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1、ICU肺部真菌感染治疗策略Prepared on 21 November 2021ICU肺部真菌感染治疗策略肺部真菌感染很常见， 但是肺部真菌感染的诊断和治疗在临床上都很困难。随着免疫功能低下患者人数的增加，真菌感染的发病率也在不断增长。因此需要提高对肺部真菌感染的认识，对诊断方法加以改进。新型抗真菌制剂已可以应对这一问题。美国梅奥诊所 Limper 博士近期发表综述，详细介绍了 ICU 患者常见肺部真菌感染的治疗。文章发表在 2014 年12月1日出版的Chest杂志上。传统和新型抗真菌制剂过去十年中，有大量新型抗真菌制剂问世（表 1）。当选择抗真菌制剂时，需权衡不同药物之间的优缺点以及患者

2、疾病的临床表现和感染特点。一般情况下，制定抗真菌治疗方案时需首先明确致病菌。同时通过真菌感染的严重程度及患者感染的特点来制定个体化的治疗方案。表1：目前抗真菌药物的作用机制1、多烯类药物（1）两性霉素 B：多烯类抗真菌药物的原型就是两性霉素 B 脱氧胆酸盐。尽管毒性较大，但是这类药物仍旧是重症真菌感染的首选，特别是那些危及生命的重症感染。包括：侵袭性曲霉菌病、部分全身念珠菌病和隐球菌病、重症组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和毛霉菌病。多烯类抗真菌药物与真菌细胞膜中的麦角甾醇相结合，诱导细胞缺陷，增加细胞通透性，导致细胞死亡。两性霉素 B 脱氧胆酸盐必须静脉使用。应用期间，需密切随访肌酐、尿素

3、氮（BUN）、血钾、血镁、全血细胞计数（CBC）和肝功能。总的来说，使用两性霉素 B 时，需密切随访患者各项指标（每天一次或每两天一次）。两性霉素 B 导致的肾毒性可突然出现。很多医生为了避免应用两性霉素 B 后出现发热和寒战，会在应用前给予患者使用解热镇痛剂、抗组胺类药物、抗吐剂或哌替啶。两性霉素 B 需缓慢静脉滴注，一般滴注时间要超过 2-6 小时；因为快速静滴会导致威胁生命的高钾血症和心律失常的出现。当和其他肾毒性药物联用时（如：氨基糖苷类），肾毒性作用会增加。两性霉素 B 的肾毒性是剂量相关的。对于重症免疫缺陷患者、肾功能受损患者、使用其他肾毒性药物的患者、使用两性霉素 B 剂量kg/

4、d 的患者，强烈建议使用两性霉素脂质体来避免肾毒性的高发病率。肝毒性也会发生，但是比较罕见。（2）两性霉素脂质体：目前为止已有数种两性霉素脂质体制剂问世，包括：两性霉素 B 脂质体、两性霉素 B 脂质体复合物和两性霉素 B 胆固醇硫酸钠复合物。相比两性霉素 B 脱氧胆酸盐，这些脂质体制剂可以显着降低肾毒性。在美国、加拿大和欧洲大部分地区，两性霉素 B 脂质体已经在很大程度上取代了两性霉素 B 的应用，特别是在免疫功能低下的患者中。但是在发展中国家，两性霉素 B 脱氧胆酸盐的应用正变得越来越多。目前几乎没有研究能证实，两性霉素脂质体的疗效要好于两性霉素 B 脱氧胆酸盐。应进行平行对照研究来了解两

5、性霉素 B 和两性霉素 B 脂质体的副作用。动物模型研究指出，相比两性霉素 B 脱氧胆酸盐，两性霉素脂质体制剂中枢神经系统（CNS）浓度更高。但是尚无人体试验能证实这一点。2、三唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物具有口服活性，包括：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑。三唑类药物通过抑制真菌 C-14- 去甲基酶介导的羊毛甾醇向麦角甾醇转化合成来发挥作用。已有研究指出，唑类药物与人类细胞色素 P450 酶之间存在相互作用。因此对于免疫抑制患者，唑类药物的应用是一个挑战，特别是对于同时接受多种药物治疗的患者，如：移植患者和艾滋病毒（HIV）感染患者。当唑类药物与环孢素、笨二氮卓类药物、他汀类药物和某些

