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1、谈谈糖皮质激素类药物系列 自学考试本科毕业论文题 目: 谈谈糖皮质激素类药物的 药理作用和临床应用 专 业： 制药科学与工程 姓 名： * 准考证号： * 指导教师： * 填写日期： 2014 年 1 月 20 日摘 要糖皮质激素在1948年被Hench用于急性风湿病的治疗并收到神奇疗效后，其治疗的范围迅速扩展到许多种疾病，震动了当时的医学界。目前临床上使用频率最高的此类药物就是抗生素、激素和维生素三大类。反映抗生素滥用和提倡合理使用抗生素的论文、专著和报道是非常多的，国家也很重视抗生素的合理使用情况，于2008年7月1日起实行抗生素的处方制度。维生素则是相对比较安全的一类药物。激素就不同了，

2、它的生化作用是多系统的。临床上使用的激素主要是糖皮质激素，此类药物对一些疾病确有一定疗效，一般应急使用也能收到良好效果。但它的副作用非常多，并与药物的剂量、作用时间等成一定比例。并且使用糖皮质激素是常会掩盖一些疾病本身的症状，致使医生在判断病人病情改善是产生一种虚假的安全感。因此,对于糖皮质激素的药理特性及临床上合理应用的研究是十分必要的。关键词：糖皮质激素类药物；药理作用；临床合理应用 AbstractGlucocorticoids in 1948 by Hench for the treatment of acute rheumatism and receive the magical e

3、ffect of the scope of its treatment of the rapid expansion of many diseases, vibration of the medical profession. The present study was the most frequently used of these drugs, antibiotics, hormones and vitamins three categories. Reflects the abuse of antibiotics and to promote rational use of antib

4、iotics papers, monographs and reports is a reasonable use of more countries attach great importance to antibiotics and antibiotic prescribing system from July 1, 2008. The vitamin is relatively safe class of drugs. Hormone, its biochemical role is multi-system. The clinical use of hormone glucocorti

5、coids, these drugs for some diseases that have a certain effect, the general emergency use also received good results. But its side effects are very large and proportional to drug dose, time and the And the use of corticosteroids is often conceal some of the symptoms of the disease itself, resulting

6、 in doctors diagnosing a patient condition improvement is to generate a false sense of security. Therefore, it is very necessary for the pharmacological properties of the glucocorticoid and reasonable.Key words: Glucocorticoids drugs; pharmacological effects; reasonable application第一章 引言 糖皮质激素（Gluco

7、corticoids）属甾体类化合物，是由肾上腺皮质分泌的，包括氢化可的松和可的松等。其基本结构见图。它在化学结构上的特征是在甾核C环的C11上有氧（如可的松）或羟基（如氢化可的松），在D环的C17上有羟基，这类激素对糖代谢的作用较强，而对水、盐代谢的作用较弱，所以称糖皮质激素，同时这类激素又具有显著的抗炎作用，故叫做在体抗炎药。第二章 糖皮质激素的药理作用糖皮质激素是通过弥散方式即被动转运进入细胞的，并与细胞内胞浆类固醇受体迅速结合而发挥作用。它的作用广泛而复杂，且随剂量的不同而异。一般生理情况下所分泌的糖皮质激素（生理剂量）主要影响物质的代谢过程，当糖皮质激素超过生理剂量即为药理剂量时，除

8、可以影响物质的代谢外，还具有抗炎、免疫抑制、抗病毒和休克等生理作用，表1列举了一些常见糖皮质激素代谢的影响、抗炎作用以及相对效价等。表1 常用的糖皮质激素类药物的比较类别药物糖代谢（比值）水盐代谢（比值）抗盐代谢（比值）等效量（mg）半衰期(min)作用持续时间(h)一次口服量(mg)短效氢化可的松1.01.01.020908-1210.0-20.0可的松0.80.80.825908-1212.5-20.0中效强的松3.50.63.552008-122.5-10.0强的松龙4.00.64.0520012-362.5-10.0甲基强的松龙5.005.0420012-362.0-8.0曲安西龙5.

