中药新药临床研究般原则.docx

1、中药新药临床研究般原则中药新药临床研究一般原则（上网征求意见稿）国家食品药品监督管理局药品审评中心2012年11月 一、概述根据药品注册管理办法及中药注册管理补充规定的要求：为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，扶持促进中医药和民族医药事业发展，更好地突出中药新药的临床优势与特点，体现中药新药的临床价值，特制定中药新药临床研究一般原则。本指导原则主要阐述“病证结合”模式下的中药新药临床研究一般原则。根据中药注册管理补充规定：“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用中医专业术语表述，主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述。关于主治为中医证候的中药新药，将

2、另行制定证候类中药新药临床研究指导原则。本指导原则是针对注册申请上市的中药新药而制定的临床试验一般原则，为中药新药临床试验的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当符合国家药品注册管理相关法规和技术要求，以及相关指导原则要求进行。本指导原则是在2002年中药新药临床研究指导原则总论基础上，基于中药新药临床研究现状，结合近10年来医学领域临床与科研的进步，同时参考国际相关指导原则而制定。以期进一步推动和提高中药新药临床研究整体水平，推动中药创新药物的发展。本指导原则强调中药新药的临床研究需符合伦理学原则，充分保护受试者的安全。本指导原则旨在以临床价值为目标，引导申请人在研发

3、之初，根据药物的临床定位，制定整体临床研究计划，明确不同阶段临床试验的目的，加强早期探索性研究，不断地进行风险/受益评估，以降低研发风险。本指导原则针对“病证结合”模式下的中药新药临床研究，为体现中药新药临床优势与特点，体现中药新药的临床价值，强调有效性应以疾病的终点指标或公认的替代指标评价。为进一步加强临床安全性研究，明确了心、肝、肾重要脏器损伤的安全性评价要求，以及外用制剂、中药注射剂、眼用制剂等特殊给药途径的临床安全性评价关注要点，对用于临床需长期使用的药物（用于不危及生命的疾病）提出需延长疗程进行安全性研究的要求。基于现阶段中药新药临床试验实际情况，本指导原则列出了中药新药临床试验设计

4、与实施过程中影响临床试验质量的常见因素，并制定了中药新药临床试验安慰剂制作的要求，以期进一步提高中药新药临床试验的质量控制。需要特别说明的是，本指导原则所提出的要求，只是药品监督管理部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点。除了药品监督管理法规和技术要求中所规定的容以外，其他不要求必须强制执行。如果申请人能够有充分的科学证据说明临床研究所使用的本指导原则以外的方法具备科学性、合理性，也同样获得认可。同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，临床研究的要求也会随之更新,因此，本指导原则也会随着医学科学的进步，在更加科学、合理和方法公认的基础上，及时更新修订。本指导

5、原则所涉及到的关键技术容，如有必要，后续将以制定专门的指导原则等形式进行补充说明。本指导原则为中药新药在“病证结合”模式下的一般原则，涉及到具体适应症的相关要求，将制定专门的指导原则。本指导原则颁布之后将替代中药新药临床研究指导原则（试行，2002年）总论部分。二、伦理学及受试者的保护中药新药临床试验的设计与实施应符合源自赫尔辛基宣言的伦理原则，符合我国药品注册相关法规，符合我国临床试验质量管理规及相关伦理法则。对受试者的权益、安全和健康的考虑必须高于对科学和社会利益的考虑。（一）伦理学基本原则尊重、保护受试者的权益、安全和健康是临床试验的伦理学基本原则。进行药物临床试验必须有充分的科学依据。

6、在进行人体试验前，必须周密考虑试验目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康的预期受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理的要求，中药新药临床试验应当有坚实的科学基础，有明确、详细描述的试验方案。在临床试验进行的过程中，试验方案的修订、书面知情同意书的更新、受试者招募程序（如广告）的更改，以及提供给受试者的书面材料的修订、试验的年度报告、结题报告等都需要提交伦理委员会进行持续的跟踪审查，以确保受试者得到适当、有效的保护。（二）受试者保护措施伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。在药物临床试验过程中，申请人及临床试验机构应当建立完善的受试者保护

