组的死亡率大于90g/kg剂量组和安慰剂组.这一变化并不能用治疗组脑出血发生率较高来解释,而DIAS一1研究也并未有这种情况,不太像是药物所致,一个解释就是研究样本量小,偶然因素导致.再就是DIAS一2研究大部分患者没有出现血管闭塞,这也许是该研究未得到阳性结果的一个原因-0.急性基底动脉闭塞约占及急性缺血性脑卒中的3.O%,但其死亡率高达80%90%,极少数的存活者也大都遗留严重残疾.一项对已发表的420例急性基底动脉血栓形成性脑

9、卒中溶栓治疗的病例报道的系统分析发现,静脉溶栓(78%,59/76)和动脉溶栓(76%,260/344)在死亡和依赖方面并没有显着性差异(P=-0.8262).动脉溶栓和静脉溶栓预后良好的总的百分率分别为24%和22%.无论哪种治疗形式,良好预后都与血管成功再通强烈相关.38%的血管部分或全部再通的患者的预后是好的.与此相比,只有2%的无血管再通的患者的预后是好的181.基底动脉国际合作研究(BasilarArteryInternationalCo.operationStudy,BASICS)是一项前瞻性的,多中心多国家的观测登记研究.该研究连续纳入具有急性临床症状和放射学确诊的619例基底动

10、脉闭塞的患者,按患者临床状况分为重度(昏迷,闭锁或四肢瘫)或轻中度(非严重情况).这些患者中有183例接受抗栓治疗(包括抗血小板或系统抗凝),121例CHINAMEDICALHERALD巾目医药写报5?专家论坛?主要接受静脉溶栓(80例单纯静脉溶栓,4l例静脉溶栓+动脉溶栓).288例动脉溶栓(单纯动脉内溶栓179例,动脉溶栓加机械取栓80例,动脉机械取栓31例).另有27例患者未接受上述治疗,未纳入分析.研究者将不良转归定义为1个月改良Rankin评分45分或死亡.结果显示,592名患者纳入分析的患者中402例(68%)预后不良,未发现有哪种治疗措施优于另一种治疗.对轻中度的患者(n=245

11、)来说,静脉溶栓或动脉溶栓不良预后的风险与抗栓治疗相同,静脉溶栓与动脉溶栓相比,动脉溶栓的预后更差.对重度的患者(n=347),静脉溶栓或动脉溶栓不良预后的风险较抗栓治疗低,而静脉溶栓与动脉溶栓两者的预后相似19.静脉溶栓对大血管闭塞的再通率较低,动脉溶栓可通过局域性输注或使用超选择导管直接局部输注进血栓中进行从而使血管再通率增加,诊断准确度提高和由于给予药物总剂量的减少而使得安全性可能提高.但动脉内溶栓的操作复杂.耗时较长,甚至会在操作中错过最佳溶栓时间窗.联合静脉阿替普酶和神经介入方法血管再通治疗急性缺血性脑卒中(REcanalisationusingCombinedintravenous

12、A1-teplaseandNeurointerventionalAlgorithmforacuteIschemicStrokE.RECANALISE)研究评价了动脉闭塞导致脑卒中的患者静脉联合血管内治疗的疗效.该研究是一项前瞻性登记研究.研究者对发病3h内治疗.有明确血管闭塞的患者在两个不同时期(2002年2月-2007年3月和2007年4月-2oo10月)采用不同方案.在前一时期给予静脉阿替普酶治疗.后一时期静脉一血管内途径给予阿替普酶治疗.对两个时期的患者比较其24h的血管再通率,神经系统功能改善情况和3个月功能转归.结果显示,后期治疗的53例患者有46例(87%)血管再通,前期治疗的10

13、7例患者有56例血管再通(52%)(0.0002).32例(60%)后期治疗的患者出现早期神经功能改善(24h时NIHSS评分为01或改善4分及以上),前期治疗患者早期神经功能改善者为42例(39%)(0.07).预后良好(90dmRS评分O2)者在后期治疗组为30例(57%),前期治疗组为47例(44%)(P0.35).两组的90d死亡率均为17%,症状性颅内出血的发生率分别为9%和1l%.两组的结果均显示较好的临床预后与血管再通有关,在静脉一血管内途径还与发病血管再通时间有关.儿童急性动脉性缺血性脑卒中与成人有诸多不同,AHA2008年关于婴儿及儿童脑卒中处理的科学声明不推荐对儿童缺血性脑