9、005.0420012-362.0-8.0长效地塞米松300300.7530036-540.75-1.5陪他米松30-35025-300.6030036-540.6-1.2外用氟氯可的松121251.0_0.1-0.2mg/g氟轻松40_3-4次/d一、糖皮质激素的允许作用糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可以给其他激素发挥作用创造有利条件，即允许作用(pennissive action)。例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素升高作用。二、免疫抑制作用免疫反应是机体对感染（如细菌、病毒或毒素）及其他异物的防御反应，但在某些情况下免疫反应可起不良后果，引起机体组织损伤或生理

10、功能紊乱。糖皮质激素可从多方面抑制免疫反应，如抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；溶解淋巴细胞，导致T淋巴细胞及它们产生的淋巴因子减少，其中辅助性T淋巴细胞的减少更为显著；抑制敏感动物各种类型的抗炎抗体反应；还可阻碍一种或多种补体成分附着与细胞表面；也能降低自身免疫抗体水平。三、抗炎作用糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，导致感染扩散或延缓创口愈合。因而必须与有效的抗菌药物同时使用。糖皮质激素的抗炎作用机理： 抑制磷脂酶A2， 抑制细胞因子的转录和释放， 稳定肥大细胞膜，稳定溶酶体膜，抑制肉芽组织形成。四、抗毒素作用细菌的内毒素对人体有致病作用。糖皮质激素可提高机体对细菌

11、内毒素的耐受力，减轻内毒素对机体的损害，缓解毒血症状，但不能中和内毒素，也不能保护机体免受细菌外毒素的损害。糖皮质激素能减少内热源释放，降低下丘脑垂体体温调节中枢对热源的敏感性，对感染毒血症的高温又退热作用。五、对中枢神经系统的作用糖皮质激素可以提高中枢神经系统的兴奋性，能引起欣快、激动和失眠等，偶尔可诱发精神失常，儿童大剂量使用可出现惊厥。六、对血液和造成学系统的作用糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，并能提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间，还可以使血液中的噬酸粒细胞和淋巴细胞减少。七、抗休克作用 休克是急性循环功能补全，使维持生命的重要器官得不到足够的血液灌注而产生的综

12、合症。糖皮质激素可通过以下机理：解除小动脉痉挛，增强心肌收缩力；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；防止血小板聚集和微血栓的形成；纠正休克时的代谢紊乱；阻碍内毒素和补体的结合，对低血容量休克、心源性休克和中毒性休克等产生对抗作用。八、对骨骼的作用糖皮质激素可以抑制成骨细胞的活力，减少胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，事使骨盐不易沉着。此外还可促进钙自尿中排泄，使骨盐进一步减少，骨质形成发生障碍。因此，糖皮质激素使用者可出现骨质疏松。第三章 糖皮质激素的临床应用糖皮质激素在临床医学上应用十分广泛，不仅用于各种肾上腺皮质功能异常性疾病的代替治疗

13、，而且也广泛地应用与各种炎症（中毒性菌痢、暴发性流行性脑膜炎等）、免疫性疾病（如严重风湿性、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎等）、休克等的对症治疗。种类和特性：用于临床治疗的糖皮质激素除氢化考的松（皮质醇）属人体自然分泌的激素外，绝大多数为人工合成的非天然激素（表1）。这些众多的人工合成制剂的主要特性是：抗炎及抑制免疫作用增强，作用时间延长，有利于原发病治疗；潴钠、排钾作用减少，甚至无潴钠、排钾作用，有利于减少高血压、低血钾的副作用；但糖异生等物质代谢影响和对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的负反馈抑制作用也随之增强，加重了致糖尿病、向心性肥胖和脂代谢异常等的副作用，同时也加重引起自身肾上