7、体系，以全面、系统、切实的保护临床试验的受试者，对受试者的个人权益给予充分的保障，同时也要确保试验的科学性和可靠性。参加临床试验的研究者及所在机构也有责任和义务对受试者采取相应的保护措施，主要包括采取必要的措施以保障受试者的安全、向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况并取得知情同意书、保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗和救治、根据需要建立数据安全监察的计划等。（三）中药新药临床试验伦理审查关注点鉴于中药所具有的独特的传统医学理论、既往临床应用经验、临床辨证论治等特点，中药新药临床试验的伦理审查除了关注一般临床试验中常见的科学和伦理问题，还需要关注：（1）试验药物是否符合

8、当前医学治疗进展和临床实际治疗原则。（2）临床适应症和辨证分型是否符合中医辨证论治要求；（3）当与其他药物（特别是化药）联合应用时，药物之间的相互作用及安全性问题；（4）用药剂量及疗程设计的依据；（5）中医药传统既往人体应用的安全性数据资料（尤其当药物组成中含大毒、有毒药材或有安全性担忧时）；（6）结合疗效评价方法（证候疗效或疾病疗效）考量受试者受益与风险；（7）试验药物的辅料等是否符合相关标准；（8）既往临床应用或早期临床试验安全性研究所发现的确定或未确定的不良事件是否在后期的临床试验知情同意书中如实表述与说明。（9）是否有明确的因有效性/安全性问题退出试验的标准等。以上情况的解释和/或相关

9、依据应在临床试验方案中有相应的介绍，同时在知情同意过程中明确表达。三、中药新药临床研究计划的制定及研发风险的控制以注册为目的的新药临床试验应当是一个有逻辑、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模临床试验结果，为后续更大规模的目的性更强的临床试验提供重要信息，用以进一步判断试验药物的临床价值和安全性风险。为了有效地开发新药，降低研发风险，中药新药开发早期需根据所研发药物的特点、立题依据及非临床研究的结果、拟定适应症的疾病发生发展演变规律，明确药物的临床定位和预期的临床价值，预期的使用方法和疾病人群，根据临床前研究安全性数据预期的不良反应，拟定药品临床使用说明书。根据拟定的说明书，建立“以终为始”

10、的研发理念，以“说明书”为目标制定药物的临床研究计划，在临床研究计划中，通常包括多个不同试验目的、不同阶段的临床试验方案，而且还应随着研究结果而做出适当的调整。需充分认识到临床研究阶段所面临的药物的研发风险，主要包括试验药物自身成药性的风险、临床定位是否准确、临床试验设计是否科学可行、研究团队结构是否合理、临床试验质量控制是否良好等。（一）充分认识试验药物成药性风险试验药物需要通过临床试验验证其对拟定疾病人群的有效性和安全性，试验药物本身的无效或不安全未必在临床前的研究阶段如实呈现，如非临床研究的不足或因种属差异所导致药物“无效”、甚至出现非预期的严重安全性问题等，这些都会使得新药研发提前终止

11、。因此，即使进入临床试验阶段的试验药物距离能够真正上市的新药仍有较大距离。临床试验启动实施前，申请人必须充分评估试验药物的成药性才能有效规避研发风险并做出正确决策。（二）结合医疗实际治疗情况明确药物临床定位临床定位是指中药新药在拟定适应症治疗中的作用，其预期的临床价值需被公认，并符合中药临床实际治疗地位与特点，药物活性需预期具有足够的作用强度。确定药物的临床定位需考虑如下因素：（1）适应症疾病发生发展演变规律，医学领域的诊断治疗指南。既往中药在该适应症治疗中的作用和地位。（2）该药物为治疗用药还是预防用药？是影响疾病进程还是改善症状？（3）该药物为联合现有治疗方法还是单独使用？（4）在拟定适应