6、抗 HIV 药物同时应用时，会产生药物互相作用，导致细胞色素 P450 酶活性和代谢率的改变。此外，所有唑类药物都会延长 QTc 间期，应用时必须特别注意；特别是当与其他可能导致 QT 间期延长的药物联用时。早期制剂如：酮康唑，是咪唑类药物，对激素水平和肾上腺皮质功能会产生较明显的副作用，目前已被新型三唑类制剂所取代。口服酮康唑会导致肾上腺副作用和严重肝毒性，随着毒性较低和作用更好的三唑类药物问世，酮康唑应该不再用于一线治疗。此外唑类药物是 C 类药物，不能用于孕妇。相反的是，两性霉素 B 是 B 类药物，可以用于孕妇；所以在重症感染时，首先考虑应用两性霉素 B。（1）伊曲康唑：伊曲康唑有一个

7、亲脂的尾端，可以增强抗真菌活性，如：曲霉菌株。伊曲康唑能有效治疗部分曲霉菌感染、粘膜念珠菌感染、组织胞浆菌病、芽生菌病和球孢子菌病。但是伊曲康唑与蛋白结合率极高，几乎无法渗透入脑脊液，因此不能用于治疗 CNS 感染。伊曲康唑有口服胶囊和口服溶液两种制剂。口服制剂需要在有胃酸的环境中进行吸收，因此口服胶囊应与食物或酸性饮料同时服用。应避免在使用伊曲康唑时，同时应用抑酸剂和质子泵抑制剂。为了使伊曲康唑吸收更稳定，伊曲康唑口服液中含有环糊精。伊曲康唑口服液应空腹时服用。当使用伊曲康唑时，需常规监测伊曲康唑血药浓度。对于肾功能受损的患者，不需要调整口服伊曲康唑剂量。伊曲康唑在肝脏进行代谢，对于严重肝功

8、能受损患者应慎用。伊曲康唑的副作用较少，包括：外周水肿、皮疹、腹泻和恶心。严重的副作用发生更罕见，包括：充血性心力衰竭、Stevens-Johnson 综合症和肝损伤。和其他唑类药物一样，伊曲康唑与很多细胞色素 P450 代谢相关的药物同时服用时会产生相互作用。（2）伏立康唑：伏立康唑有静脉和口服制剂两种，目前广泛应用于治疗侵袭性曲霉菌病和其他真菌感染中。和大多数唑类药物一样，当与其他细胞色素 P450 代谢及通路（包括：CYP34A、CYP2C9 和 CYP3A4）相关药物联用时，需注意药物间的相互作用。对于肝硬化患者，伏立康唑应慎用。静脉伏立康唑制剂中含有环糊精，因此肾功能受损患者应慎用；

9、因为环糊精会在肾脏中累积。口服伏立康唑制剂中没有环糊精，必要时可以替代静脉制剂应用。对于轻中度肾功能受损患者，不需要调整伏立康唑剂量。如果必须要在肾功能受损患者中应用静脉伏立康唑，需密切监测患者血肌酐水平。一般情况下，伏立康唑不应用于严重肝功能受损患者中；除非没有其他药物选择、综合评估后获益大于风险时，尚可应用。伏立康唑有光敏性，所以应用时应避免日光直射。随着伏立康唑越来越多的预防性应用于严重免疫缺陷患者中，出现了不少慢性光敏反应的病例。应用伏立康唑后也有不少非黑色素瘤皮肤癌的报道。但是免疫抑制患者本身就有不少皮肤癌的危险因素。最近研究指出，应用伏立康唑并不是导致皮肤恶性肿瘤的唯一危险因素。尽

10、管因此，临床医生仍需关注这类患者皮肤病变和恶性肿瘤（包括黑色素瘤）的情况。伏立康唑的副作用还包括：恶心、呕吐、皮疹和肝功能异常。目前严重肝功能异常的副作用已很少见。应用伏立康唑后确实会出现外周水肿，但是相比伊曲康唑其发生率显着下降。大约 1/3 的患者会出现视觉异常。但这一并发症通常只持续数小时，然后逐渐消散；一般数天到数周后，可恢复正常。伏立康唑药物代谢情况因人而异，因此需定期监测血药水平。（3）泊沙康唑：泊沙康唑可以作为侵袭性真菌感染的有效预防性用药，包括：免疫缺陷患者的曲霉菌病和播散性念珠菌病；也可有效治疗 HIV 患者的口咽念珠菌病以及对于伏立康唑和伊曲康唑耐药的重症口咽念珠菌感染。对