14、腺皮质功能抑制，甚至在撒停药后发生皮质功能减退危象。表1主要糖类皮质激素特性比较名称等效量（mg）理糖作用滞钠作用抑制HPA时间（小时）氢化考的松201.0+ 12醋酸考的松250.8+ 12琥珀酸钠氢化考的松250.8+ 48倍他米松0.6350 48对氟米松2.0100 48摘自：医疗护理技术操作常规（第四版）205页临床应用在临床上长期应用糖皮质激素治疗的病人主要有两大类：替代治疗和药理剂量治疗。一、替代治疗这些病人需暂时或终身接受生理剂量的皮质激素替代治疗。1适应证（1）各种原因导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能减低，需激素替代治疗。（2）羟化酶缺陷等原因导致皮质醇合成障碍和先天性肾上

15、腺皮质增生，用作替代和抑制治疗。（3）因其他任何导致暂时性的肾上腺皮质功能相对或绝对不足时。2剂量（1）平时维持剂量：氢化考的松2030mg/d，相当于强的松57.5mg/d，或地塞米松0.50.75mg/d。替代剂量短效制剂一般分两次给药，如氢化考的松等，早上给2/3，下午给1/3，对中效或长效制剂，如强的松或地塞米松，可以早上一次服。剂量是否适宜应以临床表现为主要依据，既要达到肾上腺皮质功能减低症状消失，又不出现过量的表现，如纳亢、体重增加过多、兴奋失眠等早期医源库欣综合征症状。通过激素检测一般不能为替代剂量提供可靠依据，但Addison病患者检测血浆ACTH和羟化酶缺陷病人测定ACTH和

16、尿17-KGS、17-KS对替代剂量是否适宜的判断有重要价值。（2）应激时剂量调整：应根据应激刺激大小，酌情增加剂量：轻度应激（如感冒、轻度外伤等）原剂量加倍；中度应激（如局部手术、较重创伤等）增用氢化考的松100mg/d；重度应激（大手术、严重感染和重度外伤等）增用氢化考的松200400mg/d。也可用或相当量的地塞米松。3不同病种用法（1）Addison病患者因肾上腺被破坏，糖皮质激素（皮质醇）、盐皮质激素（醛固酮）的合成同时受损，所以应用滞钠作用较强的氢化考的松比较好。但是氢化考的松作用时间较短，往往维持不到晚上，使病人到晚上容易出现皮质功能减低症状，而且后半夜的过高的ACTH启动分泌峰

17、不能被抑制，使垂体继续分泌过多的ACTH，导致病人皮肤色素沉着不能完全消退。若出现这样情况，下午的氢化考的松剂量改用晚上服长效的地塞米松，如早上服氢化考的松20mg，晚餐后服地塞米松0.375mg，既可消除症状，又可抑制过高的ACTH水平，获得良好效果。也可选用作用时间长的地塞米松合用盐皮质激素替代治疗。（2）对下丘脑、垂体功能减低病人，因肾上腺皮质合成醛固酮不受明显影响，应用滞钠作用弱、作用时间较长的强的松或地塞米松治疗较为适宜。（3）对羟化酶缺陷的病人，替代（抑制）治疗比较复杂、掌握比较困难，主要是剂型、剂量掌握较难。一般对青春期后的儿童，宜用对垂体ACTH抑制作用强、作用时间长的地塞米松

18、，开始剂量应大于生理量，一般地塞米松0.75mg，3/d，12周后逐渐减至维持量，剂量尽量小，一般0.3750.75mg/d，甚至更小，并在晚上给药，以抑制凌晨时的ACTH启动峰，确保纠正肾上腺皮质增生和性变态综合征。但长期应用地塞米松类长效制剂，要注意体内蓄积过量。另外，应用地塞米松即使在生理量水平也容易出现皮肤变薄和紫纹。对青春期前的幼儿，特别是学龄前的小孩，宜用短效的氢化考的松，初始每日剂量可按1025mg/m2体表面积估算，分3次给药，以后根据患儿生长情况和疗效评估结果及时调整剂量。若疗效不满意，必要时可配用少量的地塞米松或强的松，但要严格控制剂量，防止药物累积过量。对完全性21-羟化

