MHC与免疫器官.ppt

1、主要组织相容性复合体及其编码分子,Chapter 6,主要组织相容性抗原系统的发现,George D.Snell 1936发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。,根据实验现象提出的问题：1、这种排斥反应的本质是什么？2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3、导致排斥反应发生的物质是什么？,1948年 Snell 发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。进一步研究发现位于17号染色体上的H2基因有两个特点：一是在排斥（组织是否相容）中起主要作用，二是本身又包含多个功能相近的基因座位，形成一个复合体。

2、,major histocompatibility complex，MHC(小鼠主要组织相容性复合体 H-2),人类主要组织相容性复合体(HLA)人的MHC称HLA基因，其编码产物为HLA分子或人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA),小鼠：MHC H-2/H-2复合体人：MHC HLA基因/HLA基因复合体 HLA分子/HLA抗原,主要组织相容性复合体（MHC）编码主要组织相容性抗原,是一组位于某号染色体上紧密连锁的基因群。,第一节 HLA复合体及其编码产物,HLA人类:第6号染色体短臂,经典的HLA I类基因：包括B、C、A三个基因，其编码产物为HLA I类

3、分子的重链（链），有显著多态性。非经典的HLA I类基因:包括E、F、G、H基因，基因多态性显著低于经典的基因。有些为免疫功能相关基因。,一、HLA-I类基因及其编码产物,经典的HLA-II类基因:由DP、DQ和DR三个亚区组成。每一亚区包括两个或两个以上的功能基因座位。它们分别编码链和链，形成经典的HLA-II类分子。,二、HLA-II类基因及其编码产物,非经典的HLA II类基因:抗原加工提呈相关基因 HLA-DM基因 LMP（低分子量多肽）基因（2/7）TAP（抗原加工相关转运体）基因（1/2）,三、HLA-III类基因及其编码产物,第二节 HLA分子的结构,HLA,HLA,CD8,CD

4、4,第三节 HLA分子的分布和主要功能,一、HLA分子的分布,HLA-I类分子：广泛分布于人体各种组织的有核细胞表面成熟红细胞、神经细胞和成熟的滋养层细胞HLA-II类分子：表达在专职APC细胞（B细胞、巨噬细胞、DC细胞），胸腺上皮细胞和活化的细胞表面,二、HLA-I类和II类分子的主要生物学功能,HLAI类分子：识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CD8+T 细胞的识别起限制作用,HLAII类分子：识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4 结合，对CD4+T细胞的识别起限制作用,1、抗原提呈作用,CD4+T细胞,CD8+T细胞,TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，

5、必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子,2、制约免疫细胞间的相互作用-MHC限制性,T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽，而不能识别非己MHC分子提呈的抗原肽。,胸腺上皮细胞表达的MHC分子参与了T细胞的阳性选择与阴性选择MHC限制性 自身耐受,在同种异体器官移植时，MHC复合物是引起移植排斥反应的主要抗原,3、诱导胸腺内前T细胞分化,4、引发移植排斥反应,HLA 类和类抗原的结构、组织分布和功能特点,抗原类别,分子结构,肽结合结构域,组织分布,功 能,类,类,(A,B,C),(DR,DQ,DP),链 45kD,2m 12kD,1+1,1+2,链 35kD,链28kD,表达特点,共显

6、性,共显性,所有有核细胞表面,APC,活化的T细胞,识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用,识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用,第四节 HLA复合体的遗传特征,指同一条染色体上HLA等位基因的组合，其在遗传过程中作为一个完整的遗传单位有亲代传给子代。,所以：子女的HLA单元型必然一个来自父方，一个来自母方。,一、单倍型遗传,对一个个体而言，每一个基因座位上只有一对等位基因,是一个群体概念群体中MHC各基因座位存在多个等位基因不同个体在等位基因拥有状态上存在差别,！,二、多态性（polymorphism）,1.复等位基因,2.共显

7、性,HLA多态性的意义,1、从基因的储备造就了各种各样的个体2、利于群体适应复杂的环境，维持种群 的生存和延续,You are unique,you are special!,第五节 HLA在医学上的意义,器官移植 输血反应 与疾病的相关性 异常表达和临床疾病 HLA与法医学,某些肿瘤细胞-HLA-I类分子表达缺失或显著减少某些自身免疫病靶细胞-异常表达HLA-II类分子,本章重点提示：,1、掌握MHC的概念2、掌握经典的HLA-类分子和类分子的编码基因、分子结构、组织分布和功能特点3、了解HLA复合体的遗传特征4、了解HLA与临床医学的关系,Chapter 7,免疫器官的组成和主要作用,第一

8、节 中枢免疫器官,中枢免疫器官（central immune organ）或称初级淋巴器官（primary lymphoid organ）免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所 包括骨髓、胸腺,一、骨髓（bone marrow）,1.各类血细胞和免疫细胞发生的场所2.B 细胞分化成熟的场所3.体液免疫应答的主要部位，尤其是再次免疫应答,人造血干细胞的主要标志：CD34和CD117,未成熟B细胞通过BCR与骨髓基质细胞表面自身抗原以高亲和力结合后，机体通过阴性选择过程清除这种具有自身反应性的B细胞克隆，实现自身耐受。,二、胸 腺（thymus）,胸腺的功能：T细胞分化、发育和成熟的主要器官。,阳性

9、选择与阴性选择,胸腺微环境,在胸腺中,T细胞发育分为三个阶段,阳性选择（自身MHC限制性）,阴性选择（自身耐受）,双阴性细胞阶段(DN):CD4-和 CD8-双阳性细胞阶段(DP)：CD4+和 CD8+单阳性细胞阶段(SP)：CD4+或 CD8+成熟的T细胞移居到外周淋巴组织,发生在双阳性细胞与胸腺皮质上皮细胞之间的相互作用以适当亲和力结合胸腺上皮细胞表面MHC分子的DP细胞SP细胞，不结合者或高亲和力结合者死亡。,阳性选择,阴性选择,主要发生在SP细胞与胸腺内巨噬细胞，树突状细胞或髓 质上皮细胞间的相互作用 高亲和力结合上述细胞上自身肽-MHC的 SP死亡 不发生结合者分化为成熟T细胞,排除

10、了自身反应性T细胞克隆,第二节 外周免疫器官,外周免疫器官（peripheral immune organ）或称次级淋巴器官（secondary lymphoid organ）包括淋巴结、脾、皮肤粘膜相关淋巴组织 成熟T细胞、B细胞等免疫细胞定居的场所 产生免疫应答的部位,数量：500600个分布：广泛分布于 全身非粘膜 部位的淋巴 通道上,一、淋巴结（lymph node）,（HEV）,（B细胞区）,（T细胞区）,淋巴细胞再循环的意义：增强整个机体的免疫功能。,二、脾（spleen）人体最大的免疫器官,B细胞区,T细胞区,三、皮肤、粘膜相关淋巴组织,SALT主要指皮肤表皮内的郎格汉斯细胞、肥大细胞等免疫细胞,MALT主要指呼吸道、肠道及泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结及阑尾等,