12、症中拟选择的疾病人群，包括疾病的分类、分型、分期、病情等；（5）拟定的适应症应与注册申请时立题依据一致，需与临床前药效学研究结果相符，需在临床前毒理学所支持的安全性围；（6）预期的临床价值是否符合医学伦理学原则。（三）临床试验设计方法的科学性在中药新药临床试验设计中，有效性指标不宜太多，如果主要疗效指标不明确或者试验结束后才确定或更换主要疗效指标都会带来有效性评价的问题。主要疗效指标如采用疾病综合疗效、中医证候疗效等复合疗效指标，其科学性、公认性应经过严格论证。主要疗效指标如采用替代终点，应预先设定，且应被广泛认可。如研究者不能推断试验药物可能优于阳性对照药物,选择阳性药为对照进行等效性或非劣

13、效性试验，非劣效或等效“界值”的确定就应有充分的依据，如果依据不足或临床研究结果不能证明试验药物等于或者非劣于阳性对照药物时,将可能无法证明试验药物的疗效。由于上市前、期临床试验观察样本量有限，观察时间较短，某些药物的不良反应具有极大的隐蔽性和滞后性, 有时仅凭试验设计的常规安全性指标难以发现。如药物使用疗程较长或者需要反复用药，临床试验观察时间和样本量就要足够,才可能发现长期用药的不良反应。（四）良好的临床试验质量控制在临床试验设计与实施过程均需考虑到临床试验质量控制所带来的研发风险，如未按随机要求入组、安慰剂与试验药物的差异导致破盲、临床试验期间使用了过多影响有效性和安全性的合并用药、对研

14、究者针对疗效评价指标测量（包括量表）的培训和一致性不够、对关键实验室检查指标未建立一致性检测要求等，以上均是影响临床试验质量的关键因素，将导致临床有效性和安全性难以评价。此外，还应关注临床试验总结报告的数据与临床原始研究病历、数据库之间的一致性，注意对所纳入受试者的基线原始资料记录的完整性，以保证临床原始数据的可溯源。（五）参与临床试验各方的问题1申请人方面申请人应充分了解既往有临床实践的试验药物的应用情况，如果缺乏对试验药物临床前数据的完整性、科学性、规性和真实性的总结，将给临床研究的方案合理设计和实施造成困难。申请人应掌握与试验药物研发有关的各方面信息，准确地分析市场需求和价值，分析所研究

15、药物与同类药物比较优势和特点。尤其对药物适应证的选择至关重要，围过宽会使成本上升，围过窄则不能充分挖掘市场潜力，不合适的适应证围选择还会增大试验药物临床试验的难度，增加临床试验的时间，影响药物及时上市。应保证临床研究的费用,如预算的不足，限制样本数量、减少检测指标，缩短用药疗程会使得发生率低的罕见的不良反应被遗漏。受试者受到与试验药物有关的损害时有权要求进行补偿，如果补偿准备不足，尤其是发生群体性的损害时，将直接给申办者和医疗机构带来经济和社会效益的损害。临床试验用药物（包括试验药、-安慰剂）制备过程应当符合相关法规和技术要求,保证临床试验用药物的质量。2研究者方面：临床试验的实施主体是研究者

16、，如果研究团队的职责分工不明确、研究成员的经验和责任心不足和缺乏合作精神，临床试验项目可能就难以完成。主要研究者和研究团队成员如选择不慎，或者研究过程中参加研究单位的退出或者变更太多，都将会影响到临床试验的进度、质量和结果。作为研究者，有责任要尽可能避免受试者受到危害或降低危害风险，最大程度保护受试者权益。3伦理委员会：伦理委员会负责审查临床试验方案是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。如果审查经验欠缺以及定期跟踪审查制度实施不力，将可能导致受试者权益受到侵犯,使临床研究难以继续进行。4受试者方面中药新药临床试验应注意受试者的依从性问题，在充分保证受试者的权益

17、基础上制定保证受试者的依从性的措施。例如根据具体情况可以给受试者予合理的补偿费用，筛选时对于一些估计依从性较差的受试者可以不予纳入等。如果受试者没有按照方案要求按时、按量使用受试药物，没有按照规定的随访时间前来就诊，将无法对药物的疗效和安全性作出全面评价。四、中药新药临床试验分期与要求上市前药物的临床试验分为I期、期和期临床试验。I期临床试验主要目的是评价人体对药物的耐受性、药代动力学特征等，推荐后期研究给药方案；期临床试验主要探索药物的有效性，同时也观察安全性，期临床试验则在期基础上进一步确证临床获益情况，为获得上市许可提供足够临床证据。将新药临床试验分为不同期别，是为了在保障受试者安全性前

