第十九章节治疗药物浓度监测doc第十九章节治疗药物浓度监测.docx

1、第十九章节治疗药物浓度监测doc第十九章节治疗药物浓度监测第十九章 治疗药物浓度监测治疗药物浓度监测又称治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），是临床药理学、药物代谢动力学和临床化学交叉形成的一门应用性边缘学科。其主要目的是以灵敏可靠的方法，检测病人血液或其他体液中的药物浓度，应用药物代谢动力学理论，指导最适个体化用药方案的制定和调整，保证药物治疗的有效性和安全性。第一节 概论进入体内的药物都是在吸收、分布、生物转化和排泄四个过程的综合作用下，随时间而变化。而血液中的药物在这一变化中起着枢纽作用，并和药物效应密切相关。一、药物在体内的基本过程（一）生物膜

2、对药物的转运生物膜为镶嵌有蛋白质的双层流动态类脂质分子构成，其上有直径约0.6nm的小孔。按是否耗能，生物膜对药物的转运方式可分做主动转运和被动转运两类。1. 主动转运 耗能并通过生物膜上某些特异载体蛋白的跨膜转运。主要特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。在药物转运上，主动转运仅见于极少数本身即为内源性物质或与内源性物质结构相近的药物。2. 被动转运 不耗能而仅能顺浓度差进行的跨膜转运。包括扩散、滤过和易化扩散三种方式。除易化扩散外，无转运上的竞争性抑制。被动转运是体内药物跨膜转运的主要方式。（1）扩散：指药物穿过生物膜双层类脂质的被动转运。因此，影响因素除膜两侧的

3、浓度差外，主要为药物脂溶性高低。(2) 滤过：指通过小孔进行的被动转运。由于生物膜上的小孔孔径小，只允许少数分子量小于100的药物如乙醇等以此方式转运。但毛细血管内皮细胞间存在约8nm的间隙，除少数大分子蛋白药物外，绝大多数游离药物均能自由通过。因此，药物通过毛细血管的吸收、分布和肾小球排泄时，滤过为主要的转运方式。(3) 易化扩散：为借助膜上特异的载体蛋白但不耗能的被动转运。在药物转运中极少见。(二) 吸收吸收（absorption）为药物从给药部位进入体循环的过程。血管内用药不存在吸收。血管外注射给药时，主要以滤过方式进入血液, 其吸收速度主要受注射部位毛细血管多少和药物分子大小影响。口服

4、药物大多通过胃肠道粘膜上皮细胞以被动扩散方式吸收。某些药物口服通过胃肠粘膜吸收过程中，及第一次随门静脉血流经肝脏时，可有部分被肝细胞及胃肠粘膜中酶代谢转化，使进入体循环的量减少，这一现象称“首过消除”（first pass elimination）。因药物代谢能力存在较大的个体差异，首过消除强的药物，相同剂量在不同个体的血药浓度可有较大的差异。(三) 分布分布（distribution）是指药物随血液循环输送至全身各部位，并进入细胞间和细胞内的可逆性转运过程。药物在体内分布可达到转运平衡，但大多并非均匀分布，而以被动转运方式分布的药物，其靶位药物浓度与血药浓度往往是成比例的。影响药物分布的主要

5、因素有：1. 药物本身的分子大小、pKa、脂溶性等理化性质。2. 药物与血浆蛋白的结合 绝大多数药物都可程度不等的与血浆蛋白形成可逆性结合，并处于动态平衡。只有游离药物才能分布，发挥作用。3. 特殊的膜屏障 血脑(眼)屏障是由联接紧密的毛细血管内皮细胞、并在其外包绕有一层神经胶质细胞而成的脂质屏障。只有脂溶性高的药物才能扩散入脑脊液、脑组织和房水。而胎盘屏障和一般生物膜无明显区别，在药物分布上几乎无影响，这也是孕妇用药必须考虑对胎儿影响的原因。4. 生理性体液pH差异 5. 主动转运或特殊亲和力6. 器官、组织的血液供应差异（四）生物转化机体对药物进行的化学转化称生物转化（biotransfo