11、于重症免疫缺陷患者，泊沙康唑作为二线用药有效治疗该难治性曲霉菌感染及球孢子菌病。泊沙康唑也可有效治疗毛霉菌病。常见副作用包括：腹部不适和腹泻。严重毒性作用包括：偶发肝功能异常。泊沙康唑会达到吸收饱和，因此为了取得最佳吸收效果，需要有充分的膳食脂肪。对于中重度肝功能或肾功能受损患者，不需要进行剂量调整。当对药物毒性进行临床监测时，需包括肝功能检测。泊沙康唑现在已有口服控释片问世，可以取代之前吸收较差的口服混悬液。此外，静脉制剂也已问世，这可以推动泊沙康唑在重症真菌感染患者中的应用。（4）氟康唑：氟康唑是一种低脂溶性药物，应用方便，能有效治疗白色念珠菌。氟康唑常用于预防和治疗粘膜念珠菌病和侵袭性念

12、珠菌病，对球孢子菌病和隐球菌病也有效。对于肾功能不全的患者需调整剂量。当肌酐清除率 200/L。持续免疫缺陷 / 抑制患者需要终身维持治疗。对于部分免疫缺陷 / 抑制患者伴重症肺组织胞浆菌病和弥漫性肺损伤，可以给予辅助激素治疗，建议用量为泼尼松 40 到 60mg/d，持续 1 到 2 周，可使这些患者临床症状有所改善。2、芽生菌病感染皮炎芽生菌，是双相型真菌，好发于美国中部和东南部，会导致急性、亚急性和慢性肺部感染。到目前为止，芽生菌病相关的 ARDS 和重症弥漫性肺炎病例报道的数量很少。皮芽生菌感染更常见表现为非重症感染，如：大叶性肺炎、大面积实变病灶、肺结节和慢性纤维空洞性病变。皮肤播散

13、最常发生。有时也会累及骨关节、很少累及 CNS。对于轻中度免疫缺陷 / 抑制患者，一般首选口服伊曲康唑治疗，200 mg bid，疗程为 6 个月。但是，对于骨关节芽生菌病患者，伊曲康唑疗程需延长至 12 个月。对于重症肺芽生菌病患者，如：弥漫性肺损伤或全身重症病变，应首选静脉两性霉素 B 治疗，直到临床症状缓解。然后继续口服伊曲康唑 6 个月，200mg bid。体外实验和少量临床研究提示，也可选用伏立康唑治疗，200mg bid。激素辅助治疗对于部分重症芽生菌病 ARDS 患者有效。免疫缺陷 / 抑制合并轻中度肺芽生菌病患者，若不伴 CNS 受累，可口服伊曲康唑 200mg bid，疗程至

14、少在 12 个月以上。但是对于重症肺芽生菌病不伴 CNS 累及的患者，应首选两性霉素脂质体治疗，直到达到临床稳态。然后改用口服伊曲康唑治疗，疗程至少 12 个月。AIDS 患者需要终身持续口服伊曲康唑 200mg/d，或服用至免疫功能重建为止。肺芽生菌病合并 CNS 感染患者，应首选两性霉素 B 脂质体治疗（5mg/kg/d），直到达到临床稳态。在停用静脉两性霉素 B 后，应继续使用伊曲康唑，疗程至少 12 个月。也可选用伏立康唑来替代伊曲康唑治疗，剂量为 200mg bid。合并 CNS 感染的 AIDS 患者应终身口服伏立康唑 400mg/ 天，或服用至免疫功能恢复。3、球孢子菌病球孢子菌

15、病是因为吸入含球孢子菌的尘埃而感染，好发于美国加利福尼亚州圣金华河谷、亚利桑那州中南部和墨西哥西北部。很多球孢子菌病感染症状轻微。部分感染可出现类似社区获得性肺炎的肺部症状。急性肺球孢子菌病和细菌性社区获得性肺炎的不同点包括：一般抗菌治疗无效、同时合并肺门淋巴结肿大、外周血嗜酸性粒细胞增多、疲劳、盗汗、皮肤病变（部分患者可出现多形性红斑或结节性红斑）。急性原发性肺球孢子菌病经常是自限性的。绝大多数免疫缺陷 / 抑制合并原发性肺球孢子菌病患者，如果没有全身播散的危险因素，不需要治疗。但是必须对每位患者全身播散危险因素进行仔细评估。这些危险因素在表 3 中做了详细讨论。表 3：球孢子菌病播散的危险

