药品生产质量管理规范00003.docx

1、药品生产质量管理规范00003优良的生产实践(GMP)在国际上，GMP已成为药品生产和质量经管的基本准则，是一套系统的、科学的经管制度。实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面经管和严密的监控来获得预期质量。实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP是药品生产的一种全面质量经管制度.当今时代，竞争愈来愈激烈，产品质量是各个制药企业恪守的、苦心经营的竞争法宝。而GMP提供了保证药品质量的制药企业的基本制度.一GMP历史GMP是英文名Good Manufacturing Practices for Drugs或者Good Pra

2、ctice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs的缩写。GMP可以直译为“优良的生产实践”；当然这里我们主要指的是药品的生产。食品、化妆品等也应参照GMP进行生产，那就是“for Food、“for Cosmetic”。由于“GMP已像“TV等外来词缩写习惯应用除官方文件外，大家已约定俗成，成为国际间通用词汇。我国的GMP全称为“药品生产质量经管规范”。国家药品监督经管局1999年6月18日颁布药品生产质量经管规范(1998年修订)。GMP是人类社会科学技术进步和经管科学发展的必然产物，它是适应保证药品生产质量经管的需要而产生的。G

3、MP起源于国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。回顾20世纪医药方面的重大发明，有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、胰岛素、避孕药等代表药物具有划时代的意义，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用：可是人们在认识药物的不良反应方面也付出了重大的代价。磺酰胺(SN)是第一个现代化学疗法化合物。1935年生物学家格哈特多马克发观了其抑菌特性。红色百浪多息作为磺酰胺的前体物也曾应用于临床10多年.1937年在美国田纳西州有位药剂师配制了磺胺酏剂，结果引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡。究其原因系甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致，：美国为此于1938年修改了联邦食品药品化妆品法（Federa

4、l Food，Drug，Cosmetic Act)。再次修改此法是1962年，那是因为在世界上发生了20世纪最大的药物灾难“反应停”事件.20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide(又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮)。实际这是一种100%的致畸胎药。该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例(其中西欧就有60008000例，日本约有1000例)。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形(phocornelia)。目前尚有数千人存活，给社会造

5、成很大的负担。反应停的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。造成这场药物灾难的原因，一是“反应停”未经过严格的临床前药理实验，二是生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关反应停毒性反应的100多例报告，但都被他们隐瞒下来。在17个国家里，反应停经过改头换面隐蔽下来，继续造成危害。例如日本直到1963年才停用反应停，造成很大的灾害；电影典子便是个受害者的真实写照。这次畸胎事件引起公愤，患儿父母联合向法院提出控告.被称为20世纪最大的药物灾难”。厂家原先夸张性的宣传，遭到舆论的抨击,迫使一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的经管。这家药厂因反应停事件而声名狼藉不得不关闭。美国、法国、捷克斯

6、洛伐克等少数国家幸免此灾难.美国吸取了1938年磺胺醑剂事件的教训，没有批准进口“反应停”。当时的FDA(食品药品经管局,Food and Drug Administration)官员在审查该药时发现缺乏足够的临床实验数据而拒绝进口。从而避免了此次灾难。仅仅由于私人从国外携药，只造成9例畸形儿。但此次事件的严重后果在美国引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍兴趣，并最终导致了国会对食品药品和化妆品法的重大修改。1962年的修正案明显加强药品法的作用,具体有以下三个方面：(1)要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的(2)要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。(3)

7、要求制药企业实施药品生产和质量经管规范。按照修正案的要求，美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP, GMP最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制定的，经FDA官员多次讨论修改,在美国,经过几年实施GMP，确实收到实效。1967年世界卫生组织(the World Health Organization,WHO)在出版的国际药典(1967年版)的附录中进行了收载：1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制” (Certification Scheme On the Quality Of Pharmaceutical

8、Products Moving inInternational Commerce，简称签证体制)。1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP，1974年日本政府颁布GMP，进行指导推行。1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于世界卫生组织正式记录第226号附件12中. WHO提出的GMP制度是药品生产全面质量经管的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法,1978年美国再次颁行经修订的GMP。1980年日本决定正

9、式实施GMP.此后，英国、日本及大多数欧洲国家开始宣传、认识、起草本国的GMP,欧洲共同体委员会颁布了欧共体的GMP。到1980年有63个国家颁布了GMP.目前,已有100多个国家实行了GMP制度。随着社会的发展，科技的进步，各国在执行GMP的过程中不断地对其进行修改和完善，并制订了各项详细规则和各种指导原则,如英国1985年已经出版第四版GMP指南，对实施GMP作出具体规定。日本也不断修改GMP,对各条款作出详细规定，并对药厂按GMP自检要求也予以详细规定.1988年日本政府制定了原料药GMP，1990年正式实施。WHO在1990年对GMP修订后，1992年再次修订，其包括以下四方面内容:(