6、rmation）。生物转化不能简单的视做药物活性的灭活。有些药物如可待因、环磷酰胺等，必须在体内代谢转化后才有药理活性。但生物转化总的效果是使药物的极性升高，有利于排泄。药物体内过程中生物转化个体差异是最大的, 至少200余种常用药物为肝药酶的诱导剂或抑制剂。（五）排泄排泄（excretion）是药物及其代谢物排出体外的过程。药物排泄的主要器官为肾脏。随着原尿的浓缩，其中的药物及其代谢物浓度最终将远远高于血中浓度，一些药物可因此产生肾毒性。除肾脏排泄外，部分药物及其在肝内生成的代谢物，可随胆汁经胆道系统排入肠腔，随粪排出体外。生物转化和排泄两个体内过程在使原型药减少上是相同的，故统称为消除（e

7、limination）。二、血药浓度与药物效应无论是药物的治疗作用还是不良反应，从本质上说都是通过药物和靶位受体间的相互作用而产生的。药物效应是否出现及强弱，取决于靶位药物浓度。除靶位直接局部用药外，靶位药物均由血液中的药物分布而至。当药物在体内达到分布平衡后，虽然血液和靶位的药物浓度往往并不相等，但以被动转运方式分部的药物，其靶位药物浓度与血药浓度的比值则是恒定的。根据治疗作用和毒性反应与血药浓度间的关系，通过长期积累，不少药物的治疗血药浓度范围和最小中毒浓度都已确定。这为TDM结果的解释判断提供了依据。第二节 药物代谢动力学基础及有关参数的应用药物代谢动力学（pharmacokinetic

8、s）简称药动学，是以数学模型和公式，研究体内药物量（浓度）随时间变化的规律。在药动学理论指导下，则可确定最适取样时间，并根据测定的药物浓度，客观了解其取样前、后的变化规律，制定出剂量调整方案。可以说药动学是开展TDM必备的基础理论。一、药动学模型药动学模型是为了定量研究药物体内过程而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。（一）房室模型房室（compartment）是指按药物的转运动力学特征划分的抽象模型，即具有相同或相近的转运速率的器官、组织便组成一个房室。在体内各部位间均有较高且相近的转运速率的药物属单房室模型。这类药物在体内可迅速达到分布平衡，血药浓度将只受吸收和消除的影响

9、。而某药在不同部位间转运速率存在较大差异的话，则将血液和其他有较高转运速率的部分视做中央室，其余划归周边室，并可进一步分做第一周边室、第二周边室等，此即多室模型。根据房室数，称为二室模型、三室模型等。多室模型的药物，将首先在中央室内达分布平衡，再在周边室内及中央室与周边室间达到分布平衡。（二）消除动力学模型消除动力学（elimination kinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律。二、单室模型一级消除动力学下面直接介绍单室模型一级消除动力学药物单剂、或固定间隔时间和剂量多剂用药的血药浓度-时间关系的数学表达式、药动学参数。（一）单剂用药.静脉注射 由于为单室模型，并且药物直接注入血管

10、，所以可不考虑吸收和分布的影响。（）消除速率常数(elimination rate constant, k): 表示单位时间内机体能消除的药物固定比值。单位为时间的倒数。是反映体内药物消除快慢的重要参数，值越大，则表明药物消除越快。（）半寿期（half life, t）：如无特指均指血浆药物消除半寿期，即血浆中药物浓度下降一半所需要的时间，单位为时间单位。/也是反映体内药物消除快慢的指标。（）表观分布容积（apparent volume of distribution, V）：表观分布容积是为了用血药浓度计算体内药量而引入的比例常数。（）药-时曲线下面积（area under the C-t