19、酶缺陷失盐性儿童，应同时给盐皮质激素，氟氢考的松0.050.2mg/d或肌注醋酸去氧皮质酮15mg/d。在没有盐皮质激素情况下也可用氢化考的松或醋酸考的松替代，同时进高盐饮食。替代剂量以ACTH、17-KGS、17-KS（17-羟化酶患者后两项无意义）水平受抑制、临床症状控制满意和无剂量过量表现为宜。二、药理剂量激素治疗有利作用：主要是抗炎、抑制免疫、抗休克及抗过敏等作用。不利作用：大剂量、长期应用容易引起医源性库欣综合征及医源性垂体-肾上腺皮质功抑制，甚至萎缩；对感染抵抗力降低，导致细菌(包括结核)性感染扩散和霉菌感染；对抗胰岛素作用导致高血糖(甚至酮症酸中毒或高渗性昏迷)和高血脂症；促进蛋

20、白分解导致伤口愈合延迟、肌肉萎缩、骨质疏松和无菌性股骨头坏死等。激素的作用和副作用详细参见表3。因此，应用时既要达到激素治疗目的，又要减少激素副作用及保护病人自身下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能。1应用原则（1）严格掌握适应证，用药时仔细权衡利弊关系。（2）在病情允许情况下，尽可能缩短疗程。（3）在原发病控制后，维持剂量尽可能小，采用每天早上顿服或隔日顿服。2停药原则原发病已得到良好控制或疗效与副作用相比得不偿失，甚至无效者时应停药。一般采用逐步撒停方法，撒停速度决定于原发病的控制情况和HPA轴的被抑制程度。HPA抑制程度与应用激素剂量、给药方法和疗程有关（表2）。具体撒停方法参阅下述“应

21、用方法”。3应用方法根据疗程可分：（1）冲击疗法：大剂量短期应用。用于抢救危重病人，如感染中毒性休克、垂体-肾上腺皮质功能减低危象、哮喘持续状态、器官移植后急性排异反应及严重过敏反应等。常用静脉滴注氢化考的松3001 000mg/d，或甲基强的松龙5001000mg/d。应用35天。治疗结束根据病情骤然停药或改为口服激素治疗。（2）短程疗法：常用于控制急性、亚急性炎症反应或抗过敏等治疗，如亚急性甲状腺炎、结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、急性面神经炎等。疗程一般为12个月。多用强的松3060mg/d或地塞米松4.59.0mg/d，分23次服。停药方法：用药在一周以内可骤停，超过一周，应逐渐撒停，一月

22、以内者，减药速度可以快些。以强的松为例，每隔35天可递减日剂量510mg，减至5mg/d时，观察57天，若无反应可以停用；疗程超过一月者，减药速度应适当放慢。（3）中程或长程疗法：疗程在3个月或半年以上，有的病人甚至长期服用。常用于治疗慢性疾病，如浸润性内分泌突眼症、肾病综合征、系统红斑狼疮、顽固性哮喘等。初用剂量一般从大剂量开始，服强的松3060mg/d，或地塞米松4.59.0mg/d，分23次服。疾病控制后逐渐减至维持量，减药速度取决于原发病的情况。在能控制疾病的前提下，尽可能用最小的剂量维持。一般采用一日剂量在早上顿服，或两日剂量隔日早上顿服（隔日疗法）。尤其在停药前采用这种服药方法有利

23、于HPA功能的恢复。停药方法：减药速度应十分缓慢，疗程越长，递减速度越慢。以强的松为例，剂量大于30mg/d时，每周减药一次，每次减日剂量510mg，减到30mg/d以下时，每周减一次，每次减日剂量2.55mg；当接近生理量时（剂量10mg/d），隔周减药一次，每次减日剂量1.252.5mg；减至生理剂量以下时（剂量30mg/d（早上顿服）注：号表示HPA轴被抑制的发生率：罕见；/少数患者；多数患者；绝大多数患者；所有患者。（医疗护理技术操作常规 第四版）表3糖皮质激素药理作用和不良影响生理药理作用不良 影 响1增强糖异生，胰岛素抵抗高血糖，糖尿病或糖耐量减低2促进蛋白质分解和骨质疏松，骨折、

