微反应器技术在有机合成中的应用.pdf

1、化学试剂,2007,29(6),339344微反应器技术在有机合成中的应用钟平3,黄南平(温州大学 化学与材料工程学院,浙江 温州 325027)摘要:近年来微反应器技术这一新兴技术已经逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。介绍了微反应器技术最新研究进展,列举了微反应器在有机合成反应中应用的成功范例。关键词:微反应器;微反应器技术;应用;有机合成中图分类号:O621.3 文献标识码:A 文章编号:025823283(2007)0620339206收稿日期:2006212210基金项目:国家自然科学基金资助项目(20572079);浙江省自然科学基金资助项目(M203001)。作者简介:钟平(

2、19472),男,江西万载人,博士,教授,主要研究方向为有机合成。微反应器技术由于其在化学工业中的成功应用而引起越来越广泛地关注125。微反应器是一种连续流动的管道式反应器。它包括化工单元所需要的混合器、换热器、反应器、控制器等,但是,其管道尺寸远远小于常规管式反应器。微反应器内部是由直径为10500m的很多微管并联而成,有极大的比表面积,由此带来的根本优势是极大的换热效率和混合效率。换句话说,可以精确控制反应温度和反应物料按精确配比瞬时混合。这些都是提高收率、选择性、安全性,以及提高产品质量的关键因素。以下就微反应器的反应特点及在有机合成中的应用实例作一介绍。1 微反应器反应特点由于微反应器

3、的结构特征完全不同于常规反应器,决定了微反应器具有独特的优势而适应于某些化学反应。111 小试工艺不需中试可以直接放大精细化工多数使用间歇式反应器。小试工艺放大到大的反应釜,由于传热传质效率的不同,一般需要一段时间的摸索,通常都是经过小试2中试2大生产。利用微反应器技术进行生产时,工艺放大不是通过增大微通道的特征尺寸,而是通过增加微通道的数量来实现的。所以小试的最佳反应条件,不需要作任何改变就可以直接进行生产,不存在小试用反应器放大的难题。这样可大幅度缩短产品由实验室到市场的时间,对于精细化工行业,尤其是惜时如金的制药行业,意义极其重大。112 反应温度可精确控制极大的比表面积决定了微反应器有

4、极大的换热效率,即使反应中瞬时释放出大量热量,也可以及时吸收以维持反应温度不超出设定值。对于强放热反应,在常规反应器中由于混合速率及换热效率不够高,常常会出现局部过热现象,而局部过热往往导致副产物生成,以导致收率和选择性下降。在精细化工生产中,剧烈反应产生的大量热量如果不能及时导出,会导致冲料事故甚至发生爆炸。113 反应时间可精确控制常规的单锅反应,反应物往往采用逐渐滴加,以防止反应过于剧烈,这样就造成一部分先加入的反应物停留时间过长。对于很多反应,反应物、产物或中间过渡态产物在反应条件下停留时间一长,就会导致副产物的产生。微反应器技术采取的是微管道中的连续流动反应,可以精确控制物料在反应条

5、件下停留的时间,一旦达到最佳反应时间就立即传递到下一步反应,或终止反应。这样就有效地消除了因反应时间长而导致的副产物生成。114 物料可以精确比例瞬时混合对反应物料配比要求很精确的快速反应,如果搅拌不好,就会在局部出现配比过量而产生副产物。这一现象在常规反应器中几乎无法避免,但微反应器系统的反应通道一般只有数十微米,可以精确按配比混合,避免副产物的形成。115 结构保证安全性由于换热效率极高,即使反应突然释放大量热量也可以被吸收,从而保证反应温度维持在设定范围以内,最大程度上减少了出安全事故和质量事故的可能性。与单锅反应不同,微反应器采用连续流动反应,因此在反应器中停留的化学品933第29卷第

