房颤的抗凝治疗建议.docx

1、房颤的抗凝治疗建议房颤的抗凝治疗建议第七届ACCP会议：抗栓和溶栓治疗Antithrombotic Therapy in Atrial FibrillationThe 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic TherapyDaniel E. Singer, MD, Chair; Gregory W. Albers, MD;James E. Dalen, MD, MPH, Master FCCP; Alan S. Go, MD; Jonathan L. Halperin, MD; and Warren J. Manning,

2、MD（CHEST 2004；126：429S-456S）本文有关心房颤动（AF）的抗凝治疗是第七届ACCP会议关于抗凝和溶栓治疗的一部分：循证医学为基础的指南。1级建议是指，非常有力的建议，表明益处绝对大于或低于危险性、负担及费用。2级建议，认为可以根据个体患者倾向作出不同选择（详见Guyatt等，CHEST 2004;126:179S-187S）。本篇主要建议如下（所有维生素K拮抗剂（VKA）靶目标国际标准化比值（INR）2.5；范围2.03.0）：对于持续性或阵发性房颤（PAF）（间歇性房颤）患者有脑卒中高危因素（有下列特征之一：脑卒中病史，短暂脑缺血发作，体循环栓塞，年龄75岁，中或重度

3、左室收缩功能障碍和/或充血性心力衰竭，高血压病，糖尿病），我们建议口服VKA抗凝，如华法林（1A级）。对于年龄在6575岁的持续性房颤或阵发性房颤患者，如无危险因素，建议抗血栓治疗，或口服VKA或口服阿司匹林325g/d，此类患者为中度脑卒中危险患者（1A级）。对于年龄65岁的持续性或阵发性房颤患者，且无其他危险因素，建议口服阿司匹林325g/d（1B级）。对于有二尖瓣狭窄的房颤患者，我们建议口服一种VKA抗凝（1C+级）。心脏瓣膜修补术后的房颤患者，建议口服一种VKA抗凝（IC+级）；其靶目标INR值可能更高，是否加用阿司匹林取决于瓣膜类型、位置及患者其他因素。对于房颤持续时间48h或持续时

4、间不明而欲行药物或电复律的房颤患者，我们建议复律前3周及复律成功后至少4周口服一种VKA抗凝治疗（1C+级）。这类患者尚有另一种选择为复律前抗凝和多层面食管超声心动图检查相结合的方案（1B级）。如未见血栓且复律成功，我们建议复律后至少抗凝4周（1B级）。对于持续时间48h的房颤患者，我们认为复律前可以不用抗凝（2C级），但对于无抗凝禁忌症的患者，我们建议复律前即刻予静脉应用肝素或低分子量肝素（2C）。关键词：抗凝；房颤；二尖瓣狭窄；预防；脑卒中缩写：ACCP=美国胸科医师学会；ACUTE=经食道超声心动图评价心脏复律；AF=房颤；AFASAK=房颤、阿司匹林和抗凝试验；AFI=房颤研究者；AF

5、FIRM=心律干预的心房颤动随访研究；ATRIA=房颤抗凝及危险因素研究；BAATAF=波士顿地区房颤抗凝试验；CABG=冠状动脉外科搭桥术；CAFA=加拿大房颤抗凝试验；CHADS2=充血性心力衰竭，高血压，高龄，糖尿病，中风（双倍）；CI=可信区间；DC=直流电；DVT=深部静脉血栓；EAFT=欧洲房颤试验；ESPS=欧洲脑卒中预防试验；FFAACS=Fluindione, Fibrillation, Auriculaire, aspirin et Contraste spontane；ICH=颅内出血；INR=国际标准化比值；LASAF=房颤，脑卒中和低剂量阿司匹林试验；LMWH=低分子

