NCCN卵巢癌指南解读.docx

1、NCCN卵巢癌指南解读2018NCCN卵巢癌指南解读一、2018年指南（第二版）与临床处理密切相关的主要更新（一）手术治疗原则更新1.大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于在选择的患者进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行；2.儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结；3.交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检；4.复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。（二

2、）化疗原则和方案更新1.对化疗方案进行重新排序和归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”和“静脉化疗方案”；2.腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3小时或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。3.新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案；4.儿童/年轻患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗；5.静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则（一）总原则1选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案；2有经验的手

3、术医生可以选择微创手术方式完成手术分期和肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术；3.手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围；4推荐由妇科肿瘤医生完成手术。（二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤1进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；2对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）；3切除子宫和双附件，手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂；4需要保留生育功能的患者，在

4、符合适应症的前提下可考虑行单侧附件切除术；5切除大网膜；6行主动脉旁淋巴结切除术时，需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平；7盆腔淋巴结切除术包括髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织，最好一起切除髂总血管周围的淋巴脂肪组织。（三）初治浸润性上皮性卵巢癌累及盆腔和上腹部的手术步骤1.肿瘤细胞减灭术力求使残余肿瘤病灶直径65岁）和/或有合并症者的化疗老年人和有合并症患者对指南推荐的联合化疗方案可能不能耐受。铂类单药方案可能比较适合这类患者。已经有计算公式预测其化疗毒性。（五）化疗方案1.腹腔化疗（

5、IP）/静脉化疗（IV）方案第1天：紫杉醇135mg/m2持续静脉滴注3小时或24小时第2天：顺铂75-100mg/m2腹腔化疗(紫杉醇后)第8天：紫杉醇60mg/m2腹腔化疗每三周一疗程，共同6疗程（1类证据）2.静脉化疗方案（1）紫杉醇175mg/m2静脉滴注3小时 卡铂AUC 5-7静脉滴注1小时 每三周一疗程，共同6疗程（1类证据）（2）剂量密集紫杉醇80mg/m2静脉滴注1小时第1，8，15天各一次 卡铂AUC 6静脉滴注1小时 每三周一疗程，共同6疗程（1类）（3）多西他赛60-75mg/m2静脉滴注1小时 卡铂：AUC 5-6静脉滴注1小时每三周一疗程，共同6疗程（1类）（4）I

6、CON-7和GOG-218推荐的包括贝伐单抗方案紫杉醇175mg/m2静脉滴注3小时 卡铂AUC 5-7静脉滴注1小时贝伐单抗7.5mg/kg静脉滴注30-90分钟每三周一疗程，共同5-6疗程，贝伐单抗继续使用12个疗程。或紫杉醇175mg/m2静脉滴注3小时 卡铂AUC 5-7静脉滴注1小时 每三周一疗程，共同6疗程第2疗程第1天开始使用贝伐单抗15mg/kg静脉滴注30-90分钟，每三周一疗程总共用22疗程四、药物反应的处理化疗药物反应是常见的，有时甚至是致命的，医生必须详细了解化疗药物反应的临床表现，熟悉化疗反应的处理方法。指南详细介绍了化疗药物反应的处理，包括概述、输液反应和过敏反应三

7、部分，限于篇幅，此处省略，有兴趣读者可参阅原文。五、分期新版指南采用FIGO 1988卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的分期标准（详见相关教材、专著或文献）。实际上，FIGO已于2013年底公布了新的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的分期标准，我们撰写的相关解读已发表在相关杂志上。六、各类型卵巢癌的的处理原则（一）上皮性卵巢癌 1.未经诊断的盆腔包块：发现盆腔可疑包块和/或腹水，腹胀，和/或没有其他明显恶性相关症状的患者，在行腹部/盆腔体格检查后行超声和/或腹部/盆腔CT、必要的实验室检查和肿瘤标记物测定，包括CA-125，HE4，AFP，-HCG和计算公式（卵巢癌ROMA指数）。胸部影像学检查是