6、6期钟平等:微反应器技术在有机合成中的应用数量总是很少的,即使万一失控,危害程度也非常有限。116 良好的可操作性微反应器是密闭的微管式反应器,在高效微换热器的帮助下可实现精确的温度控制。它的制作材料可以是各种高强度耐腐蚀材料,例如:用镍合金制作微反应器,可以轻松实现高温、低温、高压反应。另外,由于是连续流动反应,虽然反应器体积很小,产量却完全可以达到常规反应器的水平。2 微反应器适合的反应类型据统计,在精细化工反应中,大约有20%的反应通过采用微反应器,可以在收率、选择性或安全性等方面得到提高3。微反应器的的优势集中体现在以下类型的反应上。211 放热剧烈的反应对放热剧烈的反应,常规反应器一

7、般采用逐渐滴加的方式,即使这样,在滴加的瞬时局部也会过热而产生一定量的副产物。微反应器由于能够及时导出热量,反应温度可实现精确控制,因此消除了局部过热,显著提高反应的收率和选择性。212 反应物或产物不稳定的反应某些反应物或生成的产物很不稳定,在反应器中停留时间一长就会分解而降低收率。微反应器系统是连续流动体系,而且反应物的停留时间可以精确控制,因此可避免常规反应器中出现的由于反应物或产物不稳定而分解的情况。213 反应物配比要求很严的快速反应某些反应对反应物配比要求很严格,其中某一反应物过量就会引起副反应,如要求单取代的反应,会有二取代和三取代产物生成。微反应器系统可以瞬时达到均匀混合,这就

8、避免了局部过量的问题,使副产物减少到最低。214 危险化学反应以及高温高压反应某些易失控的化学反应,一旦失控,就会造成反应温度急剧升高,压力急剧增加,引起冲料,甚至引发爆炸。微反应器由于反应热可以很快导出,而且又是连续流动反应,在线的化学品量很少,因此从安全性的角度考虑,微反应器非常适合此类反应。215 纳米材料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应由于微反应器能实现瞬时混合,对于形成沉淀的反应,颗粒形成、晶体生长的时间基本一致,因此得到的颗粒粒径具有窄分布的特点。对于某些聚合反应,有可能得到聚合度窄分布的产品。3 微反应器技术在有机合成反应中的应用综上所述,微反应器技术在整个化学工业上都有广泛

9、的应用,本文仅介绍微反应技术在有机合成中的应用。311 常温下完成常规反应器在低温下才能实现的反应有机化学中有不少反应,要求在零下数十度甚至更低温度下进行,其中很多是金属有机化学反应。这一类反应的共有特征是,对温度要求比较严格,温度一旦高出设定值,往往导致副产物生成,引起收率和选择性大幅度下降。因此反应的操作比较繁琐,往往要在很低的反应温度下逐渐滴加物料。对于这一大类低温反应,微反应器技术可能让其成为常温下的正常反应。例1Swern氧化反应6以DMSO将羟基化合物氧化为羰基的反应,称为Moffatt2Swern氧化反应,这是以醇制备羰基化合物的有效可靠的方法(反应式如下)。在反应中,首先以三氟

10、乙酸酐和DMSO作用,生成活性中间产物1和4,这两者非常容易经过Pummerer重排生成副产物2和6。最终产品中的副产物为6和7。为此反应必须在-50 下进行,以抑制副产物的形成。这就极大地限制了这一反应在工业上的应用。采用微反应器技术对该反应进行了研究5,取得了令人鼓舞的成果。以环己醇氧化为例,反应在20 进行,收率为88%。而用常规反应器是在-70 下进行反应,产率为83%。例2Grinard试剂与硼酸酯生成苯基硼酸7有机硼化合物是有机合成中一类重要的化合物,在医药和农药合成中都有重要用途。使用043化 学 试 剂2007年6月Grinard试剂制备有机硼化合物是一种常用办法,但是这个反应