6、量肝素；MI=心肌梗塞；NASPEAF=房颤患者栓塞预防的全国性研究；NNT=需要治疗1年的病例数；NSR=正常窦律；OAC=口服维生素K拮抗剂抗凝治疗；PAF=阵发性房颤；PATAF=非瓣膜性房颤动脉栓塞的一级预防主要观测试验；PT=血浆凝血酶原时间；PTR=凝血酶原时间比值；PTT=部分凝血活酶时间；RACE=持续性房颤心率控制与电复律的研究；RR=相对危险度；RRR=相对危险降低；SPAF=房颤脑卒中预防试验；SPINAF=非瓣膜性房颤脑卒中预防试验；SPORTIF=房颤患者口服一种凝血酶抑制剂预防中风试验；TEE=经食管超声心动图；TIA=短暂脑缺血发作房颤（AF）是最常见的心律失常，

7、是缺血性脑卒中的一个重要的独立危险因素。在美国约有250万人患有房颤1，2。房颤的发病率与年龄密切相关。在年龄50岁的人群中房颤发生率相对较低，60岁以后发病率显著增加，80岁以上人群患病率约为10% 1-5。房颤患者平均年龄约为72岁。男性比女性多见1，3-5。由于美国人口老龄化的情况突出，未来几十年内房颤患者的数量将会继续增加1。一级预防临床试验中房颤患者缺血性脑卒中发生率与Framingham心脏研究6，7对于脑卒中危险的评价一致，不抗凝治疗的患者脑卒中的年发生率为4.5%。房颤使所有年龄组患者脑卒中发生率增加45倍。随着发病率的增加，房颤成为老龄患者脑卒中越来越重要的病因。在Frami

8、ngham的研究中，由房颤导致脑卒中的危险在5059岁人群为1.5%，8089岁为23.5% 8。在美国，由于房颤导致的脑卒中约占全部脑卒中事件的15%。房颤患者的脑卒中多由心源性栓子导致。这主要依据临床评估9：由外科术中发现风湿性二尖瓣疾病患者心脏内血栓10扩展出来，以及近年来应用经食管内超声（TEE）检查发现房颤患者左心房血栓形成，主要在左心耳处11。应用抗凝药物和抗血小板药物预防房颤脑卒中的试验旨在阻断房颤患者发生脑卒中的心源性栓子形成。本文主要讨论非瓣膜性房颤患者脑卒中的预防，其心律失常与风湿性二尖瓣疾病或心脏瓣膜修复无关。有关瓣膜性和瓣膜修复术后房颤患者的抗凝治疗见相关章节。表1描述

9、制定每项指南时遵循的试验研究概要。有关具体试验的其他细节见各自章节。表1 - 房颤抗凝治疗研究中的主要定义及入选标准*章节条件干预或暴露因素结果/安全性方法学排除标准 1.1慢性房颤口服抗凝剂（固定或调整剂量），抗血小板药物及二者联合使用脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件RCTS及观测研究多数研究都包含风湿性或器质性心脏病患者。此外，尽管各试验有所不同，但几乎都包含了所有类型的房颤1.2慢性房扑调整剂量抗凝脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件观测研究无1.3房颤及瓣膜病调整剂量口服抗凝脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致

10、死性或非致死性心血管事件RCTS及观测研究无1.4房颤选择性强度的抗凝治疗脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件RCTS及观测研究无2.0房颤复律调整剂量抗凝；TEE指导对比传统抗凝方法脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件；NSRRCTS及观测研究无2.2房颤抗凝和控制心室率对比心律控制治疗所有原因导致的死亡，脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件RCTS 无* RCT=随机对照试验 试验性治疗的主要适应症或禁忌症常为排除标准1.0 慢性房颤及房扑患者长期抗血栓治疗：抗凝剂与抗血小板制剂1.1 慢性房颤

