餐后代谢管理在CVD综合干预中的重要地位.pptx

1、餐后代谢异常对于CVD预后的影响,主要内容,全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险,主要内容,全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险,STENO-2研究：多重危险因素综合干预可显著降低心血管事件和

2、全因死亡风险,多重危险因素干预：降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平主要终点：全因死亡；次要终点：心血管死亡；任何心血管事件（CV死亡、非致死性心梗、CABG、PCI、非致死性卒中、因PAD截肢或手术）,N Engl J Med.2008;358:580-91.,随访时间（年）,常规治疗,强化治疗,P0.001,任何心血管事件,全因死亡,常规治疗,强化治疗,P=0.02,随访时间（年）,Steno-2研究入选了160例存在微量白蛋白尿的T2DM患者，平均55岁，随机分为强化治疗组和常规治疗组。2008年，Steno-2研究13年结果发布，探讨T2DM多重危险因素综合干预对患者心血管事件和死亡的

3、影响,累积发生率（%）,早期2型糖尿病并发症一级预防7年随访研究：多重危险因素干预显著减少大血管病变,主要终点累积发生率（%）,随访年数,出现心血管疾病临床证据（%）,随访年数,研究共纳入150例无动脉硬化性疾病或超声扫描三大动脉无亚临床动脉硬化迹象、发病不到1年的2型糖尿病患者，随机分为强化干预组和常规干预组，随访7年。主要终点为颈内动脉IMTs1.0 mm或发展为颈内动脉硬化斑块。次要终点为出现心血管疾病临床证据(无症状心肌缺血（心电图ST段降低或T波倒置）、心绞痛/心肌梗死、TIA、卒中、间歇性跛行、严重肢体缺血）,Diabetes Care.2013;36:978984.,CG：常规治

4、疗；IG：强化治疗,*,4035302520151050,*,*,CG,IG,P0.05,0,1,4,5,6,7,3,2,302520151050,CG,P=NS,IG,32.35%,10.00%,13.24%,7.14%,主要内容,全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险,餐后代谢异常与心血管事件：200余年的历史,Postgrad Med J.2005;81:16.,William Heber

5、den首先观察到餐后对循环血液的影响,Zilversmit提出：动脉粥样硬化是一个餐后现象,200多年前,上世纪70年代末,至今,大量证据提示餐后代谢异常与心血管疾病危险相关,餐后代谢异常与心血管事件,餐后高血压促进动脉粥样硬化,Atherosclerosis.2012;224:500-505.,对照组：-10 mmHg 10 mmHg,脉搏波速度（cm/s）,1800170016001500140013001200,P0.001,对照,餐后组,0.880.840.800.760.720.680.640.60,颈动脉内膜中层厚度（mm）,P=0.015,对照,餐后组,1339例健康中-老年（平

6、均年龄66岁），根据餐后收缩压水平分组，观察餐后血压升高与颈动脉粥样硬化的关系。,糖尿病患者餐后血压波动的可能机制,高胰岛素血症诱导的自主神经功能变化和高血糖诱导的氧化应激可能参与餐后血压升高,Diabetes Metab,2006;32:2S36-2S40.,单糖饱和脂肪,超重,高血糖高胰岛素血症,迷走神经活动减少,交感神经系统激活,心律失常,动脉僵硬度,高血压,心血管并发症,氧化应激内皮功能障碍,餐后代谢异常与心血管事件,糖尿病患者餐后高甘油三酯是动脉粥样硬化的独立危险因素,Diabetes Care.2000;23:14011406.,61例3569岁2型糖尿病患者，以空腹TG及餐后TG

7、水平分组，比较颈动脉内膜中层厚度。NN组由空腹TG2.27 mmol/L组成；HH组由空腹TG1.70mmol/L及餐后TG2.27 mmol/L组成,*P=0.05*P=0.01,非空腹高甘油三酯增加心血管事件风险,European Heart Journal.2011;32:13451361.,随非空腹甘油三酯水平的升高，心血管事件风险增加,来自根本哈根人群（7587例女性和6394例男性）的前瞻性队列研究，平均随访26年，评估基线非空腹甘油三酯水平与心肌梗死、缺血性卒中、全因死亡的关系,餐后代谢异常与心血管事件,餐后血糖峰值是动脉粥样硬化的强预测指标,J Clin Endocrinol

8、Metab.2008;93:13451350.,CAPRI研究：644例2型糖尿病患者（57 岁,HbA1c 7,6%,BMI 30），接受接受单一饮食治疗或加用口服药物，观察餐后血糖峰值与颈动脉中膜厚度的关系,San Luigi Gonzaga糖尿病研究14年随访数据证实：餐后血糖是心血管事件及全因死亡的预测指标,P=NS,P=0.019,P0.0001,P=NS,P0.0001,P=NS,P=0.056,P=0.008,P0.0001,P0.0001,Diabetes Care 34:22372243,2011,风险比（HR）,2011年EASD年会上，意大利学者Franco Cavalo