11、速度很快,反应放热比较剧烈,而且一旦温度过高就会出现副产物,如反应式如下,式中R1,R2是反应物,P1是产品。I1I4是过渡态中间体,C1,C2分别是二取代和三取代产物,C1E是产生C1的中间产物,S12S4是各种途径产生的其他副产物。为了抑制副产物的产生,取得满意的收率,工业上采用的办法是:1)硼酸酯大大过量;2)在-35 到-55 的低温下进行;3)由于反应放热比较剧烈,要求长时间逐渐滴加反应物。显然,反应的经济性差,操作较繁琐,产率还不超过70%。用微反应器对该反应进行了研究,结果表明,在室温(22)下反应,产率可达到82%。例3 芳基锂与羰基化合物的加成反应8CH3OBrn2BuLiC

12、H3OLiDMFCH3OCHO在这个反应中,首先由芳基溴与丁基锂生成芳基锂化合物,然后与羰基加成后生成产物。在常规反应器中反应温度和投料量对收率的影响很大。在-100 投料量为0104摩尔时,收率几乎100%;投料量升高到018摩尔,温度升高到-60,收率就明显降低;当温度为-40,投料量增加到418摩尔,收率降低到了24%。在0 下微反应器中两步反应的总时间为20 s左右,收率达到88%。如果以59 g/h的速度合成产品,24 h即可以生产约10摩尔的产品。从上面几个实例可以看出,常规需要在-70 进行的反应,用微反应器在室温或稍低于0 即可进行,且收率还有所提高。或者在同等温度条件下反应,

13、收率则大幅度提高。其原因可归结为:1)精确地控制停留时间,使活性中间产物在来不及分解前就进入下一步反应,有效抑制了副反应的产生;2)精确的温度控制消除了常规反应器中反应时的局部过热现象;3)高效的混合,使反应得以瞬时按配比精确混合,并立即传递到下一步反应。所有这些是常规间歇式反应器所不具备的。312 高温反应及易失控反应例4 高温热重排反应9这是一个热重排反应,需要在140 以上进行。反应温度为140 时需要27 h;在150 需要10 h;反应温度越高,反应时间越短。温度越高反应速度越快,所释放的热量可能使反应失控。间歇式反应采用的办法是逐渐加料,并使用溶剂回流来稳定反应温度。其缺点是反应时

14、间很长,收率仅为80%85%。使用微反应器的反应停留时间为310 min,反应温度220260,不使用溶剂,收率98%。例5 精确控温防止脱羧副反应10这个硝化反应的问题在于反应放热剧烈,因此温度必须控制在100 以下,否则会发生脱羧副反应。温度控制在小的反应釜内相对容易,而在大的反应釜内,由于传质传热效率没有足够高,往往在局部会形成“热点”,导致副产物形成。为此,工业上反应需要在50下逐步加料,反应10 h。微反应器的实验表明,反应可以在90 快速进行,取得了和工业上相同的收率。例6 释放氮气的快速反应11143第29卷第6期钟平等:微反应器技术在有机合成中的应用这是药物合成中的一个反应。反

15、应中生成氮气,反应放热剧烈,一旦温度控制不好,就会短时间释放大量氮气而引起冲料。文献报导者的目的是在短时间内合成公斤级的药物供临床试验,而作工艺放大的安全性评价将消耗宝贵的时间。他们直接将小试条件应用到微反应器,以91 g/h的速度合成了产品,收率与小试几乎一致。微反应器使作者绕过了费时费力的常规工艺放大试验,为药物的研发节省了时间。313 利用微反应器提高反应选择性例7 提高付克反应单取代产物收率12该反应在-78进行,因为反应物非常活泼,很容易发生多取代。常规反应器中以11物质的量比投料,单取代产物的收率仅为37%,二取代物为32%。由于反应速度很快,控制反应的关键是控制反应的局部温度和瞬

16、时精确配比混合。这些都是微反应器的优势所在,因此取得了远远高于常规反应器的收率(92%)和选择性(96%)。例81,22吡唑环化合物的合成13乙酰丙酮或其衍生物与水合肼反应生成1,22吡唑环化合物。这个反应在室温下进行,但在常规反应器中产率只有62%,而在微反应器中产率近乎100%。例9Suzuki偶联反应14B(OH)2+BrOHPaOH芳基硼酸与芳基卤代物在钯催化下的偶联反应称为Suzuki偶联反应,在常规反应中产率很低,例如苯基硼酸与对溴酚在钯催化下80 反应12h,产率只有17%。在微反应器中在施加5 kV,100A电流的条件下反应40 min,产率达到78%82%。例10 含氟化合物