10、1)导言、总论和术语 介绍了GMP的产生、作用和GMP中所使用的术语(2)制药工业中的质量经管 宗旨和基本要素。这一部分包括QA, GMP, QC, 环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。(3)生产和质量控制 这部分包括生产、质量控制两项内容.(4)增补的指导原则 包括灭菌药品及活性药物组分(原料药)的GMP。GMP在我国是20世纪70年代末随着对外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视，并在些企业和某些产品生产中得到部分的应用。1982年由当时负责行业经管的中国医药工业公司制订了药品生产经管规范(试行本)。19

11、85年经修改,由原国家医药经管局作为药品生产经管规范推行本颁发；由中国医药工业公司等编制了药品生产经管规范实施指南（1985年版)，于当年12月颁发。1988年卫生部颁布药品生产质量经管规范，以后又进行修订，颁布了1992年修订版。1992年中国医药工业公司等颁布了修订的药品生产经管规范实施指南。随着GMP的发展，国际间实施了药品GMP认证。我国卫生部1995年7月11日下达卫药发(1995)第53号文件“关于开展药品GMP认证工作的通知”。药品GMP认证(certification)是国家依法对药品生产企业(车间)和药品品种实施药品GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督

12、经管的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的种科学的、先进的经管手段。同年，成立中国药品认证委员会(China Certification Commitree for Drugs，缩写为CCCD)。1998年国家药品监督经管局成立后，建立了国家药品监督经管局药品认证经管中心，并于1999年6月18日颁发了药品生产质量经管规范(1998年修订)。截止2000年年底，我国已有713家药品生产企业(车间)通过GMP认证。纵观GMP发展的历史，可以说经历过两个发展高峰。一是认识、接受和实施这一新的科学的经管制度；二是在已经建立起GMP制度的基础上，引入“证实(verification)”的

13、概念。随着电子计算机应用，引入到控制药品生产的自动化操作，如灭菌F0值的自动控制等的操作，已经将GMP推向一个更高的层次。二、GMP分类(1)从GMP适用范围来看，现行的GMP可分为三类：具有国际性质的GMP。如WHO的GMP，北欧七国自由贸易联盟制定的PIC-GMP（PIC为Pharmaceutical lnspection Convention即药品生产检查互相承认公约),东南亚国家联盟的GMP等。国家权力机构颁布的GMP。如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督经管局、美国FDA、英国卫生和社会保险部、日本厚生省等政府机关制订的GMP。工业组织制订的GMP。如美国制药工业联合会制订的，

14、规范不低于美国政府制定的GMP，中国医药工业公司制订的GMP实施指南，甚至还包括药厂或公司自己制订的。(2)从GMP制度的性质来看，又可分为两类：将GMP作为法典规定。如美国、日本、中国的GMP。将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量经管的指导作用,如联合国WHO的GMP。总的来说，各国按GMP要求进行药品生产经管和质量经管已是大势所趋；各国的GMP内容基本上是一致的，但也各有特点。对特殊品种，如大输液也可单独制订大输液的GMP(LVPGMP，Large Volume Parenteral-GMP)。实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统化的经管制度，对保证药品质量起到积极

15、作用,已经得到国际上的普遍承认。WHO的“国际贸易药品质量签证体制”中已规定出口药品厂必须按照GMP的规定进行生产，并接受进口国药品监督经管部门按GMP规定进行的监督.这样,按照GMP要求生产药品已成为药品进入国际市场的先决条件，GMP也就成为国际性的药品质量控制和检查的依据。近些年来，我国一些制药企业为了增强出口竞争能力,在实施GMP的基础上，开始了药物主文件(DMF，Drug Master File，或称之为药物经管档案)的编写工作。DMF是向欧盟EU和美国FDA申请进入欧美市场的第一个步骤所需提供的文件，DMF起到一个“通行证”的作用。我国也严格地对外国及合资企业向我国制造药品履行登记注

16、册、验收批准等手续。为了确保药品质量，适应我国改革开放形势的需要，建立完整的质量保证系统,推行GMP制度已是当前一项紧迫的任务。三、GMP三大目标要素实施GMP的目标要素在于将人为的差错控制在最低的限度,防止对药品的污染,保证高质量产品的质量经管体系。1将人为的差错控制在最低的限度(1)在经管方面 例如，质量经管部门从生产经管部门独立出来；建立相互监督检查制度；指定各部门责任者；制订规范的实施细则和作业程序：各生产工序严格复核,如称量、材料贮存领用等；在各生产工序，对用于生产的运送容器、主要机械。要表明正在生产的药品名称、规格、批号等状态标志；整理和保管好记录(一般按产品有效期终止后1年，未规