18、提下，有目的地通过恰当的临床试验逐步深入、全面地认识药物在体的过程以及对于人体生理、病理的影响，以便对药物的作用、适应症围、安全性、有效性及使用方法作出评价。临床研究的分期并不是固定的开发顺序。如II期临床试验也可以开始进行有统计假设检验的确证性试验，III期确证性试验期间也可进行探索性研究，如剂量研究等。需根据立题目的和依据拟定的临床定位，制定临床研究计划并有序地开展临床试验，各期临床试验之间应进行合理衔接和有效地推进，依据前期研究获得信息来设计好后续的临床试验，并根据不同阶段的临床试验研究结果不断地进行风险/效益评估，尽可能在早期发现药物的临床价值，淘汰无效或毒性太大的药物。（一）中药新药

19、各期临床试验要点I期临床试验：为首次用于人体的试验， 为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。包括：人体耐受性试验、药代动力学试验等。I期临床试验还可以进行初期的药物活性测定，以及初期的药效学评价。I期临床试验设计可以是开放的、自身对照的，为避免受试者的主观偏倚，也可以采用随机盲法、安慰剂对照。I期耐受性试验一般选择健康受试者。如毒性较大或耐受性在正常人与患者间差异较大的药物，可以选择心肝肾等常规检查基本正常的相应适应症的轻型患者。如具有潜在毒性的药物，出于伦理学的考虑，一般直接以患者为受试对象。人体药代动力学试验：中药有效成份制剂需进行人体药代动力学试验，中药有效部位制剂，鼓励进行人体药代动

20、力学试验。I期临床试验应为后续的临床试验提供可供选择的安全性围，后续的临床试验剂量一般应低于期最高剂量。根据I期所获得的人体耐受性试验结果及药代动力学等研究结果评估对受试者的安全性风险，如评估结果支持后续的临床试验，I期临床试验应为期早期临床试验提供推荐的剂量和临床给药方案、安全性指标等。II期临床试验：通常是以有效性为试验目的的探索性试验阶段，以初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，并为III期临床试验方案确定给药剂量和给药方案等。II期临床试验也是进行药物初步风险/效益评估的试验阶段。II期作为探索性试验，可以采用多种设计方法，如同期对照和自身对照或开放试验、三臂试验设计（阳性药

21、、安慰剂、试验药）、剂量-效应关系的研究等。II期可以进行多个临床试验，探索目标适应症下不同的疾病人群，给药剂量、给药次数、疗程及观察时点。有效性指标可以选择公认的终点指标或替代指标，也可以根据试验目的选择其它合适的指标。需加强对期临床试验结果的评估：包括有效性指标的敏感度、疗效评价标准是否可行、剂量是否足够、疗程是否合理、观察时点是否需修订、安全性指标是否足够以及各试验中心一致性等问题。当确定期临床试验结束时，应进行风险/效益评估，确定是否具有继续研发价值。期临床试验结果应该能够为确证性的期临床试验推荐合理的临床定位、拟用于治疗适应症的分型、分期、病情情况等，以此确定期试验适宜的纳入疾病人群

22、、对照组的选择、主要疗效指标、足够的安全性指标、给药剂量、给药方法、疗程、有效性及安全性适宜的观察时点，以及为保证多中心一致性所建立的相应质量控制措施等。III期临床试验：治疗作用确证阶段。需通过临床试验证明目标适应症患者是安全有效的，其受益大于风险，为药物注册申请提供充分的依据，也是上市说明书的重要依据。III期临床试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。III期临床试验也可以进行量-效关系的研究，同时也可以根据药物特点、适应症人群的具体情况，进行药物相互作用等的研究。III期临床试验主要疗效指标应选择公认的终点指标或替代指标。主要疗效指标和次要疗效指标的有效性结果之间需进行分析解释与

