新药I期临床试验申请技术指南草案.docx

1、新药I期临床试验申请技术指南草案 标准化工作室编码XX968T-XX89628-XJ668-XT689N新药I期临床试验申请技术指南草案新药I 期临床试验申请技术指南(草案)国家食品药品监督管理总局（CFDA）2016年9月新药I期临床试验申请技术指南一、前言国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布本技术指南旨在帮助新药研发申请人提交足够的临床试验研究申请（Investigational new drug，IND）材料，以提高新药研发与审评效率，并同时能保证药品的安全性、有效性和质量可控性。本指导原则阐述了在中国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提

2、供的数据。将申报资料的要求按照新药不同的研究阶段加以分类，在满足向CFDA提供评估拟进行研究所需要数据的同时，建立对同一类别IND申报的统一标准，增加IND申报要求的透明度、标准化，减少模糊性和不一致性，将有助于缩短新药批准进入临床试验的时间。本指导原则的目的是：（1）针对I期临床试验确保有充足的数据提交给监管机构，以评价拟进行的临床研究的安全性和可行性；（2）结合IND阶段的沟通交流制度，优化IND申报流程。（3）通过规范I期临床资料的数据要求，加快新药研发。通过优化申报流程与细化申报资料标准，本技术指南将促进申请人成功地提交IND。二、背景药物或者生物制品的申请人开展人体内评价研究前需要向

3、国家食品药品监管部门提交IND申请。国家食品药品监管部门审评IND的主要目的是保护研究受试者的权利和安全，从而保证临床试验的质量以科学、充分地评价药物的有效性和安全性。申办方负责和启动临床研究，申办方可以是个人或者制药公司、科研院所、学术机构、私人组织或者其他组织。研究者是临床试验实施者以及临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者（即在其直接指导下，研究药物被给予或者分发给受试者）。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。申请人是发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。申请人承担，并且必须遵守适用于申办方和研究者的法规的责任。这些责任包括

4、提交和维护IND。首次IND提交需包含以下六个部分，每部分的详细内容见第四节IND提交所需的特定信息。研究者信息关于打算实施研究的申办方-研究者资格的信息，该信息允许评价他/她是否有资格履行他/她的临床试验承诺。研究者手册研究药物的药学、药理学、毒理学和药代动力学等方面的总结，包括从以前的临床试验中获得的关于其安全性和有效性的所有信息和所有预期风险、副作用、注意事项与特殊监测等的描述。临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。其内容取决于药物研发的阶段。化学、生产和控制（CMC）信息保证研究药物正确鉴别、质量、纯度和规格的充分信息。

5、药理毒理学资料用来支持申请的临床试验安全性和有效性的非临床（体外或者动物）数据。既往的人用经验概述用来支持申请的临床试验安全性的所有临床试验结果概述。三、与药审中心沟通交流如果申请人对准备申请IND有任何疑问，在提交申请前，可通过“申请人之窗”联系咨询药审中心（CDE）。如需要，申请人可申请与药审中心召开类会议。类会议系指为创新药物在研发关键阶段而召开的会议，其中包括I期临床试验申请前会议。这一会议为解决首次递交临床试验申请前重大技术问题而召开，对包括但不限于下述问题进行讨论：现有研究数据是否支持拟开展I期临床试验；临床试验受试者风险是否可控等。对研究数据支持开展I期临床试验且受试者风险可控达

6、成一致的，申请人在会后可向国家食品药品监督管理总局递交临床试验申请。具体请见国家食品药品监督管理总局“药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）（2016年第94号）”。申请人和药审中心间的沟通有助于提交材料的质量，加快审评速度。四、IND提交所需的特定信息（一） 规定的表格表格1药品注册临床试验申报资料信息表（附件1）申请人的首次IND提交必须随附签字药品注册临床试验申报资料信息表（附件1）。该申请表向药审中心承诺申请人同意在接到药审部门的正式通知可以做临床试验之前，不开始临床研究。如果该试验开展后被要求暂停，将保证遵循规定暂停试验。同时申请人保证遵循按照所有适用的法规实施试验。表格2研究者

