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1、制定兽用药品的生产质量管理规范的原则和指南 11药品生产质量管理规范 19基本要求 21第1章：质量管理 23原则 23质量保证 23药品生产质量管理规范 ： .-24质量控制 ： 25第2章：人员 27原则 27一般要求 27关键人员 27培训 29人员卫生 -29第3章：厂房设施及设备 31原则 31厂房设施 31一般要求 31生产区域 31储藏区域 32质量控制区域 33辅助区域 33设备 34第4章：文件 35原则 35一般要求 35必需的文件 36质量标准 36原料和包材的质量标准 . 36 中间体和半产品的质量标准 36成品的质量标准 36 生产处方和生产方法 ： 37 包装方法

2、-37-批生产记录 :： 38批包装记录 39程序和记录 39接收 39取样 40检验 40其他 40第 5 章：生产 ： 43原则 43一般要求 43交叉污染的预防 ： 44- 验证 45原辅料 45生产操作：中间体和半产品 ：46包装材料 46包装操作 :成品 48不合格品，返工和退货 48第6章：质量控制 49原则 49一般要求 49实验室管理规范 49文件 50取样 50检验 51第7章：委托加工和检验 .53原则 53一般要求 53委托方 53受托方 54合同 54第8章：投诉及产品召回 55原则 55投诉 55召回 55第9章：自检 57原则 57附录 59附录1无菌药品的生产 .

3、61原则 61一般要求 61隔离技术 64吹/填充/密封技术 64最终灭菌产品 65无菌制备 65人员 65厂房设施 67设备 68消毒 .68加工 68灭菌 70热灭菌 70湿热 71干热 71辐射灭菌 71环氧乙烷灭菌 72在最终容器中不能灭菌的药品的过滤 .73无菌产品的完成 73质量控制 74附录2 人用生物制品的生产 75范围 75原则 75人员 76厂房设施和设备 .77动物房和饲养 78文件 .78生产 78原辅料 78菌种批和细胞库系统 79操作原则 79质量控制 80附录3放射性药物的生产 .81原则 81人员 81厂房设施和设备 .81生产 82质量控制 82销售和召回 8

4、2附录4除免疫药品外兽用药品的生产 . 83药用和食品混合品的生产 83外寄生虫杀灭剂的 生产 84兽用药物的生产 .84样品的 留样 .84无菌兽用药品 .84附录5兽用免疫药品的生产 .85原则 85人员 85厂房设施 86设备 88动物和动物房 .90消毒-废物处理 .90生产 90原辅料 .90质量控制 93附录6药用气体的生产 95原则 95人员 95厂房设施和设备 95生产和质量控制 . 96标签 98储藏-放行 98附录7植物药品的生产 99原则 99厂房设施 99储藏区 .99生产区域 .99文件 .99原辅料的质量标准 99生产方法 100取样 100质量控制 100附录8原

5、辅料和包材的取样 103原则 103人员 103原辅料 103包装材料 104附录9液体制剂，乳剂，软膏剂的生产 105原则 105厂房设施和设备 105生产 105附录10压力定量计量吸入气雾剂的生产 .107原则 107一般要求 107厂房设施和设备 107生产和质量控制 107附录11用计算机处理系统 109原则 109人员 109认证 109系统 109附录12 离子化辐射生产药品 113介绍 113职责 113放射量测定 114过程的验证 114厂房设施的确认 115一般要求 115伽马射线辐射器 115电子光束辐射器 116再确认 117厂房设施 117生产 117伽马射线辐射器

6、117电子光束辐射器 118文件 118微生物监测 118附录13临床试验药品的生产 119介绍 119术语 120质量管理 .121人员 121厂房设施和设备 121文件 122订单 122产品质量标准文件 122生产处方和生产方法 122包装管理 123标签管理 123生产和包装批记录 .124生产 124原辅料 .124生产操作 124比较用产品的原则 125随机化编码 125质量控制 125批放行 126自由移动 126委托加工和检验 .126投诉 126召回和退货货 127运输，退货货，和销毁 127运输 127退货 127销毁 128附录14源於人血液或血浆产品的生产 129原则

7、129质量管理 130厂房设施和设备 130血液采集 130生产和质量控制 131分离/纯化程序 132a） 沉降方法 132b） 固相和过滤方法 133样品的 留样 133细胞的产品和全血 133术语 136第1章 质量管理原则生产许可的持有人必须生产适用于最终使用目的的药品， 符合上市许可的要求， 保证药品使用的安全、 质量 和有效性。达到该质量目标，需要公司管理人员行使其职责和各阶层各部门所有职员以及公司供应商和分销 商的参与和承诺。达到该质量目标必须有一个综合设计和正确执行的贯彻GMP精神的质量保证体系并按其 实施，应记录齐全和有效监控。质量保证体系的各部分应配备有能力的人员，足够的相