17、的合成在微反应器中进行的有关含氟化合物的合成方法,已见报导的有:用单质氟直接进行氟代15,16,用三氟甲基三甲基硅烷进行三氟甲基化17,用Hrner2Wadsworth2Emmons反应合成2 氟代2,-不饱和酯17,含三氟甲基的丙烯酸酯的Michael加成反应17,18等。在微反应器中,在四丁基氟化铵(TBAF)的催化作用下,可以立体选择性地高产率地生成(E)232二氟甲基丙烯酸酯A,副产物B很少19。例如:R为Ph(CH2)2,R 为PhCH2时,A的产率为90%98%,副产物B 1%。用常规反应器的产率只有63%,其中A和B的比率为8020。例11 萘的硝化反应2萘的硝化反应,可能产生A

18、、B、C等多种产物,要提高一硝基化产物A的产率,在常规反应中必须控制反应温度-50-20,得到的ABC=201316。用微反应器时,反应在30 进行,ABC=301218。N2O5或HNO3NO2A+O2NNO2B+NO2NO2C314 其他实例31411 颜料的合成颜料工业要求生产的颜料颗粒细度均匀,微反应器可以很好地解决这一问题。例如,在颜料黄12号的合成中20,通过比较微反应器和常规反应器得到的颜料颗粒,发现前者不但平均直径明显小于后者,而且粒径分布要窄很多。由于晶体性质得到改变,质量指标也得到大幅度提升,光泽度提高了73%,透明度提高了66%。另一篇文献报道了合成偶氮颜料的工作21,用

19、微反应器合成,颗粒均匀,光泽度和透明度得到大幅度提高,强度也提高了19%39%。31412 自由基聚合反应以丙烯酸酯的聚合反应结果为例22,23,在微反应器中的反应,产物的颗粒分布为2600 nm,而常规反应器中获得的产物,颗粒分布为270 000 nm。微反应器制备颜料等颗粒产物时,得到了更小的粒径,以及窄的粒径分布;在自由基聚合反应上应用,得到了窄的聚合度分布。这些往往是提高产品质量的关键,其原因为反应物料在微通道内瞬时混合的效率是常规间歇式反应器无法达到的。由于混合效率高,颗粒或晶体的生长时间趋243化 学 试 剂2007年6月于一致,因此得到的产品粒径就趋于窄分布。对于自由基引发的聚合

20、反应,引发剂和单体瞬时混合,避免了间歇式反应器中出现的引发剂局部过量,从而得到均匀的聚合产物。31413 各类氧化反应例如:丁烷氧化合成马来酸酐24,乙烯氧化成乙烯的氧化物25,在甲醇的存在下,呋喃氧化合成2,52二甲氧基22,52二氢呋喃26,乙烷氧化成乙酸27,32甲基222丁烯212醇氧化脱氢合成32甲基222丁烯醛28,用氟作氧化剂将醇氧化为酮29,均有在微反应器中反应的详细报道。4 讨论对很多常规反应器很难操作的反应,微反应器技术提供了崭新的解决方案。低温反应不再是“低温”反应;以往不得不小心翼翼操作的易失控反应被改造成安全高效的工艺;缓慢的反应被提高到以往不敢想像的温度和压力下快速

21、进行;原本因选择性不高而缺乏工业价值的反应得以重新被工业化学家审视;以毫秒级的停留时间进行反应,充分防止了高度活泼的过渡态中间体的分解。微反应器技术极大地拓展了化学工作者的视野,为他们提供了全新的技术手段。参考文献:1FLETCHER P D I,HASWELL S J,POMBO2VILLAR E,etal.Micro reactor:principles and applications in organic syn2thesisJ.Tetrahedron,2002,58(24):4 73524 757.2PENNEMANN H,WATTS P,HASWELL S J,et al.Benc

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