7、声明（附件2）在允许研究者开始参与研究之前，要求申办方获得一份签字的研究者声明（附件2），表明研究者同意按照方案要求实施试验，保证满足获取知情同意书和进行伦理委员会审评有关的要求，并遵守临床研究者义务有关的所有要求（例如记录保存、报告不良反应等）。注意在IND提交之前并不需要获得伦理委员会批准，签字的研究者声明仅是研究者承诺在启动试验前需获得伦理委员会批准。药审中心网站可以找到药品注册临床试验申报资料信息表（附件1）和研究者声明（附件2）及填写表格说明。（二） 文件目录要求申请人提供文件目录，并且应该提供分页和各个章节间的分页式停顿，从而让注册受理人员及CDE审评员可以更容易地浏览提交文件。（

8、三） 介绍性说明和总体研究计划介绍性说明必须包括研究药物的名称与其所有的活性成分及药理类别、结构式（如果已知）、制剂处方、给药途径和临床试验的目的。如有，还必须有研究药物既往人用经验的简短概述，包括在其他国家的研究和上市经验，若没有也应该提供该项材料，标题下写“无”。总体研究计划必须总结支持临床试验方案设计的依据（包括剂量、给药方案和患者人群等）、待研究的适应症、评价研究药物的一般方法、计划的试验持续时间、下一年度的试验计划（和试验中使用研究药物的受试者预计人数）、根据毒理学试验数据预期的任何严重风险及严重程度。（四） 研究者手册研究者手册（Investigators Brochure）旨在为

9、可能位于不同地理位置的其他研究者提供关于研究药物的信息，尤其是重要信息。研究者应该在必要的范围内了解并理解研究者手册的内容，从而保证受试者的安全性，并及时向CFDA报告严重的、非预期的可疑不良反应。研究者手册对于研究者和CDE审评小组都非常有用。研究者手册是有关试验用药品在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。临床研究资料手册主要用作： 1. 给研究者提供所有有关研究药物的信息及研究结果； 2. 包括所有最新的对研究药物所作研究的总结，这可用于新药临床试验或药物上市许可证的申请。研究者手册的内容通常包括如下内容： 1. 封面页：包括药物名称，公司名称，完稿或更新日期以及作者姓名； 2. 目

10、录：列出所有的标题及副标题以及相应的页码； 3. 保密声明； 4. 序言（概述）：介绍药物种类，适应症及药理特征。并且向读者简述本手册所包括内容概要； 5. 新药名称与理化性质：简要介绍药物的名称、化学特性（化学名称，分子量，分子式，结构式），物理特性（包括颜色，溶解度，味道，气味，熔点及酸碱度等），临床用药剂型，如用片剂、胶囊、口服液或注射液等。对药物的稳定性，有效期，使用注意事项等细节也应在此节中清楚阐明。6非临床研究（1）药理研究：应包括已完成的用于提示药效的非临床试验结果。（2）毒理研究，包括：1）安全药理学试验 2）单次给药毒性试验3）重复给药毒性试验4）特殊毒性试验5）生殖毒性试验

11、（、段）6）遗传毒性试验（非哺乳类体外非哺乳类细胞系统哺乳类细胞系统哺乳类体内） 7）其他毒性试验（3）药代动力学研究：包括药物的吸收、分布、代谢及排泄（ADME）。应先后包括动物实验结果，以及已有的人体药代动力学及药效动力学资料。 7已有临床资料：包括国内或国外现有的所有临床试验结果（1）药物代谢动力学（2）有效性（3）安全性（4）上市情况8药品使用信息9参考文献（五） 方案申请人必须描述IND实施的试验方案。对于I期试验，IND允许只提交方案概述，方案概述应该包含下列信息：1. 预计参加的受试者数量；2. 排除标准和纳入标准描述；3. 给药计划描述，包括持续时间、剂量、剂量递增、给药方案或