23、说明。为加强临床试验质量控制，主要疗效指标或疗效评价的关键容，如有必要可采用第三方统一进行评价。III期临床试验需根据适应症、疗程、给药途径、已知毒性靶器官、中医理论和既往临床应用情况等设计全面、敏感的安全性指标，并有足够的暴露时间及病例数以评价其安全性。用于长期治疗不危及生命疾病的药物（如连续治疗6个月或以上，或者间断治疗的累计时间大于6个月），暴露 6个月的受试者需要 300至600名，暴露1年的受试者需要100名。药物延长的暴露试验可以从III期临床试验开始。III期临床试验结束时需明确：目标适应症、所纳入的疾病人群、主要疗效指标、给药途径、用法用量及疗程、足够支持注册申请的安全性信息，

24、并针对有效性安全性数据进行全面的风险/效益的评估。（二）中药新药临床试验相关要求1关于中医证候的观察与疗效评价中医证候的观察和疗效评价是中药新药临床评价的重要容。鼓励采用公认的最新证候研究成果评价中药新药的证候疗效。中药有效成份、有效部位制剂需进行中医证候早期探索性研究，尽量在II期临床试验结束之前完成，需采取最新、公认的中医证候研究设计方法，早期中医证候的探索性研究结果将为期中医证候的确证性研究提供依据。如临床试验结果证明不具备中医临床辨证治疗特色，则应在后期的探索性试验及确证性试验中按天然药物进行临床研究。中药复方制剂需针对预先拟定的中医证候进行验证，并应“方证相应”。中医证候可以采用与疾

25、病相关的症状、体征或症候群进行疗效评价，应具有临床价值。疗效可以采用减分率按二分类资料进行统计比较分析，减分率建议根据适应症临床实际治疗情况预先设定具有临床价值的界值。2.关于剂量-效应关系研究中药有效成份和有效部位制剂需进行剂量一效应关系的研究。中药复方制剂如拟定的剂量缺乏依据，一般也应进行剂量-效应关系研究。3.关于安全性研究中药新药临床试验不良事件记录建议使用标准编码/字典。与药物相关的肝毒性、肾毒性、心脏毒性等研究需符合相关脏器损伤的安全性评价要求。眼用制剂，皮肤外用给药、腔道给药制剂、注射剂等安全性研究需结合给药途径和剂型特点关注评价要点。4.关于临床试验安慰剂的制作。安慰剂的制作应

26、保证临床试验对盲法的要求。在申请生产时需将安慰剂制作方法、相关研究资料等纳入临床试验总结报告附件中，并提供临床试验用试验药物和安慰剂样品。五、中药新药期人体耐受性试验设计I期临床试验是对药物进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药代动力学等研究。人体耐受性试验是观察人体对于药物的耐受程度，其目的是为期临床试验确定合适的剂量，为用药间隔和疗程方案提供依据。中药新药的人体药代动力学研究应参照化学药品关于药代动力学的技术要求。本指导原则中不再涉及具体容。（一）I期人体耐受性试验设计根据临床前药理毒理研究的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量及最大剂量，中药

27、新药剂量的确定可将临床常用量作为参照依据。采用剂量递增方案，在人体(主要是健康志愿者)进行不同剂量给药，考查人体对该药物的耐受性以及可预期的不良反应的性质，为期临床研究推荐合适的剂量。1.单次给药耐受性试验与研究方法要点I期临床研究的人体耐受性试验首先要进行单次用药剂量的探索。在此基础上确定是否进行多次给药试验。期临床研究可以是开放、基线对照的，也可以采用随机化和盲法提高观察结果的准确性。 （1）受试对象一般选择健康志愿者为受试对象，年龄：1850岁，同批受试者年龄相差不宜超过10岁。体格检查方面：体重、身高符合标准围，无阳性体征发现，如心、肺听诊及血压正常，胸、腹部叩、触诊无异常发现，无明显