8、适应的厂房，设备 和设施。对生产许可持有者和具备资格人员有另外的法律责任。1.1质量保证，药品生产和质量管理规范，质量控制的概念互有联系。在此说明，以强调它们之间的联系和 它们对药品生产和质量控制的重要性。质量保证1.2质量保证是一个广义的概念 ，涉及影响产品质量的所有方面。它是系统的组织的活动的总和， 目的是保证生产的药品质量符合最终使用的要求。 质量保证因此包括药品生产和质量管理规范及该规范外的其他内容。药品生产质量保证体系应保证：i.药品生产和开发应考虑药品生产管理规范和好的试验室管理规范的要求。ii.符合GMP，明确规定生产和质量控制的操作； iii管理责任人职责明确。iv.对正确的包

9、装材料，原辅料的生产，供应和使用做出适当的安排。v.对中间产品，中间过程控制，验证等应有必要的控制。vi.成品按规定的程序进行生产和检查。vii.只有在具备资格人员证明药品按照上市许可要求和其他与药品生产控制和放行的法律要求， 进行生产和控制的产品批才能放行销售。viii.为药品在有效期内能保持其质量，对药品的储存，分发和后续处理应尽可能做出合理的安排。ix.有自检和质量审计程序定期评价质量保证系统的适应性和有效性1.3药品生产质量管理规范是质量保证的一部分， 保证药品符合上市许可和产品质量标准的要求， 持续达到满足最终使用目的的质量标准。GMP关系生产和质量控制两个方面， GMP的基本需求：

10、i.所有的生产过程有明确规定，经验上系统回顾表明能保证持续生产出符合质量标准的药品ii.生产过程的关键步骤和工艺上重大变化要经过验证。iii.为GMP提供的所有必需的要素包括 ：a.具备相应资格而且经过训的人员 ；b.适当的厂房和空间；c.适当的仪器和服务设施；d.正确的物料，容器和标签；e.批准的程序和方法；f.适当的储藏和运输；iv.方法和程序以指令的形式编写，语言清楚，内容明确，适用于相关的设施。v.操作人员经过培训且操作正确。vi.生产过程中要有人工或设备的记录来证明执行了规定程序和指令要求所有的步骤，并且产品达到预期的 数量和质量。所有明显的偏差应全部记录且进行调查。vii.生产记录

11、和销售记录等使整批产品具有可追踪性，记录以便于检索的方式留存。viii.销售（批发）产品应使质量风险最小化。ix.应建立一个系统，能够从从销售和供应渠道召回任何一批产品。X.上市产品的投诉要检查，质量缺陷要调查，采取合适的步骤防止类似问题再次发生。 质量控制1.4质量控制是GMP中关于取样，质量标准，检验，组织，文件和放行程序的部分。主要是保证必要的相 关的检验工作准确进行，在检验合格之后，物料才能放行使用， 产品才能发放或销售供应。质量控制的基本要求是：i.配备适当的设备、经过培训的人员、批准的操作规程进行取样、检查和检验原材料、包装材料、中间产 品、包装前产品和成品，按 GMP规定进行环境

12、检测。ii.原辅料、包装材料、中间产品、包装前产品和成品的取样由 QC批准的人员和取样方法取样。iii.检验方法经过验证。iv.关于取样，检验和检验过程的记录，无论是手工记录或设备记录，应准确。任何偏差都要完整记录并进 行调查。v.按上市许可的要求，成品含有的主药的定性和定量组成符合规定。达到规定的纯度，在最终容器中包装 且标签完好。vi.记录包括：原辅料、中间产品、包装前产品、成品按质量标准检验的记录，产品评价包括对产品生产文 件的审核和评价和与标准的偏差的评估。vii.只有按上市许可的要求由具备资格的人员发证后产品才能发放销售或供货。viii.原辅料和产品应留取足够的样品供将来考察。产品应