12、者在剂量确定的方法；4. 与受试者安全性至关重要的相关试验详细信息，如受试者必要的生命体征和血液化学监测。5. 方案概述还应该包括剂量递增原则和停用标准；6. 对于细胞和基因疗法的临床研究，包括异种细胞产品，方案可能需要包括长期监测受试者的规程。（六） 化学、生产和控制信息IND必须包含足够的CMC信息，以充分说明研究药物的鉴别、质量、纯度、稳定性和制剂工艺、质量标准、规格等信息。应该提供的CMC信息数量因研究阶段、计划的研究持续时间、剂型和其他可用信息量的不同而不同。虽然在研究中的每个阶段均应递交足够的资料以保证对研究药物的结构鉴定、质量、纯度、稳定性和制剂工艺、质量标准、规格等进行充分的审

13、评，但作出上述保证而需要递交的资料数量可因以下因素存在差异：各研究分期、计划的研究周期、剂型、以及其它途径得到的信息量。例如，虽然对IND所有分期阶段受试药物的稳定性数据的要求是：新原料药和药物制剂的理化参数在计划进行的临床研究期间应符合要求，但是如果计划的试验周期极短，那么也可相应提供有限的、必要的支持性稳定性数据。已认识到新原料药和剂型制备方法（甚至剂型本身）很可能随研究进展而发生更改，因此，对于在期临床的CMC初步递交的资料，通常应着重于提供那些对计划研究的受试者进行安全性评价的信息。根据CMC部分所提供的信息，如果对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价时，必须延缓临床试验。产生

14、担忧的可能原因包括，例如：1）由未知或不纯组分制造的产品；2）产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性；3）在计划实施的整个试验项目期间，产品不能保持化学稳定性；4）产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估其潜在的毒性；5）主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定; 6) 动物源性成分的生物安全性；7）工艺对生物源活性的改变。临床前研究资料有助于确保人体试验的安全性，因此，申请人应能够建立起动物毒性研究结果与人体试验安全性的相关性，从而为后续的人体试验提供安全性数据支持。对期临床研究需要提供下列CMC资料：1. 化学和生产介绍：在本小节的开始部分，申请人应说明是否认为：1）原料药或制

15、剂的化学性质，或2）原料药或制剂的生产过程，显示出可能对人体造成危害的信号。如果出现了上述信号，那么应对这些潜在的危险信号进行讨论，并阐述为监测此危害所计划采取的措施、或对这个（些）信号不予以考虑的原因进行分析。另外，申请人应介绍临床试验研究应用的制剂与动物药理毒理学试验中应用的制剂相比在化学和生产方面的任何差异，此结果为申请人对继续进行临床研究而做出的安全性结论的依据，应讨论这些差异可能对制剂安全性特征造成的影响程度。如果两种制剂之间无差异，那么应进行说明。2. 原料药: 应以总结报告形式递交原料药相关信息，包括以下条款：1）原料药的介绍，包括其理化或生物学特征：应递交原料药的基本资料和用于

16、验证其化学结构的某些证据。需要清楚的是在早期药物开发阶段，对结构信息的了解程度是有限的。2）生产厂商名称与地址：应递交临床试验原料药生产厂商的完整地址（包括街道名称）。3）制备原料药的一般方法：应递交简单介绍生产工艺资料，包括使用试剂、溶剂和催化剂的清单。通常建议采用清晰明了的详细的流程图或表格形式进行介绍。在评估生物工程类药品或人/动物来源提取的药物安全性时，可能会需要提供更多的信息。4）原料药的鉴别、规格、质量和纯度的可接受限度以及分析方法：应简单介绍所用的检测方法，应提供基于简单数据分析作出的临床试验样品预计可接受限度（如以IR光谱法证明鉴别结果，以HPLC色谱法支持纯度水平和杂质特征与

17、限度），需提供检验报告复印件，应基于原料药来源和类型（如动物来源、植物提取物、放射性药物、其他生物工程类产品）建立特定的方法。通常，在药品开发初期，不需要递交验证数据和已制定的质量标准，但是，对于某些已进行结构确证的治疗性生物工程类产品，在某些状况下可能需要递交初步质量标准和额外的验证数据，以保证期临床研究的安全性。5）支持毒理研究期间和计划临床研究期间原料药稳定性的信息：应递交简单介绍稳定性研究和用于监测原料药稳定性的检测方法资料，可用列表形式递交代表性样品的初步数据，不需要递交详细的稳定性数据或稳定性方案。3. 制剂:应以总结报告形式递交制剂相关信息，包括以下条款：1）所有组分列表，包括非

