急性脊髓损伤的病理机制及中药治疗进展.docx

1、急性脊髓损伤的病理机制及中药治疗进展急性脊髓损伤的病理机制及中药治疗进展【关键词】急性脊髓损伤 病理机制 中药 治疗急性脊髓损伤(acute spinal cord injury,ASCI)是一种严重威胁人类生命健康的疾患。研究表明，脊髓损伤的最终神经学损害是由两种机制引起的，即原发性损伤(包括损害、出血等)和继发性损伤(包括水肿、炎症反应、缺血、细胞因子、再灌注等对脊髓产生的毒害作用)。原发性损伤被动地发生在损伤后短时间内(一般认为4小时内)，且产生的神经损害是不可逆的。而脊髓继发性损伤(secondary spinal cord injury)是在原发损伤后的数分钟到数天内逐渐形成，并伴随

2、一系列的细胞内代谢和基因改变，包括兴奋性氨基酸释放、与脂质过氧化反应有关的自由基损伤、钙离子的内流等。这些均会加重致残程度和增加死亡率。脊髓继发性损伤是一种细胞和分子水平的主动调节过程，具有可逆性且可被调控。 目前没有有效的外科手术方法可以纠正脊髓的继发性损伤。因此，通过药物干预损伤发生后脊髓生理、病理的级联反应是治疗脊髓损伤比较有效的手段。 1 脊髓损伤后继发性病理改变的机制11 自由基的产生20世纪70年代提出自由基假说，认为自由基在脊髓损伤过程中起到了重要的作用。由缺血及缺氧而引发的自由基反应，加速了细胞膜的破坏，加重了血管的痉挛和血小板的聚集，使损伤后局部缺血进一步加重，同时自由基引发

3、的过氧化反应也造成了细胞膜的损害及轴索的损伤。因此，采用激素对抗自由基作用也进入了研究者的视线，但是的实际疗效并不理想，且副作用较多。12 游离钙和兴奋性氨基酸121 钙离子学说脊髓损伤后钙离子大量内流，可触发一系列的损伤性反应，包括干扰能量代谢、诱发脂质过氧化反应、破坏血脑屏障等。脊髓损伤后30min即出现突触内Ca2+蓄积和细胞外Ca2+减少，损伤区内Ca2+总量增加，并于8小时达到高峰，伤后1周仍可高于正常水平。由于兴奋性毒性过程总是伴有Ca2+的过度内流以及作为结果发生的细胞内Ca2+的过度蓄积，过量的Ca2+进入细胞内蓄积，继而过度激活磷脂酶、缩醛磷脂酶、钙激活蛋白酶及其它蛋白酶、蛋

4、白激酶、鸟苷酸环化酶、一氧化氮酶(NOS)、钙调磷酸酶和核酸内切酶等，从而过度产生自由基等毒性反应产物，激活致死细胞的基因信号，分解脂质、蛋白质核DNA等细胞重要结构，导致细胞死亡和一系列继发性损伤。因此，钙离子拮抗剂治疗脊髓损伤曾一度成为一个探索的方向。但其疗效仍不能令人满意，这是因为细胞膜内外的Ca2+动态平衡有五个相互依赖的系统维持：电压门控通道、受体门控通道、钙泵、细胞内线粒体等摄取和贮存Ca2+、细胞内一些生物大分子的鳌合作用。象尼莫地平、异博定等电压依赖性钙离子通道阻滞剂，对脊髓损伤的修复作用较弱或无作用。122 兴奋性氨基酸谷氨酸是哺乳动物神经系统主要的兴奋性神经递质，通过谷氨酸