13、以最终包装形式留样，大包装除外。第2章人员令人满意的质量保证系统的建立和维护， 药品的正确生产，依靠人的工作。为此生产企业必须配备足够的合格的人员来完成各种工作职责。个人的工作职责明确且建立记录。所有人员应了解 GMP的原则，为此要进行与之有关的最初和后续的培训，包括相关的卫生培训等。一般要求2.1生产企业应配备足够的具有必要资格和实践经验的人员，每人的工作职责适当，不得影响产品的质量。2.2生产企业必须有组织结构图。 在负责岗位上的人员应有明确的成文的工作职责， 并具有履行职责的权限。他们的职责可由相应资历的指定的人员代理， 但在执行GMP方面工作相关的人员的工作职责之间的衔接不得有空缺或重

14、叠。关键人员：2.3关键人员包括生产负责人，质量控制负责人，至少其中一人不负责75/319/EEC指导原则中22条所给出的具备资格人员的职责。 .一般关键岗位人员都是全职人员，质量控制负责人和生产负责人应彼此独立。在某些大组织机构中有必要分别授权 2.5,2.6和2.7中的一些职能。2.4指导原则75/319/EEC的22条中，全面描述了具备资格人员的工作职责，概括如下：（a） 在欧共体之内生产的药品，必须有一具备资格人员，保证每批产品均按照指导原则和上市许可的要 求经过生产，检验或检查。（b） 在欧共体之外生产的药品， 必须有一具备资格人员， 保证每批产品在进口来源国进行了 22条第一节b中

15、的检验。 依照指导原则 75/319/ EEC和欧洲法庭的规定 （情形247/81）在欧共体内由一具备资格人员检查很好的药品，无必要由欧共体内其他成员国重新检查或控制。（c） 具备资格人员必须签发证书或相当的文件，证明每批产品都符合 22条的规定，然后才能放行。具备资格人员承担这些职责的人员必须符合该指导原则的 23条中关于人员资历的规定，他们应持续不变地为上市许可生产许可持有者行使其职责。他们的职责可以由他人代替 ，但代替者也必须是具备资格人员。2.5生产部门负责人通常有下列职责：i.保证按相关的文件的规定生产和存放产品，保证产品的质量。ii.批准生产操作指令并保证操作严格执行。iii.保证

16、批生产记录有授权人员评价和签字，然后才能送 QC部门。iv.检查生产部门厂房设备维护情况。v.保证进行了适当的验证。vi.保证部门人员经过入职和后续的培训并能适应工作的需求。2.6质量控制部门负责人通常有下列各项职责 ：i.根据情况，否决或放行原辅料，包装材料， 中间产品，包装前产品，成品。ii.评价批记录；iii.保证所有的检验工作已完成。iv.批准质量标准、取样指南、检验方法和其他的质量控制规程。v.批准和监控所有的委托检验人员vi.检查本部门的厂房设备维护情况，vii.保证进行了必要的验证工作。viii.保证部门人员经过入职和后续的培训并能适应工作的需求。质量控制部门的其他责任在第 6章

17、中概述。2.7生产部负责人和质量部负责人对保证产品质量分担责任，按照国家规定，这些职责包括：书面的程序和其他的文件的批准，包括更改的内容，生产区环境的监测和控制 ；工厂卫生；过程验证；培训；物料供应商的批准和监控 ；合同生产商的批准和监控 ；物料和产品储藏条件的设计和监控 ；记录的保存对符合GMP要求的执行情况的监控；对影响产品质量的因素的监控，包括检查，调查，取样等。培训2.8生产商应该给在生产区工作的人员和在受控的试验室工作的人员 （包括技术人员、维修人员和清洁人员）以及其他工作行为可能会影响到产品质量的人员进行培训。29对新进的人员除了进行 GMP的理论和实践方面的基本培训外，还要进行与

18、所承担的工作直接相关的培 训。培训应该是一项持续进行的工作， 并需要定期对培训的结果进行评估。 应制定培训计划，并由生产负责人或质量负责人批准。培训活动要进行记录。210在污染高危区域工作的人员，如洁净区或处理高活性、毒性、感染或过敏性材料的区域，需要进行特别 培训。211参观人员和未经培训的人员， 最好不要进入生产区或质量控制区， 如果不可避免，他们必须事先进行培训，特别是针对人员洁净和个人防护用品的使用方面。同时陪同他们进行密切指导。212对质量保证的概念，和所有其他有助于理解和应用的方法，都应该在培训中进行全面的讨论。 人员卫生213应建立详细的卫生清洁程序，适用于工厂的各种需要。应包括