18、活性成分，其包括两种组分：预计会出现在制剂中的组分，可能不会出现在制剂中但会应用在生产工艺中的组分。一般应递交不超过一页或两页的书面信息列表。应证明非活性成分的质量（如NF、ACS），对于新型辅料，可能需要递交其它生产信息。2）适用时，可递交研究新药的组分数量，包括研究期间可预测到的任何合理变化：应递交一份对研究新药组分的简单综述报告。大多数状况下，不需要递交组分范围信息。3）制剂生产厂商的名称与地址：应递交临床试验药物制剂生产厂商的完整地址（包括街道名称）。4）适当时，对产品生产方法和包装步骤进行简要、一般性介绍：采用图表介绍和简要书面介绍方式，提交生产工艺信息，包括对无菌产品的灭菌工艺。建

19、议以流程图形式对该信息进行常规的、有效的介绍。5）保证药物制剂鉴别、规格、质量和纯度的可接受限度和分析方法：应简单介绍预计的可接受限度和测试方法，应根据不同的剂型选择不同的测试方法。例如，对于无菌制剂，应提交无菌和无热原的检查方法。建议提供临床样品检验报告复印件。在药品开发初期，不需要递交验证数据和已制定的质量标准，但是，对于某些已进行结构确证的治疗性生物工程类产品，应提供适当的生物活性评估结果和初步质量标准。6）支持毒理研究和计划临床研究中原料药和制剂稳定性的信息：应简单介绍原料药稳定性研究以及制剂稳定性研究（包装在拟定的容器/包装系统中药品）中的检测方法和贮藏条件。可用列表形式递交代表性样

20、品的初步数据，不需要递交详细的稳定性数据或稳定性方案。4. 对于计划临床试验中使用的所有安慰剂组分、生产和控制的简单一般性介绍：应递交图解、列表和简单书面信息。5. 向每位研究者提供所有标签和标签说明书的复印件：应递交一份将向计划临床试验研究者提供的模拟或印刷的标签（说明书）样本。研究中的标签内容必须带有“注意”事项声明，该声明内容为：“注意：新药-仅限临床研究使用”。为方便提交及审评，对化药申请期临床研究可按照附件3表格总结提供CMC资料.（七）药理毒理信息1. 药理作用和药物分布本小节内容应包括以下信息：1）概述药物在动物中的药理作用及其作用机制；2）药物吸收、分布、代谢和排泄的相关信息。

21、申请IND时通常可仅提供不超过5页的总结报告，而不必提供完整的试验报告。如果对本小节信息还未进行研究，需给予简单说明。若上述研究对安全性的讨论和评价很重要，那么可能会在IND I期临床申请时提交上述信息；但是，有效性信息的缺乏通常不会成为延迟IND开展期临床试验的主要原因。2. 毒理研究：总结报告提供研究药物在动物体内和体外的毒理研究的总结报告。需要的特殊研究取决于药品特性和人体研究分期。如以下3.所述，除总结报告外，为满足开展详细审评的需要，应提供一份各研究数据的完整列表，这促使多数申请人主动提供各研究的详细报告。总结报告应与试验结果保持准确一致，是对全部试验结果的全面总结性报告，应完整反映

22、试验情况和数据结果，并能基于此做出全面的技术评价。如果IND递交时未获得各研究的最终报告，那么可递交根据报告草案形成的总结报告。该总结报告应反映申请人对动物研究的评价结果，申请人以此为依据判定拟开展的人体研究是否安全。可预测到，最终报告会对报告草案进行微小的修正。应在递交IND后120天内提交各研究最终报告。这些终报告应包括总结报告中所有更改的介绍。如果故意遗漏重要信息，则按造假处理，三年内CFDA将不受理该申请人提交各项药物申请。如果在规定时限内不能提交最终报告，则应终止审评/终止临床试验。总结报告通常应包括以下信息：1）简述试验设计和试验中所有违背设计的情况，试验实施日期。研究方案的参考文