11、口服抗凝剂治疗的效果有关口服VitK拮抗剂（VKA）治疗与不采用抗血栓治疗比较的随机试验的系统回顾结果：调查者在统一临床定义后汇总了五个一级预防试验的数据。每个研究及其研究结果都汇总在表-2-5中12-16。这些试验及之后的试验汇总的数据经荟萃分析后的结果见于表6。这些临床试验包括了慢性持续性（即：持续性，包括永久性分类17）房颤患者，或相对少见的阵发性房颤（PAF）（间歇性房颤）。多数情况下，房颤会持续数月甚至数年。每个试验均因为口服抗凝剂预防缺血性中风及体循环栓塞效果显著而提前结束（加拿大房颤抗凝试验CAFA试验因为其他试验已经显示出抗凝治疗的优越性而提前终止）。因此，观察的终点事件数目相

12、对较少，导致有效性估计值的可信区间范围较大。这些汇总后的数据显示对照组年中风发生率为4.5%，而应用调整剂量的华法令组年中风发生率为1.4%，明显降低。华法令的效果在所有研究中基本一致，可以使相对危险度（RR）降低68%（95%可信区间（CL），50-79%）。绝对风险下降意味着每1000例接受华法令治疗患者中每年可减少31次缺血性中风事件（或NNT-需要持续治疗一年预防一次中风事件的患者数为32）（见表6）。中度及严重或致命性中风的占43%-64%。抗凝治疗可以有效地预防各种程度中风的发生。华法令的效果在所有亚组的患者中均一致。华法令组中出现卒中的患者大部分为终止了华法令治疗或其国际标准化比

13、值（INR）或凝血酶原时间比值（PTR）低于靶目标值的患者。在入选患者只包括短暂性缺血发作（TIA）或在近3个月有轻度卒中发作的欧洲房颤试验（EAFT）研究18，19中，尽管中风的绝对危险度较高，表明入选EAFT试验的患者处于高危状态中，但中风的相对危险度降低程度几乎相同，其年中风发生率在对照组为12%，抗凝组为4%（风险减少66%，95%CL为43-80%；p0.001，NNT=13。5个试验中（EAFT19中的二级预防试验未包括在这个分析中），抗凝治疗使所有原因导致的死亡率下降了33%（95%CL为9-51%），使中风、体循环栓塞及死亡的复合终点事件降低了48%（95%CL为34-60%）

14、6。总之，来自高质量研究的证据能有力地证明房颤患者进行抗凝治疗是有效的。表2 - 房颤试验：入选人数、随访及主要结果的测定试验发表年份患者总数治疗组数平均随访（年）主要结果测定AFASAK1219891,00731.2S, SE, TIA, ICHBAATAF 13199042022.2SSPAF1419911,33031.3S, SECAFA 16199138321.3S, SE, ICH, FHSPINAF 15199252521.8SEAFT 1919931,00732.3S, SE, MI, VD, ICHSPAF 2019941,10022.7S, SESPAF2219961,044

15、21.1S, SESIFA 42199791621S, SE, MI, VD, PE, ICHESPS 2 28,29199742941.1SAFASAK 2 3019986774NAS, SE, ICHPengo et al 43199830321.2S, SE, ICH, FH, VDLASAF 31 199928531.5S, ICHPATAF 36199972932.7S, SE, MH, VD日本NVAF二级预防198200011521.8S, SE, TIAFFAACS 45200115720.8S, SE, MI, ICH, VDNASPEAF 462002Higher risk

16、49522.9S, SE, TIA, ICH, VDLower risk71432.6S, SE, TIA, ICH, VDSPORTIF 6020033,41021.45S, SE, ICHSPORTIF 6120033,92221.67S, SE, ICH* S=缺血性脑卒中, SE=非中枢神经系统的体循环栓塞, MH=严重出血, FH=致命性出血, VD=血管性死亡, PE=肺栓塞, NVAF=非瓣膜性房颤, SIFA=意大利房颤试验, NA=不详 非特异的主要结果；但样本大小根据缺血性脑卒中和颅内出血计算 只代表ESPS 2中的房颤患者 中位数； 仅以摘要形式发表表3 - 房颤试验：治