28、的皮下淋巴结肿大等; 实验室检查项目包括：血、尿常规; 血液生化检查包括：胆红素、转氨酶、血浆蛋白质、血糖、肌酐等; 以及胸片、心电图检查等。上述检查结果均应在正常围。男女数量最好相等( 临床药代动力学研究常选择男性) 。女性受试者应排除怀孕、月经期。妇产科药物的期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。除非是儿科方面的特殊需要，儿童不作为受试者。毒性较大或耐受性在正常人与患者间差异较大的药物，可以选择心、肝、肾、血液功能基本正常的轻型患者为受试对象。不应入选的受试者包括:体检及生化、血、尿检查超过正常围，健康检查不符合受试者标准；经常用药或嗜烟、酒；试验前二周曾应用各种药物者（包括中

29、药），药物滥用者；四周参加过其他临床试验；三个月用过已知对某脏器有损害的药物或目前正在使用药物者；三个月献过血及参加临床研究被采血者；试验前患过重病者；病史中有药物过敏史或变态反应史；心、肝、肾、消化道等病史及与试验药物作用有关的病史者；乙肝病毒阳性者；儿童，妊娠、哺乳期妇女及经期妇女；男女非避孕者；有其他影响吸收、分布、代和排泄等因素者。（2）试验设计：期试验可以是开放、基线对照的，也可以采用随机化和盲法以提高观察结果的有效性，可以排除受试者之间的主观症状的相互影响，及研究者判断症状时的主观因素影响。（3）试验例数期临床试验例数的确定需根据药物的特点、临床前药理毒理研究结果所提示预计的安全性

30、围、预期活性、拟定的适应症情况等确定。从初试起始剂量到最大变量之间设若干组。各个试验组剂量由小到大逐组进行，一般每组6-8人。在低剂量组，病例数可以适当减少，随着剂量的增加，则受试者数量逐渐递增，递增的目的是尽快的发现不良反应。如果新药的作用较强或毒性较大时，剂距应缩小，可多设几个组，增加试验例数。所以，期临床试验的例数往往是预先难以确定的，应根据临床实际出现的情况进行及时调整。有时为了判明临床试验中出现的某些不良反应确是由于试验药物所引起,而不是受试者的心理作用或其他非药物性因素(如环境或生理性波动等)所致,设置安慰剂对照则有助于说明问题。实际研究时可根据具体情况，考虑是否设置安慰剂对照。（

31、4）给药途径根据试验药物的要求确定给药途径。口服给药者，一般应在禁食12小时后空腹服药。（5）观察指标观察指标要全面，除必须有一般的临床症状、生命体征观察及实验室检查外，还应该根据药物既往人用经验所提示的毒性、临床前毒理学研究所明确或提示的毒性靶器官、同类药物的毒性靶器官等增加一些特殊观察指标，以及增加临床前所提示的预期的药理作用的指标。常规检查指标：临床症状，体征，实验室检查围包括：心血管、呼吸、消化、肝、肾功能、泌尿、血液系统、凝血系统、心电图等。外用制剂局部用药物还应注重观察局部刺激症状，注射剂还应观察变态反应等。用药前后均应作详细记录。特殊检查指标：指为观察试验药物可能存在的不良反应而

32、做的检查。应针对临床前毒理学研究结果设计相应的安全性观察指标，如临床前研究提示药物可能引起凝血时间延长、心电图异常，则出、凝血时间和心电图等与此相关的检查就应列入安全性观察指标，预期药理作用指标：如心血管药物，应详细观察对血压等的影响，妇科调经药物，需观察对妇女月经周期相关指标的影响等。受试者应在I期临床观察室接受观察，取样和监护，并在规定时间进统一饮食。对自觉症状描述应客观，切勿诱导与暗示，客观指标应在与试验前相同条件下进行复查，有异常发现应重复检查，以便确认。（6）观察时点需根据试验药物和给药方法不同来确定。需在试验前1周或尽可能在短时间检查全部指标，给药后应密切观察受试者的一般情况、呼吸、心率、血压、体温及心电图等，观察时点应根据具体试验药物特点来确定；一般给药后24小时、72小时观察全部指标，个别药物可观察25天。出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。