23、献和方案修正可作为本信息的一部分。2）系统呈现动物毒理学和毒代动力学结果，应特别关注可能危害人体安全的信号。申请人应注释说明上述检查结果是否在研究者手册中进行了讨论。3）提供评价动物安全性数据和得出其安全性支持开展人体研究结论的工作人员身份和资格：该工作人员应在汇总报告上签字，以证明该报告准确全面的反映了已完成研究中所有的动物毒理学数据。4）应提供一份声明，说明进行动物研究机构的地点并提供研究记录，以备将来进行检查。5）提供一份声明，表示各研究者完全按照药物非临床研究质量管理规范（GLP）法规要求而进行研究，或者，研究未完全遵循上述法规状况下，简单说明未能执行的原因，并提供申请人对未执行法规可

24、能对检查结果所造成影响程度的解释。注释：3）、4）和5）段落中介绍的信息可能会作为汇总总结中的一部分或作为下述全部数据列表中的一部分。3. 全部毒理数据列表：对于支持拟定的临床研究安全性的各动物毒理研究，申请人应递交一份全部数据列表，以适合进行详细审评。数据列表应包括试验中每只动物各数据点（包括实验室数据点）的列表清单以及这些数据点的总结表格。为了能够说明这些列表清单内容，还应与列表清单一起提供以下文件：1）对研究的简单（通常为数页）介绍（如技术报告或摘要，包括方法介绍部分）；或2）一份研究方案和方案修正的复印件。（八）研究药物既往在人体使用的经验如果研究药物有既往的人用经验，要求申请人提供这

25、部分信息的概述。如果研究药物曾经在中国或者其他国家被研究或者已经上市，必须提供与拟开展试验的安全性或者拟开展试验理论依据有关的详细信息。应该提供与拟开展试验的安全性有关的所有已发布材料或者对研究药物拟开展适应症研究的有效性评价。提交应该包括与研究药物既往人用经验有关的参考文献列表或者重要的支持性已发布文献副本。除此之外，还应根据已有信息综合评估拟开展的试验研究，这将有助于证明申办方-研究者的推荐剂量、持续时间、药物组合、受试人群和其他试验信息。（九） 其他重要信息在某些情况下，可能会要求申请人提供关于如下所述特殊主题的其他重要信息，尤其是如果研究药物尚未被批准的话。药物依赖性和滥用可能性-如果

26、研究药物是一种精神药物或者具有其他滥用的可能性，那么必须提交描述相关临床试验和使用经验的信息及所有相关的动物数据。放射性药物-必须提交充分的动物研究或者人类临床试验数据，以便能合理计算受试者给药后全身和关键器官的放射性吸收剂量。放射性药物的I期临床试验必须包括能够获得充分的放射量数据的试验。（十）相关信息如果器械与研究药物一起使用（例如，吸入性药物的雾化器或者家庭使用的连续输液泵），CFDA可能会要求提供关于所用器械生产商和型号的其他相关信息和相关使用条件的一般描述（例如，载气、流速和温度），以及CFDA是否已经批准或者清楚该器械在试验中的预期使用。五、提交信息CFDA开始接受采用电子技术文件

27、格式进行的电子版IND材料，但同时也接受纸质版IND材料。CFDA鼓励提交电子版IND材料的申请人采用便携文件格式提交，并通过email或者CD加纸质拷贝将统计分析系统转移文件中所有数据提交给CFDA。首次申请的纸质版IND材料及每次后续修订的纸质版IND材料均需提交一式三份（一份原件和两份复印件），采用唯一的三位序列号对与IND有关的每次提交进行连续编号。首次IND应该编号为“000”，要求按照时间先后顺序对后续的每次提交（例如修订、变更、报告、沟通交流会议申请或者其他通信）进行编号。邮寄地址请参考CFDA网站上的信息。六、IND过程和审评过程CFDA收到IND申请材料后会给申请人发一封IN