17、疗比较试验对照足量OACINR范围Aspirin（mg/d）OAC + Aspirin低剂量OACAFASAK12yes2.8-4.275SPAF14yes2.0-4.5 325BAATAF 13yes1.5-2.7 CAFA 16yes2.0-3.0SPINAF 15yes1.4-2.8 EAFT 19yes2.5-4.0300SPAF 202.0-4.5325SPAF22(high risk)2.0-3.0325mg aspirin + warfarin (INR 1.2-1.5)AFASAK 2 302.0-3.0300300mgASA+warfarin ,1.25mgwarfarin

18、,1.25mgESPS 2 28,29 yes50SIFA 422.0-3.5400LASAF 31yes125;62.5Pengo etal 432.0-3.0Warfarin ,1.25mgPATAF 362.5-3.5150INR 1.1-1.6Japanese study 1982.2-3.5warfarin ,INR 1.5-2.1FFAACS 452.0-2.6Fluindione +100mg ASANASPEAF 46Higher risk2.0-3.0Triflusal 00mg + Acenocoumarol, INR 1.4-2.4Lower risk2.0-3.0Tri

19、flusal 600mgTriflusal 600mg + Acenocoumaro, INR 1.25-2.0SPORTIF 602.0-3.0Ximelagatran,36mg,bidSPORTIF 612.0-3.0Ximelagatran,36mg,bid* ASA=acetylsalicylic acid，见表2缩写词的扩展 根据PTR的目标范围，INR为预计值 ESPS 2也有另外两个治疗组：（1）控释dipyridamole 200mg Bid；（2）aspirin 25mg Bid + 控释dipyridamole 200mg Bid Indobufen 200mg Bid (

20、非 aspirin )LASAF 评价两种剂量的aspirin：125mg Qd和125mg 隔日一次口服在这些研究中，抗凝治疗是非常安全的，特别INR靶目标.3.0时。在所有的研究中，同对照组相比，剂量调整华法令治疗的患的主要出血事件均没有明显增加（表5）。最早的5个一级预防试验汇总分析结果报告，对照组每年主要出血事件发生率为1.0%，华法令治疗组为1.3%。其中，颅内出血（ICH）年发生率在对照组为0.1%，华法令治疗组为0.3% 6。表4 - 房颤试验：主要事件发生率*变量年度发生率/100人RRR，% 报道的P值OAC vs ControlOACControlAFASAK12 2.76

21、.2560.05SPAF142.37.4670.01BAATAF13 0.43860.002CAFA163.44.6260.25SPINAF150.94.3790.001EAFT198.516.5470.001Aspirin vs control AspirincontrolAFASAK12 5.26.216NSSPAF143.66.3420.02EAFT1915.519170.12ESPS 2 28,29 13.820.7330.16LASAF31 125mg qd 125mg every other day2.62.2（15）NS0.72.2680.05OAC vs Aspirin OAC

22、AspirinAFASAK122.75.248753.64.8270.39EAFT19NANA400.008AFASAK 2 303.42.7（21）NSPATAF362.53.119NSOAC vs low-dose OAC+aspirin OACOAC+aspirinSPAF22( high risk)1.97.9740.0001AFASAK 2 303.43.2（6）NSNASPEAF(triflusal,not aspirin)46 Higher risk Lower risk 4.62.3（50）0.032.50.92（63）0.04OAC vs low-dose OAC OAClo

23、w-dose OACAFASAK 2 303.43.913NSPATAF 362.52.2（12）NSPengo et al 433.66.2420.29Japanese study 198 1.11.735NSOAC vs Indobufen OACIndobufenSIFA 42 910.615NSOAC vs OAC+AspirinOACOAC+aspirinFFAACS 452.97.9630.21OAC vs ximelagatran OACXimelagatranSPORTIF 602.31.6（30）SPORTIF 611.21.625* NS=无意义，见表2缩写词的扩展 根据卡