5、受体发挥作用。Obney1969年研究谷氨酸对下丘脑内分泌系统作用毒性时，提出兴奋性氨基酸导致细胞死亡的概念或兴奋性毒性。将神经系统损伤时兴奋性神经递质过度释放所造成的继发性损害命名为兴奋性毒性。这个概念包括兴奋性氨基酸递质谷氨酸和N 甲基 D天冬氨酸(NMDA)与它们受体结合的破坏作用。研究调控代谢型谷氨酸受体活性的药物成为一个研究方向3,4。杜良杰等发现中药复方醒髓汤能减少兴奋性氨基酸产生，抑制脊髓继发性损伤。同样，由于兴奋性氨基酸受体具有较多的亚型，给研究也带来了一定的困难。13 胶质细胞增生和凋亡研究的重点是胶质细胞的增生和凋亡。凋亡的胶质细胞被认为是脊髓继发性损伤的第三种调节因素而引

6、起越来越多学者的关注。131 胶质细胞增生脊髓损伤的修复包括神经元及轴突的再生、神经元的整合和突触的建立。长传导束和轴索的断裂是脊髓损伤的最基本问题。如果轴索在断裂后可重新生长并通过损伤部位，重新恢复与靶器官的，便既可恢复身体与内脏的控制，亦可恢复肢体的感觉。研究认为，中枢神经的再生失败与以下因素有关：中枢的胶质细胞未能提供适当的物理引导和化学因子以支持轴索的成功生长；中枢神经系统内还含有与少突神经胶质细胞和中枢髓鞘质有关的生长抑制分子；此外，小神经胶质细胞和侵袭性巨噬细胞均可在损伤区形成所谓瘢痕(gial sear)。这种致密的瘢痕既会对轴索的生长起物理性阻挡作用，亦可能含有生长抑制分子。因

7、此，调节胶质细胞增生，抑制瘢痕形成有助于轴突的再生修复。 星形胶质细胞是中枢神经系统主要的胶质细胞，对神经细胞起支持保护作用，并参与神经系统信息转导和细胞代谢。星形胶质细胞通过调节细胞内外电解质平衡和合成中枢神经系统的细胞外胶质蛋白如胶原蛋白、纤维粘连蛋白，维持神经的完整和内的稳定。中枢神经损伤后，一方面，星形胶质细胞产生反应性胶质化，表现为增生、肥大，释放大量的神经营养因子，减轻兴奋性氨基酸的毒性，缓冲离子环境。通过这些方式，胶质细胞能够调节神经元生长环境，帮助神经元存活，有效干预和阻止脊髓继发性损伤。体外试验证明，星形胶质细胞条件培养液可能有防护活性氧叔丁基脂氢过氧化物(tbOOH)所致的

8、神经元损伤作用，具抗氧化能力。胶质细胞还能使脊髓轴索表现出比正常更强的再生能力和更快的生长速度，并有证据表明他们能够恢复功能连接。另一方面，反应性胶质化产生过度，将影响损伤的修复。研究还发现，中枢神经系统的轴突再生障碍与其所处的抑制性环境有关，如少突胶质细胞分泌的NI 35、NI 250和MAG，星型胶质细胞分泌的CSPG是脊髓微环境中存在的再生抑制成分，创伤性胶质细胞反应过度，还会形成胶质瘢痕，对轴突再生起到机械阻碍作用。轴突再生障碍是脊髓损伤导致永久性残疾的主要原因。因此如何应用药物把反应性胶质化调控到一个合适的状态，创造有利于脊髓功能修复的微环境将是今后研究的方向。 132 神经细胞凋亡

9、传统观点认为，脊髓损伤后神经元与胶质细胞的死亡方式是坏死。最近的研究显示，脊髓损伤后细胞的死亡包括坏死与凋亡，胶质细胞凋亡是细胞继发性死亡的主要原因。细胞凋亡参与了脊髓损伤的病理生理过程。细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，是有核细胞在一定条件下通过启动自身内部机制，主要是内源性DNA内切酶的激活而发生的死亡过程，是受基因调控的主动的细胞死亡方式，目的是为了清除集体不再需要和已经损伤的细胞，但这一过程对于神经细胞的再生是不利的。1996年Marcia等在Science以“脊髓损伤新概念”为题评论了发现脊髓损伤后神经细胞凋亡的意义，认为“脊髓损伤后继发性细胞死亡不是直接损伤而是由于细胞凋亡”这一新观点