11、curve, AUC）：指血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围成的范围的面积，单位为浓度单位时间单位。一种药物不论以何种剂型和方式用药，只要进入体内都是同一种药物分子，其消除相同，因北，AUC可代表进入体内的药量多少。.恒速静脉滴注 恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中常用的方法。（1）稳态血药浓度（steady state plasma concentration, Css）：稳态血药浓度是指从体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。此时血药浓度将维持在坪值或波动在一定范围内（多剂用药时）。（2）负荷剂量（loading dose, D）：从上可知为达Css，至少需6个/以上的时间。需迅速

12、达到治疗所需Css时，可首先使用增大的剂量，即负荷剂量。静脉滴注时负荷剂量法有以下两种。 先静脉注射一负荷剂量D，继之恒速静脉滴注维持。但本法对安全范围小、毒性反应严重的药物应慎用。先以负荷滴注速度D在t时间内达到治疗所需的Css，再改为恒速滴注速度R0维持。此法较安全，临床应用较多。3. 血管外单剂用药 包括除直接血管内用药外的肌内、皮下、口服等方式。(1) 生物利用度（bioavailability: 又称吸收分数（absorption fraction, F）：表示血管外用药时，药物被机体吸收进入体循环的分数。(2)吸收速率常数（absorption rate constant, ka）

13、：表示单位时间内机体从用药部位吸收的固定比值，单位为时间的倒数。反映药物被吸收的快慢。(3)达峰时间（time of the peak concentration, tp）：血管外用药时，其血药浓度首先上升，达到某一浓度后转为下降。达到最高血药浓度所需的时间即tp。 (4) 峰浓度（maximum concentration, Cmax）：指血管外用药时所能达到的最大浓度。（二）多剂用药为维持、巩固疗效，临床上常采用按恒定剂量和固定间隔时间多次用药。在这种情况下，根据TDM结果调整用药方案，保证血药浓度稳定在治疗浓度范围内，是TDM的主要任务。三、非线性动力学消除产生非线性动力学消除的主要原因

14、,是体内药物浓度超过了生物转化酶系的最大催化能力，故可用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率。第三节 治疗药物监测依据对治疗作用和毒性反应均呈血药浓度依赖性，治疗血药浓度范围和中毒浓度已确定的药物，并且存在下列药效学或药动学原因，应考虑进行TDM。一、药效学原因1. 安全范围窄，治疗指数低 一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性。2. 以控制疾病发作或复发为目的的用药 此类用药多需数月或数年的长期用药，如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整

15、剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果。3. 不同治疗目的需不同的血药浓度 4.药物过量中毒 5. 药物治疗无效原因查找 二、药动学原因1. 已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物2. 首过消除强及生物利用度差异大的药物3. 存在影响药物体内过程的病理情况 4. 长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药表19-1 需进行TDM的药物分 类 药 品强心甙 地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药 苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药 氨茶碱抗抑郁药 丙米嗪、地昔帕明、阿米替

16、林、多虑平等抗躁狂症药 碳酸锂免疫抑制药 环孢素A抗生素 氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等第四节 治疗药物监测标本及预处理 根据药物体内过程特点，选择样本种类并进行必要的预处理，是开展TDM必须考虑的。一、常用标本及收集1. 血清（浆） 为避免抗凝剂与药物间可能发生的化学反应及对测定方法的干扰，TDM中通常以血清为检测标本。大多数药物在血液中都程度不等地和血浆蛋白可逆结合，而游离药物浓度和效应间的关系更直接，故直接测定游离药物浓度更合理。为正确反映整个体循环中的药物浓度，静脉用药时不要在同一静脉取血，特别是正滴入药物期间、注射药物后短期内或有外漏时；肌肉或

17、皮下注射后，也应避免在注射部位回流静脉取血。2. 唾液 目前以唾液作为标本, 仅用于唾液和血浆中浓度比值较恒定的碳酸锂等个别药物的TDM。唾液标本的收集宜在自然分泌状态下进行, 可采用直接吐入容器，或用特制的负压吸盘采集。3. 其他体液 直接测定尿、脑脊液等体液中的药物浓度，对治疗泌尿系统、中枢神经系统疾病的药物，更接近靶位浓度。但由于缺乏这些体液中的药物浓度与治疗和毒性作用关系的可靠资料供参考，至今在TDM中仍少有使用。二、取样时间取样时间对测定结果的临床价值影响大，是开展TDM必须考虑的基本问题。取样时间应在本章第二节中介绍的药动学理论、公式和参数的指导下，根据进行TDM的目的，按以下原则