19、健康、清洁方法和工作服使用方面的操作 程序。在生产区或质量控制区工作人员必须对这些程序理解并严格执行，卫生规程必须由管理层进行审定， 并在培训过程中进行广泛的讨论。214所有人员必须自招聘开始进行健康检查。生产商必须根据自己的产品情况，制定相关的人员卫生要求。 在首次健康检查之后，还要在工作需要的时候或个人健康状况需要的时候进行检查。215采取有效的防御措施，保证参与药品生产人员没有传染病和体表暴露伤口。216每个进入生产区的人员，都必须穿戴与生产操作相适应的工作服。217在生产区或储存区吃、喝、嚼或吸烟，或在上述区域储存食品、饮料、香烟或个人药品都是不允许的。218应避免用裸手直接接触暴露的

20、药品或与药品有直接接触的设备的表面。219要对人员进行洗手设施使用方面的培训。220对不同类型产品的特殊要求，例如无菌制剂，在附件中分别说明。第 3 章 厂房设施和设备原则 设施和设备的选址、设计、建造、改造和维护，必须适应预期的运行的需要。布置和设计必须立足于最大限 度地减少差错的风险，保证有效的清洁和维护，以防止交差污染、粉尘和污物的累积，广义上讲，任何对产 品质量的负面影响。设施31工厂要建在合适的环境、 采取适当的措施保护生产操作， 将对原料和产品的污染程度， 降低到最低限度。32对设施必须进行认真维护，保证维修和维护操作不会给产品质量带来任何影响。必须按照详细的书面规 程对设施进行清

21、洁或必要时消毒。33必须有适当的照明、温度、湿度和通风，保证其无论直接地或间接地，都不会对产品的生产和储存带来 负面影响，或设备的正常功能。34设施在设计上和在措施上，都能最大限度地防止昆虫或其他动物进入。35应该有适当的措施防止未经批准人员的进入。对生产区、储存区和质量控制区，非在此工作的人员不得 穿过。36为了最大限度地减少由于交叉污染造成的严重医疗问题的风险， 特殊产品， 例如高过敏性材料 （青霉素） 或生物制剂（生物活体组织制品） ，要有专用设施。其他产品例如抗生素、激素、毒素、高活性或非医药产 品的生产，不应在同一厂房进行。对这些产品，在特殊情况下，按照阶段性使用的原则，在采取特别预

22、防措 施和进行充分验证后，可以在同一厂房内进行。毒性物品如杀虫剂和灭草剂不得在药品生产的厂房内生产。37厂房的布置，应该按照使各生产工作的场所，按照生产操作的顺序，和洁净级别的要求进行安排。38操作场所和中间暂存要有足够的空间，便于设备和材料合理地放置，最大限度降低产品之间或原材料之 间混淆的风险，以避免交差污染，同时避免遗漏或错误执行生产或控制步骤。39在原材料、内包装材料、中间产品或半成品暴露的地方，房间的内表面（墙、地面和吊顶）应光滑、无 裂缝和开口的连接，不脱落颗粒，便于清洁和必要时的消毒。310管道、灯具、通风点和其他设施的设计和安装，必须避免难清洁的死角。从维护的角度，他们应尽可能

23、 地方便从生产区外面进行维护。311地漏应足够大和有密封圈，尽量不设开口水槽，如确实必要，必须浅且容易清洁和消毒。312生产区应有有效的通风和控制设施（包括温度、湿度和过滤） ，适应产品和操作的需要，以及外部环境 的需要。313原材料的称量通常要在独立的房间内进行。314在产生粉尘较多的地方（如取样、称量、混合和生产操作、干燥产品的包装） ，应采取特殊措施防止交 差污染和利于清洁。315药品的包装区应进行专门设计和布置以避免混淆和交差污染。316生产区要有充分的照明，特别是要进行在线目检的生产区。317生产区可以有过程控制，但避免给生产带来负面影响。储存区318储存区要有足够的空间， 便于有序

24、地储存各类原材料和产品： 原材料和包装材料、 中间产品， 半成品和 成品，待验品、合格品、不合格品、退货或召回产品。319储存区的设计和安装要保证良好的储存条件。 特别重要的是， 要清洁、 干燥和保持在一定的温度范围内。有特殊储存条件要求时（如温度湿度） ，应该提供、检查并控制。320原料和产品的接收、 发放装卸台， 要有防止天气影响的设施。 接收区的设计和建造应能对来料在入仓前 进行外部的清洁。321待验品分区存放以明确其状态， 这些区域必须明确标记， 且只有授权的人员才可以进入。 任何改变这种 物理隔离的做法都要同等保证待验品的安全。322原材料一般都要有一个独立的取样区，如果要在储存区内取样，其方法必须能够防止污染和交差污染。323不合格品、召回或退货的产品或原材料，应该在隔离的区域存放。324高活