9、t公布了随访期长达14年的San Luigi Gonzaga糖尿病研究结果。该研究纳入505例2型糖尿病患者，14年随访期间共147例受试者死亡，共发生172例心血管事件。,餐后代谢异常通过氧化应激、内皮功能损伤致动脉粥样硬化,Current Opinion in Pharmacology.2005;5:184189.,餐后高血糖,氧化应激,抗氧化物消耗,内皮,内皮功能失调,动脉粥样硬化,早餐,中餐,晚餐,高甘油三酯,LDL氧化,a 因子活化,氧化应激在心血管疾病的早中晚期均起着决定性的作用,现有证据支持：在不同种类的心血管疾病中，氧化应激均在心脏和血管损伤中起着决定性的作用,Dhalla N

10、S,et al.J Hypertens.2000 Jun;18(6):655-73.,餐后代谢异常致氧化应激,2型糖尿病患者餐后代谢异常，高血糖和高甘油三酯促进氧化应激，并具协同作用,Circulation.2002;106:1211-1218.,30例2型糖尿病患者接受3种饮食：高脂饮食;75 g葡萄糖；高脂+葡萄糖饮食，测定血糖、甘油三酯和蛋白质氧化硝基化物水平,*P0.001 vs 基线,氧化应激可能是血糖异常人群内皮功能受损的重要原因,研究入选32名糖耐量正常的个体，17名具有2型糖尿病家族史，15人无糖尿病和冠心病家族史，研究结果表明：家族史阳性的个体在空腹时内皮功能显著异常，糖负荷

11、后内皮依赖性动脉舒张快速受到抑制，这可能是因为氧自由基产生增加所致。,G.D.Xiang,et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008;116:112 117,家族史阳性的人群：内皮依赖舒张功能与氧化应激显著负相关（P0.05）,家族史阴性的人群：内皮依赖舒张功能与氧化应激不相关（P0.05）,主要内容,全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险,阿卡波糖降低糖代谢

12、异常患者血压,STOP-NIDDM显示 阿卡波糖能够降低IGT患者血压水平，减少34%的高血压风险,风险比=0.66(CI 95%0.49-0.89);P=0.006,JAMA.2003;290:486-494.,平均血压变化值(mmHg),收缩压,舒张压,P0.001 vs 安慰剂,P0.01 vs 安慰剂,STOP-NIDDM研究是一项多中心、随机双盲试验，来自加拿大、澳大利亚、德国、以色列及北欧等国的1429例IGT者被随机分为阿卡波糖干预组（n=714例，最大服用剂量100 mg，1日3次）和安慰剂组（n=715）。,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,0.5,阿卡波糖

13、更有效降低2型糖尿病伴高血压患者血压水平,Rosenthal et al.Clin Drug Invest.2002;22:695-701.,76例合并高血压的2型糖尿病患者随机接受阿卡波糖300 mg/d或格列本脲 5 mg/d治疗6个月，动态血压监测评估24小时平均血压变化,24h收缩压（mmHg）,阿卡波糖改善血压波动的可能机制,阿卡波糖通过降低餐后胰岛素水平，降低交感神经系统活性及促进血管舒张，从而降低血压,Clin Drug Invest.2002;22:141-156.,阿卡波糖改善糖尿病患者血脂水平,20例空腹TG1.7 mmol/l的2型糖尿病患者使用阿卡波糖治疗，观察单次剂量

14、与治疗8周对血脂水平的影响,Diabetes,Obesity and Metabolism.2004;6:384390.,单次100mg300mg/d，8周,*P0.01,*P0.05,阿卡波糖降低2型糖尿病患者空腹和餐后甘油三酯,甘油三酯（mmol/L）,Curr Med Res Opin.2001;16:296-306.,阿卡波糖改善2型糖尿病患者胆固醇水平,胆固醇（mmol/L）,P=0.013,P=0.033,72例2型糖尿病患者（年龄35-72岁，BMI35 kg/m2），接受阿卡波糖（100 mg 2-3次/天）治疗4周，评估餐后90分钟血脂水平,阿卡波糖改善糖尿病患者餐后血脂的可

15、能机制,Clin Drug Invest.2002;22(3):141-156.,Pan CY,et al.Clin Drug Investig.2007;27(6):397-405.,历时13.9周，2550例2型糖尿病患者和IGT患者，多数（77.0%）患者服用阿卡波糖（50 mg，3次/天），亚组分析显示，在糖尿病患者中，HbA1c降低1.4%，FBG降低2.34mmol/L，2hPG降低5.49 mmol/L。,阿卡波糖：全面有效降低中国2型糖尿病患者血糖，尤其是餐后血糖,血糖水平（mmol/L）,*根据原文数据换算为mmol/L。,HbA1c变化值（%）,HbA1c,空腹血糖,餐后血