16、因素此外，某些疾病状态会导致重症肺部感染出现的风险增高，包括：慢性阻塞性肺部疾病（COPD）和其他结构性肺部疾病、肾功能衰竭和充血性心力衰竭。免疫功能正常合并中重度肺球孢子菌病患者，治疗首选伏立康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d），疗程至少为 6 个月；如果临床症状或影像学表现无明显改善，则治疗时间需进一步延长。泊沙康唑也能有效治疗球孢子菌感染，可用于治疗耐药病例。只有球孢子菌相关肺结节患者，可首先观察 1 年，不需要抗真菌治疗。但是当合并重度免疫抑制状态（如：化疗、全身激素治疗、CD4 计数 200/L）时，可以给予应用伊曲康唑或伏立康唑。治疗原发性肺球孢子菌病时不能忽视全身播

17、散的风险（表 3）。可给予伏立康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）。球孢子菌相关肺结节若合并全身播散危险因素、合并空洞型病变伴或不伴咯血时，可以使用伏立康唑或伊曲康唑治疗。对于那些有症状的慢性肺结节或慢性肺空洞型球孢子菌病患者，病程超过 3 个月的，可给予唑类药物治疗，疗程需延长到 12 到 18 个月或更长，直到肺空洞或临床症状稳定。弥漫性肺球孢子菌病合并弥漫性肺损伤和气体交换障碍患者，首选两性霉素 B 治疗。待临床症状改善后，改用伏立康唑（400mg/d）或者伊曲康唑（400mg/d）治疗，疗程至少为 1 年。免疫抑制 / 缺陷患者需要接受持续唑类药物治疗直到免疫功能恢复。球

18、孢子菌病可以从肺部播散至骨头、关节、皮肤、CNS 等。对于不存在脑膜播散患者，可给予伏立康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗，疗程至少为 1 年，直到临床稳定。对于骨关节球孢子菌病患者，首选伊曲康唑。重症患者首选静脉两性霉素脂质体，待临床稳定后，改用伏立康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗，疗程至少为 1 年。合并神经系统症状的原发性球孢子菌病患者，需要行腰椎穿刺术来了解是否存在球孢子菌性脑膜炎。播散型球孢子菌病和脑膜炎患者，首选两性霉素脂质体，待临床稳定后，改用唑类药物治疗，如：伏立康唑（800-1000mg/d），唑类药物可能需要终身用药。因为如果停药的

19、话，很容易造成复发。曲霉菌病的治疗肺曲霉菌病的治疗取决于医疗环境、免疫状态和疾病状态。当足分支菌定植在预先存在的肺空洞中形成曲霉肿时，往往存在出血倾向。可通过放射介入栓塞治疗大出血来挽救生命。外科手术治疗曲霉肿，并发症发生率和死亡率均较高。但是，仍然有部分病例必须行外科手术切除。有时当患者存在免疫抑制 / 缺陷时，曲霉肿可以进展为慢性坏死性曲霉菌病。侵袭性曲霉菌肺炎一般只发生在免疫缺陷 / 抑制患者中，通常是那些合并中性粒细胞减少、大量激素应用或接受细胞毒药物化疗患者。目前侵袭性曲霉菌肺炎的一线治疗是静脉使用伏立康唑：第一天 6mg/kg q12h，第二天起 4mg/kg q4h，直到临床改善

20、。病情稳定后，可改用口服伏立康唑，200mg q12h，直到病灶消散。或者也可以使用静脉两性霉素脂质体（3-5mg/kg/d），直到临床改善。继而选用口服伏立康唑 200mg q12h。只要有可能，在治疗期间应尽可能的改善患者免疫状态。侵袭性肺曲霉菌病患者一线治疗失败的，可给予棘白菌素治疗，如：静脉卡泊芬静（第一天 70mg，第二天起 50mg/d）。目前并不清楚棘白菌素联用伏立康唑能否改善疗效。此外，口服泊沙康唑也可以用于一线治疗失败的患者。难治性、局灶性、侵袭性肺曲霉菌病患者积极治疗失败的，可考虑行外科手术切除治疗。慢性坏死性曲霉菌病治疗需要根据疾病的严重程度和患者的免疫状态进行个体化的治疗。轻中度感染患者可以给予口服伏立康唑或伊曲康唑治疗，直到临床稳定。重症患者可以首选静脉伏立康唑或两性霉素脂质体治疗。根据疾病的严重程度、播散程度（局灶或播散）和对抗菌药物治疗的反应，部分患者可以考虑外科手术治疗。结论研究表明，真菌易感人群患者的人数正在不断增加。对于免疫缺陷 / 抑制患者，需考虑侵袭性真菌感染的可能性。合理的选择诊断性测试、快速对症治疗可以最大程度的改善临床转归。