18、确定。（一）监测、调整用药方案 应该在达到稳态浓度后再取样。1. 确定血药浓度是否在治疗浓度范围内 对巩固疗效或控制症状发作的长期用药，保证稳态血药浓度维持在治疗浓度范围内，是TDM主要的工作。2. 了解是否会致慢性毒性反应 对已达疗效，但需了解长期用药是否可能产生慢性毒性时，宜在达稳态后的tp时点取样，以确定稳态浓度是否接近或超过最小中毒浓度，做出相应处理。（二）急性药物中毒的诊断和治疗效果监测对前者应立即取样测定，后者则可根据临床需要确定取样时间，监测抢救效果。（三）计算个体药动学公式及参数三、样品预处理TDM工作中，除少数方法可直接使用收集的标本外，大多需对样品进行必要的预处理。预处理的

19、目的是在不破坏待测定成分的前提下，用适当的方法浓缩纯化待测组分，以减少干扰，提高检测灵敏度、特异性，并降低对仪器的污染和损害。预处理包括去蛋白、提取和化学衍生物化学反应。第五节 药物浓度测定常用技术及评价从本质上说，药物都是和内源性活性物化学结构相同或相似的物质，其检测技术亦是临床化学的常用技术。但体液中的药物大多仅微量，并且对其检测不仅受结构相似的内源性物质干扰，还易受和原型药仅有微小差别的代谢物干扰。而一些药物除原型药外，还需同时测定具药理活性的代谢物。另一方面，药物的治疗浓度范围和中毒水平，是总结有关的临床观察报告确定的经验值，这就要求任何实验室建立的测定方法应具有高度可比性。（一）光谱

20、法光谱法检测成本低，所需仪器一般临床实验室均具备，易于推广。因此，对血药浓度水平较高，安全范围不是特别狭窄的药物，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨茶碱、苯妥因钠等，仍不失为一种可供选择的方法。火焰发射光谱法和原子吸收光谱法特异性和灵敏度均高，但只适用于个别含体内仅微量存在的金属离子的药物，如碳酸锂、顺铂等测定。（二）色谱法又称层析法。是一种根据样本中各组分理化性质的不同，通过层析作用达到分离，并以适当的方法定量的定性、定量检测技术。气相色谱法（gas chromatograph,GC）和高效液相色谱法（high performance liquid chromatography,HPLC）由于采用

21、了高效层析和联机检测，用微电脑控制层析条件、洗脱方式和数据处理，其特异性、灵敏度、重复性均好；并且可一次分析即同时对同一样本中多种药物及其代谢物进行检测；若采用内标法，还可排除部分操作误差, 故在TDM中得到广泛应用。（三）免疫化学方法不少药物都是半抗原或抗原，所以可引起过敏反应。若能制备药物相应的特异性抗体，便可用免疫学方法对其进行检测。免疫学方法灵敏度高，可达ng甚至pg水平，可满足所有药物TDM的要求；所需标本量少；并且一般不需对样品进行预处理，操作简便；已有可供现在临床实验室较普及的多种自动化分析仪使用的各种商品化药物检测试剂盒，便于推广。 (四) 其他技术1. 毛细管电泳技术（cap

22、illary electrophoresis, CE）2. 离子选择性电极3. 抑菌试验曾用于抗菌药物浓度测定，现已基本淘汰。第六节 进行药物浓度监测的主要药物 下面将分别介绍较广泛开展TDM的药物的药动学、影响血药浓度因素、检测技术及注意事项。一、强心甙类目前临床使用的强心甙类有毒毛花甙K、去乙酰毛花甙（西地兰）、地高辛、洋地黄毒甙等。其中前两者因起效快，消除也快, 作用维持时间短，仅有注射剂供急症短期使用，一般不需进行TDM。洋地黄毒甙则因起效慢，消除也慢，一旦中毒很难解救，临床少用。在需长期使用强心甙时，一般均选地高辛。（一）药效学及血药浓度参考值（二）药动学地高辛消除属一级动力学，消除