24、方检验（intention-to-treat）分析73 ESPS 2也有另外两个治疗组：（1）控释dipyridamole 400mg Qd（年卒中率15.1%）；（2）dipyridamole 400mg Qd+aspirin 50mg Qd（年卒中率11.0%） NASPEAF 低风险组单独用triflusal 600mg/d治疗，主要事件年发生率(3.8% )排除临床干扰因素的统计分析（noninferiority criterion met）；标准P值不可用59，198 当非OAC对照剂降低事件发生率时，RRR值加用括号单个实验描述：6个随机试验12-16，19比较了房颤患者口服抗凝治

25、疗与不采用抗血栓治疗：5个试验为一级预防试验，参加这5个试验的大部分患者之前都没有发生过中风、TIA或体循环栓塞事件。第6个试验为二级预防试验EAFT19（表2-6）。这些试验在设计上具有显著差别。第一，除了EAFT试验19采用Phenprocoumon或acenocoumarol，其他试验均采用口服华法令抗凝治疗。第二，抗凝治疗的目标强度不同。CAFA试验16、房颤-阿司匹林-抗凝（AFASAK）试验12、以及EAFT试验的INR靶目标值分别为2.0-3.0、2.8-4.2、2.5-4.0。在美国进行的试验采用较低的标准PTRs值：波士顿地区房颤抗凝试验13（BAATAF）和房颤中风预防试验

26、（SPINAF）15采用PTRs靶目标值为1.2-1.5，而第一个房颤中风预防试验14（SPAF）采用PTRs值为1.3-1.8。如果将PTR换算成INR值，BAATAF13和SPINAF15这两个试验的INR约等于1.4-2.8，SPAF I试验20中INR约等于2.0-4.5（表3）。第三，SPINAF15及CAFA16为设盲试验，而其余试验为公开试验。第四，在BAATAF试验13中，对照组不接受抗凝治疗，但可以选择接受阿司匹林治疗（每年有46%的对照组患者为规律口服阿司匹林的患者）。最后，各个试验对主要事件及脑出血事件的定义是不同的（表2，5）。所有的研究都把中风作为一项主要事件，有些试

27、验把其他一些血管事件也作为终点事件。各个研究中对出血事件的定义略有不同。总体上，如果涉及到输血、住院、死亡或终身残疾，或重要解剖部位出血（如颅内出血）就定义为主要出血事件。而BAATAF试验13的研究者采用的标准不同，分为颅内出血，致命性出血或需要在48小时内输血4U的出血。抗凝治疗过程中颅内出血的危险有关抗凝治疗的出血并发症Levine等在本增刊相关章节中作过综述。在这一章节中我们重点讨论颅内出血（ICH）这种出血并发症，因为大多数的临床试验设计是针对抗血栓治疗预防缺血性中风，而关于ICH的研究远远缺乏。总的来说，在抗凝剂和对照组或安慰剂组的随机对比临床试验中ICH的发生率确实是比较低的（表

28、5）。然而在SPAF II研究中发现ICH的发生率较高，在385例大于75岁的老年患者中7例发生ICH，年发生率为1.8%，而阿司匹林对照组为0.8%。相比之下，在一级预防试验21中大于75岁的老年患者的ICH年发生率仅为0.3%。在二级预防EAFT研究19中，入选患者的平均年龄为71岁，没有一例ICH的发生，但并非所有有卒中症状的患者都进行了CT检查18，19。在高危组SPAF III试验22中（平均年龄71岁，平均INR2.4），ICH年发生率为0.5%，而对照组阿司匹林联合低剂量华法令治疗发生率为0.9%。在AFASAK 2研究23报道了短期随访中在INR水平为2.03.0的亚组中有2例ICH，年发生率为0.6%，而另外3个亚组中年发生率为00.3%。表5 - 房颤研究：主要出血事件发生情况*变量主要出血事件，年发生率%ICH，年发生率%OAC和对照组OAC对照组OAC对照组AFASAK I 120.60.00.30SPAF