16、糖,0,-0.5,-1.0,-1.5,-6.0,-5.0,-4.0,-3.0,-2.0,-1.0,0,1.4,2.34,5.49,(n=2550),阿卡波糖延缓碳水化合物吸收、促进GLP释放并抑制炎症反应，有效控制餐后血糖,Expert Rev Cardiovasc Ther.2008；6(2):153163.,未使用阿卡波糖,使用阿卡波糖,碳水化合物碳水化合物吸收,碳水化合物吸收,十二指肠,空肠,空肠,回肠,未使用阿卡波糖使用阿卡波糖,空肠,回肠,回肠,免疫应答,阿卡波糖通过改善餐后代谢异常降低氧化应激,Diabetes Research and Clinical Practice 40 S

17、uppl.(1998)S43 S49,代谢效应,血管效应,稳态,进食,IGT,2型糖尿病,高血糖高血脂,针对血管壁的应激,内皮细胞功能异常,动脉粥样硬化和迟发的并发症,氧化应激,阿卡波糖,阿卡波糖,阿卡波糖干预降低氧化应激水平,F.SANTILLI.Journal of Thrombosis and Haemostasis 2010;8:828837,48例早期2型糖尿病患者（HbA1c 7）。随机给予阿卡波糖100mg Tid或安慰剂，治疗20周,8-iso-PGF2：8-异-前列腺素F2，自由基损伤细胞膜脂质花生四烯酸使其发生脂质过氧化而形成的稳定的终末产物。,阿卡波糖治疗有效降低加速动脉

18、粥样硬化的相关炎症因子,CD40L：炎症介质，广泛存在于与动脉粥样硬化(AS)相关的各种细胞,在AS各个阶段中均起重要作用,几乎贯穿了AS斑块发生、发展和破裂的全过程,被认为是这一炎症进程的关键环节,F.SANTILLI.Journal of Thrombosis and Haemostasis 2010;8:828837,入选48例评价阿卡波糖对新诊断T2DM患者（基线HbA1c7%，无降糖治疗史）随机分配至阿卡波糖组（100mg，3次/日）或安慰剂组，每4周评价一次，共20周。,P-选择素，作为炎症标志物及细胞粘附分子介导了细胞之间的粘附、活化，启动了动脉粥样硬化，是炎症和栓塞的中心环节,

19、CD40L的平均变化,CD40L,P-选择素,P-选择素的平均变化,阿卡波糖有效改善糖尿病患者餐后内皮功能,J Clin Endocrinol Metab.2006;91(3):837842.,*P0.01 vs.0 min.,研究入选14例2型糖尿病患者和12例年龄、性别匹配的健康人，入选人群在清晨空腹状态下予试验餐(共450 kcal;蛋白 15.3%;脂肪 33.3%;碳水化合物 51.4%），后随机接受阿卡波糖100 mg或安慰剂治疗，分别评估0、120和240分钟时前臂血流,2型糖尿病患者安慰剂+试验餐,2型糖尿病患者阿卡波糖+试验餐,健康对照者安慰剂+试验餐,阿卡波糖在IGT和T2

20、DM患者中均能显著延缓IMT增厚,132例IGT患者随机接受阿卡波糖（100 mg/tid，n=66）或安慰剂（n=66）治疗，研究平均随访3.9年，在入组和研究结束时测量颈动脉IMT。,前瞻性，随机，开放，平行研究，纳入90例伴冠状动脉疾病或稳定型心绞痛的新诊断IGT或轻度2型糖尿病患者，治疗12个月。,Hanefeld M,et al.Stroke.2004;35(5):1073-8.,Koyasu M,et al.Clin Ther.2010;32(9):1610-7.,显著延缓IGT人群IMT增厚,显著延缓T2DM人群IMT增厚,与基线比较，IMT变化（mm）,P=0.01,主要内容,

21、全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险,STOP-NIDDM：阿卡波糖显著降低IGT人群心血管事件风险,Jean-Louis Chiasson,et al.JAMA.2003;290(4):486-494.,STOP-NIDDM研究是一项多中心、随机双盲试验，来自加拿大、澳大利亚、德国、以色列及北欧等国的1429例IGT者被随机分为阿卡波糖干预组（n=714例，最大服用剂量100 mg，1日3次

22、）和安慰剂组（n=715）。,MeRIA7荟萃分析：阿卡波糖显著降低2型糖尿病患者心血管事件风险,M.Hanefelda,et al.European Heart Journal.2004;25:1016.,MeRIA7荟萃分析对7项干预超过1年的阿卡波糖干预研究进行分析，将心肌梗死、新发心绞痛、血管重建手术、心血管死亡、充血性心力衰竭、脑卒中或脑血管病变和外周血管病变作为大血管病变指标。共包含了2180例糖尿病患者，其中阿卡波糖组1248例，安慰剂组932例。,具有里程碑意义的ACE研究将为阿卡波糖的心血管获益增加更有力的证据,ACE 研究展望,Holman RR et al.Diabetes 4:Suppl 1:S40,二级预防研究：共纳入7,500例合并糖耐量减低及心血管疾病的中国患者主要终点为首次发生以下事件的时间：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中研究启动于2009年，研究结果预期于2017年公布,总结,心血管疾病需要综合管理,餐后代谢综合改变可能导致心血管风险增加,阿卡波糖全面改善心血管风险因素,阿卡波糖降低心血管事件风险,