23、半寿期成人约36 h（30 h 51 h），儿童约30 h（11 h 50 h）。60%90% 以原型经肾小球滤过或肾小管排泌。仅有约10% 在体内通过氢化、水解、结合反应代谢。另有约7% 处于肠-肝循环。但在肾功能减退时，代谢及肠-肝循环比率可明显升高，并可使消除半寿期延长，血药浓度显著升高。（三）其他影响血药浓度的因素1. 病理状态 肾、心、肝及消化系统功能状态，尤其是肾功能损害者，可通过影响地高辛体内过程，产生相应血药浓度改变；2. 药物相互作用 同时使用奎尼丁、钙拮抗剂、胺碘酮、普罗帕酮等心血管系统药，可致地高辛血药浓度升高。（四）检测技术地高辛TDM标本一般均用血清。一般都采用免疫法

24、测定。二、抗癫痫药抗癫痫药是一类通过不同作用机制，控制和预防癫痫发作的药物。由于该类药物大多安全范围窄，又需预防性长期使用，应进行TDM。抗癫痫药包括苯妥因钠、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠、氯硝西泮等。其中苯妥因钠为癫痫常见的大发作首选药，并且存在非线性动力学消除，故下面侧重介绍该药TDM的有关知识。（一）药效学及血药浓度参考值（二）药动学其消除方式几乎全部都需先经肝药酶代谢转化为无活性的代谢物后，再由肾脏等排泄。（三）其他影响血药浓度因素1. 血浆蛋白结合率的改变 2. 药物相互作用 3. 其他 肝功能状况对苯妥因消除及血药浓度影响显著。（四）检测技术苯妥因钠TDM一般用血清

25、标本。由于前述唾液药物浓度与血清游离药物浓度接近，在存在血浆蛋白结合率改变的情况时，可考虑采用。取样时间一般仍参照一级消除动力学原则，在用药或改变剂量后10天以上某次服药前采样。苯妥因测定可用光谱法、HPLC、CE及免疫法。三、环孢素（一）药效学及血药浓度参考值环孢素（cyclosporin A）为环孢菌培养基中提取的高脂溶性肽类大分子。通过下调IL2及其受体的表达，选择性抑制TH细胞的增殖、活化，以及减少干扰素产生等机制，产生免疫调节作用。广泛用于器官移植后的抗排斥，及多种自身免疫性疾病的治疗。（二）药动学环孢素的药动学有独特之处，并随移植物的种类及功能恢复而变化。（三）其他影响血药浓度因素

26、1. 药物相互作用 同时使用大环内酯类、氨基糖甙类、磺胺、两性霉素、酮康唑等化疗药，可干扰环孢素消除，升高血药浓度。而苯妥因、利福平等肝药酶诱导剂则降低环孢素的血药浓度。2. 肝、肾、心脏功能状况 肝、肾、心移植前，移植后不同功能恢复期，以及在长期用药过程中影响体内过程的任一环节发生改变，都将导致血药浓度变化。（四）检测技术该药主张用肝素抗凝，作全血药物浓度测定。取样时间一般在连续用药5天以上的某次给药前。供该药测定的方法有HPLC、CE和免疫法，以免疫法常用。五、治疗情感性精神障碍药（一）抗抑郁药包括丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多塞平等三环类抗抑郁药及马普替林、诺米芬新、氟西汀等非三环类抗抑