28、D接受确认信。这封信包括重要的信息，如分配的审评部门、IND编号、部门联系方式和CFDA的正式接收日期。在CFDA正式通知申请人可以启动临床试验前，不能开始临床试验。这个时间周期允许由临床审评员、化学审评员、药理毒理学审评员、临床药理学审评员和项目管理员（和微生物学审评员和/或统计学审评员，取决于适应症和研发阶段）等组成的多学科审评团队审评提交的临床试验申请材料。审评内容一般包括提供的研究药物的处方、安全性、非临床药理毒理及所有既往人用经验信息。另外，审评团队可能还会考虑类似药物的其他专有研究和临床试验，并且可能会进行文献检索。如果部门做出进行临床试验是安全的决定，CFDA告知申请人。如果部门

29、做出该试验应该被施加临床暂停的决定，CFDA会在做出决定之后尽快地通知申请人不要启动试验。同样地，如果CFDA做出已经开始的试验需要暂停的决定，也必须立即通知申请人，进一步描述见图1 的IND审评过程和临床暂停和修改要求。图1：IND审评过程（一） 临床试验暂停要求如果CFDA证实提交申请的或正在进行的临床试验申请存在以下情况，可对这些试验施加暂停，包括：1. 人类受试者暴露于或者将会暴露于不合理或者严重的疾病或损伤风险。2. 因为研究者的科学培训和专业知识不足，研究者没有资格进行试验。3. 研究者手册使人产生误解、或者存在错误或不完整的地方。4. IND申请所包含的信息不足以评估受试者面临的

30、风险。5. 研究药物存在可能的生殖毒性风险或者其他潜在风险而限制了潜在受试者的参加资格。在有些情况下，CFDA可能还会对缺少严格的对照设计或者不符合知情同意规定的正在申请的或者正在进行的临床试验施加临床暂停。申请人应该熟悉这些临床暂停规定，从而避免这种可能的后果。当CFDA认为临床研究中存在可能导致施加临床暂停的缺陷时，在签发临床暂停命令之前CFDA将与申请人沟通讨论，促使研究者解决存在的问题，除非受试者暴露于直接的严重风险。临床暂停意味着申请人不可以启动或者继续（针对试验已经开始，但是已经确定新的安全性问题的情况）临床试验。在申请人充分解决引起临床暂停的缺陷之前，临床暂停仍然有效。直到满足C

31、FDA认为试验可以继续的要求将告知解除临床暂停。已经被施加临床暂停的IND的申请人应该采用书面的形式向审评部门函告已解决这些缺陷的证明数据，对临床暂停信中所确定的问题进行全面回应解答，同时申请取消临床暂停。CFDA会在收到完全回应的30天内向申请人反馈，是取消、维持或者修改临床暂停，并注明原因。在申请人接到CFDA取消暂停的通知之前，申请人不能继续被施加临床暂停的临床试验。（二） IND修订在首次IND提交并且生效之后，申请人可根据需要对IND进行变更，从而保证临床研究按照申请中包含的方案实施。申请人还需要提供不属于任何方案修订、安全性报告或者年度报告范畴内的IND重要信息。所有这些提供给CF

32、DA的书面沟通被称为IND的修订，审评部门在收到这些修订时会对它们进行审评。在修订中标明是否期待CFDA的回复非常重要。如果申请人想要CFDA对提交的修订进行评论，修订必须包括希望CFDA回复的请求。修订中除了包含这个请求外，申请人还可以直接联系审评部门（例如申请进行会议沟通）。与首次IND提交相反，如果IND没有被施加临床暂停，研究者可以在申请人给CFDA寄出修订后立即执行IND变更，无需等待（不过，正在进行试验的新方案或者方案变更仍然需要事先获得伦理委员会的批准，除非方案的变更对消除受试者明显的直接危害是必要的）。请注意CFDA保留必要时暂停正在进行的试验的权利（通过施加临床暂停）。在某些情况下，研究者可能尚不清楚已有方案的变更