8、必要的。对拟诊早期卵巢癌患者，应避免进行细针穿刺进行诊断，以防止肿瘤破裂导致肿瘤细胞在腹腔内播散。对于晚期的巨块型患者，细针穿刺术是获得明确病理诊断的必要手段。必须排除来源于肠道、子宫、胰腺的癌症以及淋巴瘤。同时排除卵巢良性病变和非卵巢病变。 2.初始治疗：包括规范的手术分期、细胞减灭术，大部分患者术后需要化疗。希望保留生育功能的年轻患者，I期和/或低危肿瘤（早期，低级别浸润癌、低度恶性潜能肿瘤）可以行患侧附件切除（保留子宫）。为了排除可能存在的隐匿的更晚期卵巢癌，必须进行全面的手术分期，因为约30%患者在全面分期术后肿瘤分期提高。早期患者可考虑由有经验的妇科肿瘤医师用微创手术。可以考虑用微创

9、技术行预防性输卵管卵巢切除。 3.肿瘤细胞减灭术：对于II期IV期患者，进行最大程度的肿瘤细胞减灭术，使残余肿瘤的最大径小于1cm。尽量切除上腹部转移灶。这类病人可以使用微创手术评估减灭手术的可行性以及能否达到满意的减灭。年轻患者切除卵巢后，可采取多种支持治疗减少潮热及其他围绝经期症状。4.新辅助化疗：新辅助化疗后行间歇性细胞减灭术的做法目前仍有争议。对于肿瘤较大的、无法手术的IIIIV期患者可考虑进行新辅助治疗（1级证据），但须由妇科肿瘤专科医生确定。化疗前必须有明确的病理诊断结果（可通过细针抽吸、活检或腹水穿刺获得）。欧洲的III期随机试验在IIIC期/IV期患者中比较了新辅助化疗联合间歇

10、性肿瘤细胞减灭术与直接行肿瘤细胞减灭术的效果。两组患者的总生存期相当（29个月比30个月），但新辅助化疗组术中并发症的发生率较低。但美国的一项随机临床研究显示，直接肿瘤细胞减灭术加术后静脉化疗后其总体生存期可达50个月。因此NCCN专家组认为，在把新辅助化疗作为有潜在切除可能的患者的推荐治疗方法之前，还需要更多的研究数据。在美国，先做肿瘤细胞减灭术然后再化疗仍是最先考虑的治疗方法。 5.手术分期不全面的患者：若患者已接受不完整的分期手术（指子宫、附件、大网膜未切除、分期记录不完整、有可能被切除的残留病灶），应根据肿瘤的期别和分化程度确定后续处理方案。疑为IA或IB期的G1患者，可完成全面分期手

11、术；疑为IA或IB期的G2患者，可选择：没有可疑病灶者，若选择观察不化疗者须完成手术分期，选择化疗6疗程者可不进行手术分期。有可疑病灶者须完成分期手术。IA或IB期G3患者，或IC期（G1G3）患者，疑有残留病灶者须完成手术分期，无残留病灶者可化疗6疗程或完成手术分期。所有II-IV期患者，如果残留病灶可以切除，推荐行减瘤术。怀疑有无法切除的残留病灶，可选择直接化疗68疗程，也可先行36疗程化疗，然后再行全面分期手术，术后再化疗。另外，透明细胞癌均按G3处理。 6.化疗：大多数上皮癌患者均需接受术后化疗。全面分期手术后的IA或IB期/G1的患者，术后可仅观察随访，因为这些患者单纯手术治疗后的生

12、存率可达90%以上。IA或IB期/G2的患者术后可选择观察随访或化疗。IA或IB期/G3和IC期的患者术后须化疗。所有化疗方案均可考虑应用于上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌的治疗。I期患者推荐静脉化疗。对于接受满意细胞减灭手术、残留肿瘤最大径1 cm的III期患者，推荐给予腹腔化疗（1级证据）。II期患者也可以接受腹腔化疗。不适合腹腔化疗的患者（例如，体力状态评分较差的患者），首选化疗方案为：紫杉醇联合卡铂静脉化疗（1级证据）。多西他赛联合卡铂静脉化疗（1级证据）或紫杉醇联合顺铂（1级证据）也可作为备选的方案。对于化疗后易发生神经系统副反应的患者（如糖尿病患者），可考虑选择多西他赛联合卡铂