27、郁药。该类药物通过抑制中枢神经突触前膜对5-羟色胺和（或）去甲肾上腺素等单胺类递质再摄取，提高突触间隙中上述递质浓度，发挥作用。但过量可致肌颤、抽搐，及体位性低血压、严重的心律紊乱、心衰等毒性反应。其治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关。此外，三环类抗抑郁药尤其是阿米替林，血药浓度存在特殊的“治疗窗”（therapeutic window）现象，即低于治疗窗浓度无效，而高于治疗窗浓度不但毒副作用出现，治疗作用反下降。该类药物口服吸收快而完全，但因首过消除较强且个体差异大，故F变动大。抗抑郁药TDM一般均检测血清稳态谷浓度。由于该类药物血药浓度低，可供其检测的方法有HPLC、CE、GC和免疫学

28、方法。表19-3列出了常用抗抑郁药的主要药动学参数、血药浓度参考值，供参考。表19-3 常用抗抑郁药的药动学参数及血药浓度参考值丙米嗪地昔帕明阿米替林多塞平马普替林氟西汀口服生物利用度（%）45506327波动大 60血浆蛋白结合率（%）909095908895表观分布容积（L/kg）16341520无资料35原型药消除半寿期（h）121821174055最小治疗浓度（ng/ml） 150*150 80* 150*20090最小中毒浓度（ng/ml） 250*300 250* 250*600300* 原型药和有活性的去甲基代谢物总浓度六、氨基甙类抗生素为结构中含有多个氨基糖的强极性甙类抗生素，

29、包括链霉素，庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等。其药效学及药动学均具共同性，故一并介绍。（一）药效学及血药浓度参考值该类药物通过抑制敏感病原蛋白质合成，以及改变菌膜通透性，发挥杀菌作用。主要用于各种需氧革兰阴性杆菌、部分阳性球菌、结核杆菌感染的治疗。但可产生第八对脑神经损害、肾损害及神经-肌肉接点阻断毒性反应。其治疗作用及毒性反应均与血药浓度密切相关。（二）药动学该类药口服不吸收，肌肉注射吸收迅速完全，tp约1h。因极性强，与血浆蛋白结合率低，多在10%以内，并主要分布在细胞外液，V多在0.3 L/kg左右，儿童可增大。其消除几乎全部以原型从肾小球滤过排泄，消除半寿期2h3h。（三）其他影响血药浓

30、度因素心衰、肾功能损害影响该类药肾排泄，是影响血药浓度的主要因素。（四）检测技术氨基甙类抗生素TDM多检测稳态谷浓度，亦有主张还应测定稳态峰浓度。由于该类药可和肝素形成复合物而干扰测定，故一般均用血清。若用血浆不能以肝素作抗凝剂。由于该类药物在体内几乎不代谢转化，故无代谢物的干扰，尤其适用于免疫学方法检测。七、抗心律失常药表19-4 需进行TDM的抗心律失常药的药动学参数、血药浓度参考值及检测方法奎尼丁普鲁卡因胺利多卡因妥卡尼丙吡胺口服生物利用度（%）8083/9082血浆蛋白结合率（%）8516651045表观分布容积（L/kg）2.71.91.131.0原型药消除半寿期（h）62.7(强乙

31、酰化者)6(弱乙酰化者)1.8127.8最小治疗浓度（g/ml） 2.06*1.5 6.02.0最小中毒浓度（g/ml）检测方法 5.0HPLC、免疫法、荧光光度法20* HPLC、CE、免疫法6.0同左 15.0同左5.0同左* 原型药和有活性的N-乙酰普鲁卡因胺总浓度，并有分别检测两种物质的免疫法试剂盒第七节 治疗药物监测的临床应用 TDM在临床上主要用于为制定和调整最佳个体化用药方案、某些药物中毒的诊断和疗效监控等，提供客观科学的实验室依据，从而保证药物治疗的有效性和安全性。（一）制定用药方案（二）指导调整剂量无论用何种方法制定的用药方案，往往仍不能正好达到所需的血药浓度。即便已达所需浓度，在长期用药过程中，任何影响药物体内过程的因素发生变化，仍可导致血药浓度改变。因此，通过TDM监测用药方案实施效果，调整剂量，是剂量个体化的必需步骤