14、卒中在临床试验外进行溶栓治疗.主要理由为缺乏tPA及其他溶栓药物在儿童缺血性脑卒中应用的安全性和有效性的资料【ll】.Amlie-LefondC等报道的一项多中心观察性队列研究.进一步提出了这一问题的急迫性.该报道描述了目前的临床实践及国际儿童脑卒中研究(InternationalPediatricStrokeStudy,IPSS)中应用阿替普酶治疗儿童期急性动脉性缺血性脑卒中的结果.笔者分析了这些患者的f临床特征,用药的剂量,治疗的时间及短期转归.并与其他公开发表的文献对比.具体如下:2003年1月一2007年7月IPSS研究共纳入687名急性动脉性缺血性脑卒中的患儿,其中15名(2%)患者

15、接受了阿替普酶治疗,9例为静脉途径,6例为动脉途径.静脉途径发病治疗中位时间为3.3h(2.052.0h),动脉途径的发病治疗中位时间为4.5h(3.824.0h).2例死亡,出院时12例有神经功能缺损症状.溶栓后发生颅内出血4例.笔者认为,与成人相比,儿童溶栓者罕见,发病治疗时间较成人长,儿童6巾医药异囊CHINAMEDICALHERALD2010年4月第7卷第lO期患者的预后通常不良【l21.与AHA的科学声明观点相同,笔者亦认为须进行临床试验以评价阿替普酶在儿童脑卒中的剂量,安全性及有效性.IPSS的研究者们已发起了一项多中心,前瞻性,开标,剂量探索研究一儿童脑卒中的溶栓治疗(Throm

16、bolysisinPediatricStroke,TIPS),以期评价静脉和动脉阿替普酶用于儿童急性动脉性缺血性脑卒中的安全性及可行性131.2手术恶性大脑中动脉梗死的患者预后极差,死亡率是80%.非随机研究表明减压术可以减低死亡率,并且不增加严重残疾幸存者的数量.对颅骨切除减压术治疗恶性大脑中动脉梗死(DEcompressiveCraniectomyinMALignantMCAInfarction,DECIMAL)试验,减压手术治疗恶性大脑中动脉梗死(DpressiveSurgeryfortheTreatmentofMalignantInfarctionoftheMiddleCerebral

17、Artery.DESTINY)及大脑中动脉梗死后伴致死性水肿偏侧颅骨切除术试验(HemicranieetomyAfterMiddleCerebralArteryInfarctionwitlLifeThreateningEdemaTria1.HAMLET)三项试验纳入的93例患者的汇总分析显示,减压手术治疗的患者预后显着改善,起病48h内减压手术可降低死亡率.有效增加功能相对良好患者的数量.然而是否实行减压术仍然需要就患者具体情况而定14-峋.汇总分析仅纳入了HAMLET研究发病48h手术的患者.对更长发病时间手术治疗的效果仍不清楚,2009年HAM.LET研究结果的发表对此作出解答.HAMLE

18、T研究的目标是评价发病4d有占位效应的半球梗死患者外科减压治疗的效果.研究共纳入64例患者,随机分为外科减压治疗组和最佳内科治疗组.各32例患者.主要预后根据患者1年时的mRS评分分为预后良好(03分)和预后不良(46分).将mRS评分为预后良好,mRS分为不良结局.其他评价措施包括mRS评分4分和5分,死亡率,生活质量和抑郁症状等.结果显示,外科减压治疗对主要预后无影响(绝对风险降低O%),但降低了患者的死亡率(绝对风险降低38%),结合汇总分析的结果,笔者认为,对有占位效应的半球梗死48h内进行外科减压治疗,可以降低死亡率和不良预后的发生率.如果手术延迟到发病96h,就没有证据显示外科减压