13、方案进行化疗。晚期病例（IIIV期）推荐给予68个周期化疗。早期病例推荐给予36个周期化疗，有些医生则认为浆液性癌患者化疗6个疗程能改善生存率。7.抗血管形成类药物：GOG 0218和ICON7随机对照试验显示化疗加贝伐单抗可提高中位PFS。但是两组总生存率和生活质量无明显差异。多数专家组成员认为不应该推荐贝伐单抗加入卡铂/紫杉醇的一线化疗方案中，或者将它作为维持治疗。NCCN专家组鼓励医患者参与临床试验，以对抗血管形成药物的效果进行更进一步的评价。 8化疗周期数及药物：没有证据支持初次化疗的患者需要接受68个疗程以上的联合化疗。患者也可先接受36个周期的化疗，之后完成手术，术后再继续化疗。

14、9.药物反应：所有的化疗药物都有引起药物反应的可能，反应可能发生在药物输注过程中或输注完成后。常引起不良反应的化疗药物包括卡铂、顺铂、多西他赛、脂质体多柔比星、奥沙利铂以及紫杉醇。大多数药物反应是轻度输液反应（皮肤反应、心血管反应、呼吸或喉头紧迫感），但也可能发生更严重的过敏反应（如危及生命的过敏性休克）。患者发生的输液反应常见于使用紫杉醇时，但使用脂质体多柔比星时也可出现轻度反应。过敏反应常见于使用铂类药物时（卡铂、顺铂或奥沙利铂）。指南提供处理轻度、重度和致命性过敏反应的诊疗建议。 10.放射治疗：对于肿瘤体积较小的III期卵巢癌患者，全腹腔放疗（WART）已经不再作为初始治疗或巩固治疗的

15、治疗选择。 11.初治结束后的处理：患者在初始治疗（6个周期化疗）后应接受再次临床评估。如果无疾病进展（临床完全缓解），可观察随访。初治治疗期间部分缓解或出现进展者应接受二线治疗。 12.随访推荐：肿瘤复发可以通过临床症状（如盆腔痛、体重减轻）、生化指标（CA-125水平）升高、和/或影像学检查发现。保留生育功能的患者需用超声检测病情变化，在完成生育后考虑行根治性手术（2B类证据）。如果初治治疗前CA-125升高，每次随访都监测CA-125以及其他肿瘤标记物。 13.单纯CA-125水平升高的处理：对于临床完全缓解而随访中发现CA-125水平上升但没有肿瘤复发的症状体征，盆腔检查和胸/腹/盆腔

16、CT检查均未发现异常者，是否立即处理仍有争议。原来从未接受过化疗的患者，应作为新诊断病例处理，进行必要的影像学检查和细胞减灭术，然后根据前文中推荐的方案进行处理。对于原来已接受过化疗的生化复发患者，立即开始治疗并不能使患者获益，建议患者参与临床试验或暂时推迟治疗时间（观察）直到出现临床症状。他莫昔芬、其他激素类药物或其他的复发治疗方式都可作为可接受的治疗方式（2B类证据）。 14.肿瘤复发：经过连续两种化疗方案，没有持续性临床获益的患者（难治性），或肿瘤在6个月内复发的患者（铂类耐药）预后很差。建议患者参加进行临床试验以确定哪些药物对她们有效。再次治疗时不推荐使用含铂类或紫杉醇的化疗方案。对于

17、铂类耐药的患者或达部分缓解的IIIV期患者，复发时可选的治疗方式包括复发治疗、临床试验或观察（观察为2B级证据）。初始化疗后6个月或更长时间复发的患者属于“铂类敏感型复发”。首次复发的铂类敏感型患者，首选含铂类药物的联合方案进行化疗（1类证据）。 15.可以接受的复发治疗方案：NCCN专家组认为目前没有任何一种单药方案可以被推荐用于复发性卵巢癌的化疗。铂类敏感的复发病例仍推荐使用以铂类为基础的联合化疗（1类证据）。化疗方案包括：卡铂/紫杉醇（1类证据）、卡铂/紫杉醇周疗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨（已证明可延长无进展生存期）、卡铂/多柔比星脂质体（也已证明可延长无进展生存期）、或顺铂/吉西