17、定有效期的药品应保存3年)；人员的配备、教育和经管。(2)在装备方面 例如，各工作间要保持宽敞，消除妨碍生产的障碍；不同品种操作必须有定的间距，严格分开。2防止对药品的污染和降低质量(1)在经管方面 例如，操作室清扫和设备洗净的规范及实施；对生产人员进行严格的卫生教育；操作人员定期进行身体检查，以防止生产人员带有病菌病毒而污染药品；限制非生产人员进入工作间等。(2)在装备方面 例如，防止粉尘对药品的污染，要有相应的机械设备(空调净化系统等)；操作室专用化；对直接接触药品的机械设备、工具、容器，选用对药物不发生变化的材质制造，如使用L316型不锈钢材等，注意防止机械润滑油对药品的污染：操作室的结

18、构及天花板、地面、墙壁等清扫容易；对无菌操作区要进行微粒检查和浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。 3保证高质量产品的质量经管体系(1)在经管方面 例如，质量经管部门独立行使质量经管职责；机械设备、工具、量具定期维修校正；检查生产工序各阶段的质量，包括工程检查：有计划的合理的质量控制，包括质量经管实施计划、实验技术方案、技术改造、质量攻关要适应生产计划要求：追踪药品批号，并作好记录；在适当条件下保存出厂后的产品质量检查留下的样品：收集消费者对药品投诉的情报信息，随时完善生产经管和质量经管等：(2)在装备方面 例如，操作室和机械设备的合理配备，采用先进的设备及合理的工艺布局；为保证质量经管的实施，

19、配备必要的实验、检验设备和工具等。四、GMP的基本原则具体的GMP基本原则有下列17点：(1)药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量经管，并清楚地了解自己的职责；(2)操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作；(3)应保证产品采用批准的质量规范进行生产和控制；(4)应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来替代批生产指令；(5)所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据经验进行系统的检查,并证明能够按照质量要求和其规格规范生产药品；(6)确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求；(7)符合规定要求的物料、包装容器和标签；(8)合适的贮存和

20、运输设备；(9)全生产过程严密的有效的控制和经管；(10)应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证；(11)合格的质量检验人员、设备和实验室；(12)生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是安确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查；(14)对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度；(15)建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统；(16)了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。(17)对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达

21、到预期的结果药品生产质量经管规范（1998年修订）第一章 总 则第一条 根据中华人民共和国药品经管法规定，制定本规范。第二条 本规范是药品生产和质量经管的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。第二章 机构与人员第三条 药品生产企业应建立生产和质量经管机构。各级机构和人员的职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的经管人员和技术人员。第四条 企业主管药品生产经管和质量经管的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量经管经验，对本规范的实施和产品质量负责。第五条 药品生产经管部门和质量经管部门的负责人应具有医药

22、或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量经管的实践经验，有能力对药品生产和质量经管中的实际问题作出正确的判断和处理。第六条 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。第七条 对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。第三章 厂房与设施第八条 药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。第九条 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度等级进行合

23、理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。第十条 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。第十一条 在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。第十二条 生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。第十三条 洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。第十四条 洁净室

24、(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。第十五条 进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度等级。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。第十六条 洁净室(区)的窗房、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10 帕，并应有指示压差的装置。第十七条 洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18-26，

25、相对湿度控制在45-65%。第十八条 洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。第十九条 不同空气洁净度等级的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。第二十条 生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产b-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。第二十一条 避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的

26、生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。第二十二条 生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。第二十三条 中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开。第二十四条 厂房必要

27、时应有防尘及捕尘设施。第二十五条 与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。第二十六条 仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度等级应与生产工要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的设施。第二十七条 根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。第二十八条 质量经管部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分

28、室进行。第二十九条 对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。第三十条 实验动物房应与其它区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。第四章 设备第三十一条 设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。第三十二条 与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。第三十三条 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。第三十四条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微

29、生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。第三十五条 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产的检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。第三十六条 生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。第三十七条 生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人经管。第五章 物料第三十

30、八条 药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定经管制度。第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品规范、包装材料规范、生物制品规程或其它有关规范，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。第四十条 药品生产所用的中药材，应按质量规范购入，其产地应保持相对稳定。第四十一条 药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。第四十二条 待验、合格、不合格物料要严格经管，应有易于识别的明显状态标志，不合格的物料要专区存放，并按有关规定及时处理。第四十三条 对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。固体、液体原料应分开储存；挥

31、发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。第四十四条 麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括药材)、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。第四十五条 物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。储存期内如有特殊情况应及时复验。第四十六条 药品的标签、使用说明书必须与药品监督经管部门批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书须经企业质量经管部门校对无误后印制、发放、使用。第四十七条 药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下： 1. 标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。 2. 标签要计数发放、领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。 3. 标签发放、使用、销毁应有记录。第六章 卫生第四十八条 药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生经管制度，并由专人负责。第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间