19、手术可以改善功能结局【切.3急性期血压管理约60%的急f生卒中患者血压>l60mmHg(1mmHg=ff133kPa).血压过高或过低都与卒中预后不良有关.AHA成人缺血性脑卒中的早期治疗指南关于急性期血压管理的建议:由于目前的数据仍无定论或相互矛盾.在更确定的数据出现之前.应当以审慎的态度来处理高血压:在卒中后最初24h内将血压降低大约l5%;除非收缩压>220mmHg或平均血压>120mmHg,不需要使用降压药;除非有特殊禁忌.以前有高血压的患者,如神经情况稳定,应在大约24h时重新开始使用降血压药物181卒中后ItJ控制高血压和低血压试验(ControllingHype

20、r-tensionandHypotensionImmediatelyPost-Stroke.CHHIPS)用3年的时间纳入了179例急性脑梗死或脑出血合并高血压(收缩压>160mmHg)的患者随机分为治疗组和安慰剂组.治疗组患者在卒中发生36h内口服拉贝洛尔或赖诺普利治疗,对照组患者口服安慰剂;对无法吞咽的患者.则采用静脉注射拉贝洛尔,舌下含服赖诺普利或安慰剂.对血压没有达标的患者,可以增加剂量,直至血压达标.研究发现,治疗组2010年4月第7卷第10期和安慰剂组主要终点事件(2周内死亡或残疾)的发生率分别为6l%(69例)和59%(35例)(P=O.820).治疗组患者第1个24h内的

21、收缩压降低幅度显着高于安慰剂组,但并不会引起早期神经功能恶化.此外,治疗组严重不良事件未见增加,而3个月死亡率只有安慰剂组的一半.笔者认为,拉贝洛尔和赖诺普利可有效降低急性脑卒中患者的血压,而不增加严重不良事件的发生.急性脑卒中后早期给予赖诺普利和拉贝洛尔降压治疗似乎可降低死亡率和残疾风险.然而,由于该试验样本量小,仍须谨慎看待这一结果,具体还需要更大型临床试验进一步验证.卒中二级预防有效性试验(ThePreventionRegimenforEf-fectivelyAvoidingSecondStrokes,PROFESS)为一随机,双盲,平行,多中心,双模拟,安慰剂对照试验,研究对比抗高血压

22、治疗基础上.阿司匹林+缓释双嘧达莫(ASAERDF)与氯吡格雷以及替米沙坦与安慰剂在预防卒中复发方面的安全性和有效性.结果显示,缺血性脑卒中后长期应用替米沙坦并不能显着降低脑卒中再发率.一项非预设的,对其急性轻症缺血性脑卒中亚组的分析表明,参加研究的20332例患者中.有1360例发病72h内予以替米沙坦(647例)或安慰剂(713例)治疗,以30d功能转归为主要预后指标,90d死亡,复发及血流动力学指标为次要转归.结果发现,这些患者的平均年龄为67岁,其中男性患者占65%,基线血压为147/84mmHg,小血管病占60%.NIHHS评分为3分,可以代表整个试验的情况.两组的基线情况相似.结果

23、显示两组患者在功能转归,死亡和卒中再发间无差别.90d血压替米沙坦组为135P8mmHg,差别67mmHg,安慰剂组为l42mmHg,差别2-4mmHg(P<0.001).笔者认为,对急性轻症缺血性脑卒中并有血压轻度升高的患者.替米沙坦可适当降低血压,这一措施似乎是安全的,并未增加负性事件,并且对功能转归,死亡和再发没有显着影响.溶栓患者的血压控制,SIrISISTR的研究者给出了一个数据,SITSISTR的研究者们对该研究进行了回顾性分析,该分析将所有11080例患者分为4组,分别为既往高血压患者给予降压治疗组(5612例);既往高血压患者中止降压治疗组(1573例):无高血压病史给予

24、降压治疗组(995例);无高血压病史不予降压治疗组(2632例).结果显示:溶栓后收缩压升高者预后不良;高血压患者停用降压药物7d与病情恶化有关:该研究首次发现对于高血压患者降压治疗与良好预后有关f2.4下肢静脉血栓形成和肺栓塞的预防深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)是脑卒中常见的并发症.约5%的脑卒中早期死亡由PE导致.最新版的美国胸科医师学会关于缺血性脑卒中的抗栓和溶栓治疗的指南推荐对活动受限的急性脑卒中患者,预防性给予小剂量皮下注射肝素或低分子肝素,对有抗凝禁忌的患者,推荐临床医生采用IPC装置或弹力袜221.而ClotsinLegsorStockingsafterStrokeTr