18、他滨。对于铂类耐药的病例，首选非铂类单药（多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、托扑替康）。其他可能有效的药物包括六甲密胺、卡培他滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、纳米紫杉醇（即白蛋白结合型紫杉醇）、培美曲塞和长春瑞滨。纳米紫杉醇的总缓解率为64%。六甲密胺和异环磷酰胺的缓解率分别为14%和12%，尽管贝伐单抗可能引起动脉栓塞和肠穿孔，但其对于铂类敏感和铂类耐药患者均有效（有效率21%）。卡培他滨对于紫杉类和铂类耐药患者有一定疗效。此外，对于无法耐受细胞毒性药物或使用这些药物后效果不佳的患者，使用他莫昔芬或其他药物（包括阿那曲唑、来曲唑、醋酸

19、亮丙瑞林或醋酸甲地孕酮）进行内分泌治疗也是一种选择。每24疗程化疗后（取决于所用的药物）均应行临床评估，以判断患者是否从化疗中获益。曾接受连续两种以上不同化疗方案而无临床获益的患者，再次治疗时获益的可能性很小。应该根据患者的个体情况选择支持治疗、继续治疗还是参与临床试验。（二）少见病理组织学类型的卵巢肿瘤（LCOH）1.概述：少见的卵巢恶性肿瘤的病理类型包括：恶性生殖细胞肿瘤、癌肉瘤（MMMT）、性索-间质肿瘤和低度恶性潜能肿瘤（LMP）。这些肿瘤大约占所有卵巢恶性肿瘤的5%，它们的生物学行为和治疗方式与上皮性卵巢癌不同，症状出现较早，且多局限于一侧卵巢，往往术后才能确诊。部分患者适合接受保留

20、生育功能的手术。2.推荐的辅助检查：如有临床指征，可检测肿瘤标记物包括CA-125、抑制素、AFP）和-HCG）。年龄85%。（1）初始治疗如果患者无生育要求，初治手术时应参照上皮癌方法行全面分期手术。有生育要求者任何期别的恶性生殖细胞肿瘤都可以保留生育功能。术后可使用B超进行随访监测。患者完成生育后可考虑接受根治性手术（2B级证据）。根据欧洲学者及儿科相关研究结果，I期的无性细胞瘤、I期G1未成熟畸胎瘤患者术后可仅随访，部分IA期患者可以考虑化疗或者随访。II-IV期患者建议术后化疗。有以下高危因素：卵黄囊瘤；IIIV期无性细胞瘤；I期G23或IIIV期未成熟畸胎瘤等术后需接受34疗程BEP

21、方案（博来霉素+依托泊苷+铂类药物）化疗（3周期为2B级证据）。对于部分IBIII期无性细胞瘤患者，减少化疗反应的毒性作用极为必要，可用3疗程依托泊苷+卡铂方案进行化疗卡铂400 mg/m2（AUC=5-6），第1天；依托泊苷120 mg/m2，第13天；4周疗，共3疗程。即使中性粒细胞减少，也不建议减少剂量或延迟化疗。化疗后取得临床完全缓解的患者，治疗结束2年内应每24个月随访一次，并监测AFP和-HCG水平（如果治疗前有升高）。对于肿瘤标记物异常升高且有明确肿瘤复发的患者，治疗选择（2B类）包括：大剂量化疗；考虑追加化疗。强烈建议这些患者转诊至其他三级医疗机构接受有治愈可能的治疗。（2）有残余病灶或肿瘤复发对影像学检查发现有残留肿瘤、但AFP和-HCG水平正常的患者，可考虑行手术切除肿瘤，也可以选择观察。后续治疗主要取决于术中的发现：残留肿瘤、良性畸胎瘤或坏死组织。对一线化疗后AFP和/或-HCG水平持续升高的患者，推荐采用TIP（紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂）方案或干细胞移植支持下的大剂量化疗。强烈建议这些患者转诊至其他三级医疗机构接受有治愈可能的治疗。切除残留肿物后，如果病理检查证实病灶性质为恶性，也可选择观察（2B级证据），但对于这一方法，不少学者对其持有不同意见，相关研究也正在进行当中。其他推荐的治疗方式包括继续化疗（2B级证据）。对已接受多种化疗方案后仍有肿瘤残