24、股骨头无菌性坏死，抑制蛋白质合成皮肤变簿、皮肤紫纹和肌肉萎缩等3促进脂肪分解，抑制合成血游离脂肪酸升高、脂肪栓塞胰岛素作用下脂肪重分布向心性肥胖4促进肾小管钠重吸收钠潴留，血容量增加，血压升高促进肾小管钾排出低血钾、代谢性碱中毒，尿钾增高5增加心血管对儿茶酚胺敏感性血压升高，心率加快6血管紧张素原增加血压升高7促进胃酸、胃蛋白酶分泌胃酸升高，溃疡病，易出血、穿孔8抗维生素D抑制肠钙吸收骨质疏松9增强中枢神经兴奋性激动、失眠，躁狂、精神分裂、忧郁症10抗炎症作用掩盖感染性炎症反应，感染扩散11刺激骨髓造血系统增生血液红、白血球数升高，血色素和中性粒增加抑制嗜酸细胞血嗜酸细胞减少12溶解、抑制淋巴

25、细胞、浆细胞淋巴细胞减少，抑制抗体生成抑制细胞免疫和体液免疫易患细菌，霉菌等感染，感染灶易扩散13抑制成纤维细胞生成创口愈合减慢14抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴下丘脑、垂体、肾上腺功能减低、萎缩 对于严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹、乙型脑炎，2003年春天在我国暴发的传染性非典型肺炎（重症急性呼吸综合症，SARS）等，使用糖皮质激素可以缓解症状、糖皮质激素在SARS的治疗中起到了重要作用，可阻止间质性肺炎的发展，防止和减轻低氧血症、互相综合征和多器官功能障碍综合症，对退热也有好处。轻症及可儗病例一般不宜使用激素，肺部X线检查表现明显的中等或重症SARS患者应及时应用，分别给甲强龙80120m

26、g/d，160400mg/d为宜，依病情和疗效来调整，每日两次静滴，病情稳定后，在停减药时可改为口服用药。糖皮质激素还可以局部应用，如哮喘、鼻炎的吸入给药，可缓解症状；结膜炎、角膜炎、虹膜炎等眼部疾患，局部用药可产生疗效，对于皮肤病如接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等局部涂敷也有效。局部用药有助于减轻糖皮质激素的全身不良反应。例如1、哮喘轻中度急性发作可口服糖皮质激素。参考剂量为：泼尼松或泼尼松龙2040mg/d，57 天，症状缓解后逐渐减量至停用，可根据病情的严重度适当调整剂量和疗程，也可以雾化吸入布地奈德混悬液24mg/d治疗。严重急性哮喘发作时，静脉及时给予琥珀酸氢化可的松（20010

27、00mg/d）或甲泼尼龙（40160mg/d），无糖皮质激素依赖倾向者可在短期内停药，有糖皮质激素依赖倾向者可适当延长给药时间，控制哮喘症状后逐渐减量。不推荐长期使用地塞米松。对未控制和急性加重的难治性哮喘患者,可先给予较大剂量的糖皮质激素控制症状,再逐渐减少剂量,用最低剂量维持治疗。此外，应同时给予大剂量吸入型糖皮质激素，以减少口服糖皮质激素维持剂量。2糖皮质激素治疗牛皮癣主要分为外用和内服两种。外用糖皮质激素的局部副作用除皮肤萎缩变薄、易感染或感染扩散外，最常见的还有：、变应性湿疹样皮炎，可由糖皮质激素本身引起，也可因其基质、添加剂引起。、长期在眼周围使用大量强效糖皮质激素，可以诱发青光眼。、颜面痤疮样改变和口周皮炎，尤其是女性患者更易发生。3系统性红斑狼疮（SLE）是一高度异质性疾病，治疗应根据病情的轻重程度进行个体化治疗