25、ial一1fCLOTS一11的结果显示,急性卒中事件发生后使用梯度加压弹力袜(GraduatedCompressionStockings,GCS)并未显着降低患者深静脉血栓形成(DVT)危险,反而增加其下肢发生皮肤坏死等事件危险.这一结论将可能改写目前的指南圆.CLOTS一1是一项多中心,随机对照临床试验,研究者使用意向治疗分析.评估长至大腿的梯度加压弹力袜降低卒中事件后DVT危险的有效性.该研究共纳入来自英国,意大利?专家论坛?和澳大利亚64个医疗中心的2518例患者.均在急性卒中事件发生1周内入院.随机分为常规治疗联合GCS组(1256例)或常规治疗但不用GCS组(1262例).主要终点指

26、标为胭静脉或股静脉发生的有症状或无症状DVT.结果显示,联合GCS组中,发生主要终点指标者126例(10%),不用GCS组中的该数值为l33例(10.5%),绝对风险降低为0.5%,无显着性差异.而联合GCS组患者发生皮肤破裂,溃疡,水泡及皮肤坏死等的概率显着高于不用GCS组的患者(64例,5%:16例,1%).研究者指出,早期一些小规模试验发现,患者行外科手术应用GCS可降低DVT的风险,而在缺乏充分证据支持的情况下,一些指南却根据这些小规模试验的结果,推荐卒中患者使用GCS.CLOTS试验目前的结果不支持急性脑卒中的患者使用GCS来降低DVT风险,建议相关指南根据此研究结果进行修改.CLO

27、TS试验还探讨减少此类患者DVT的其他方法.比较大腿长与小腿长袜子的相对结果的CLOTS一2试验已经停止.结果还未公开发表,评估间歇气压治疗的CL0TS一3试验正在进行中.这些结果的发表也许会给人们进一步的启示.5发热的治疗急性脑卒中后患者的体温升高(发热)与神经功能转归不良有关,由于发热的负面影响,降低急性卒中患者的骤升的体温可能改善患者的治疗结局.扑热息痛(对乙酰氨基酚)治疗脑卒中试验TheParaceta.mol(Acetaminophen1InStroke,PAIS是一项多中心,随机,双盲,安慰剂对照试验,该研究对体温为3639的急性缺血性卒中或脑出血的患者,在发病12h内随机给予扑热

28、息痛(1g/次,6次,d,共服用3d)或安慰剂治疗.主要终点为3个月时的mRS评分.研究共纳入1400例患者,扑热息痛组697例,安慰剂组703例.两组患者病情改善超过预期的比例分别为37%(260例)和33%(232例).事后分析发现,基线体温在3739范围内的患者使用扑热息痛可以改善预后.扑热息痛组和安慰剂组不良事件的发生率分别为8%(55例)和10%(70例).研究者认为,该结果不支持对急性脑卒中的患者常规使用大剂量的扑热息痛,对入院时体温在3739的患者.扑热息痛可能有益,但需要进一步的研究【.6其他神经保护方面,一项关于5一羟色胺1A受体完全激动剂一盐酸Repinotan治疗急性缺血

29、性脑卒中的临床I1b研究未能显示其临床效果,虽然一项研究显示重组人红细胞生成素用于冠状动脉旁路移植手术,可保护患者的认知,另一项关于重组人红细胞生成素治疗急性大脑中动脉脑梗死非但没有发现疗效.药物组的死亡率还显着增高圜.通过物理的方法治疗急性脑梗死也给了人们一个思路,关于急性缺血性脑卒中发病24h内经颅激光刺激治疗的效果和安全性的研究认为,经颅激光刺激虽然效果未达到统计学意义.但所有预设指标都显示了有益的趋势【26l.7结语2009年的急性缺血性脑卒中临床救治领域,虽然缺少像ECASSIU那样能改变指南,改变临床实践的大型试验的结果.上述的一些细化的研究和亚组分析的结果,意义依然重大.遇到相关问题时,我们要细读指南和这些文献,指导临床实践CHINAMEDICALHERALD巾目医药导攉7