10、以将脊髓损伤研究大大推进一步。研究表明，脊髓损伤后，24小时内细胞凋亡与坏死并存，24小时后则以细胞凋亡为主。目前认为，脊髓损伤后凋亡细胞主要成分是少突胶质细胞。少突胶质细胞分布在灰、白质中，在白质的纤维排列成行，它们包绕轴突形成髓鞘。髓鞘主要由髓磷脂构成，能有效地排斥水和水溶性的物质，因而髓鞘在神经纤维传导冲动时有绝缘作用。当其大量凋亡必然产生轴突脱髓鞘改变，进而影响残余神经功能，使神经组织进一步恶化。而脊髓有效组织的完整性是脊髓功能存在的组织学基础，有效组织保留率与神经功能的恢复具有相关性。细胞凋亡的研究对于阐明脊髓损伤的机制具有重要的意义，更深刻更全面地揭示了损伤的病理生理过程，从一个新

11、的角度和高度，包括对继发损伤的重新认识作出了更合理的解释。更为重要的是，细胞凋亡的研究不仅有助于阐明脊髓损伤的发病机制，而且必然导致脊髓损伤新疗法的问世。脊髓损伤后不但存在急性期的细胞坏死，也存在亚急性的细胞凋亡。细胞凋亡持续34周之久，大大拓宽了以往只有8小时黄金治疗的机会窗，使得治疗途径多样化，治疗时间充裕化，必将使得治疗效果大大提高。利用细胞凋亡 规律 ，有效地调控细胞凋亡，是治疗脊髓损伤的新思路、新途径，其中药物干预是最有希望的治疗手段。2 脊髓损伤的治疗 脊髓损伤是一种严重损伤，既往人们一直认为脊髓损伤后神经元或轴突不能再生，现在随着基础对脊髓损伤的病理特点以及病理生理过程的深入了解

12、，尤其是近20年来大量基础实验研究和证明脊髓具有一定的再生和修复能力。近年来，我国对脊髓损伤治疗取得了长足进步，包括现场急救水平的提高以及临床通过采用药物，早期手术减压、固定，免疫治疗以及各种细胞移植，晚期功能重建等方法使得脊髓损伤的治疗取得了一定进展。脊髓损伤后的解剖重建和功能康复还十分困难，必须提出正确的研究方向，SCI修复的策略主要有如下四种：神经生长因子和(或)阻断突起延伸抑制物的作用促进受损轴突的再生；用包含促轴突生长物质的支架(scaffolds)桥接损伤的脊髓和减少瘢痕组织引起的障碍；修复损伤的髓鞘和恢复神经纤维在损伤区冲动传导性；促进残存的、未受损的神经纤维的代偿性生长，增加C

13、NS的可塑性10。 3 中药治疗脊髓损伤的研究和现存的主要问题及优势 由于脊髓继发性损伤引起的微变化不是单一因子作用，而是多因子、多因素联合作用的生物共济环。任何侧重于某一方面的药物都无法在整体上解决脊髓损伤后的修复。在中药复方中，每味中药其效果往往是多面的，例如汉防己甲素。罗春山等证实汉防已甲素具有改善脊髓血流量及减少脂质过氧化物产生等对脊髓修复的有益作用11。从这个意义上讲，组合有效的中药复方在治疗神经再生时，可能会提供更多、比例更合理、更有利于神经生长的环境，且毒副作用少，价格更，更能为患者所接受，也符合中医药治病的整体特点。 中医古籍中并没有“脊髓损伤”这样的病名。灵枢寒热病云：“身有

14、所伤，血出多若有所堕坠，四肢懈惰不收，名为体惰。”描述了外伤所致的截瘫与脊髓损伤极为类似，提出了中医病名体惰，可被认为是对本病的最早病名记载。由于中医古籍对急性脊髓损伤缺乏系统的认识，所以对本病没有特定的治法和方药。现代中医根据病变损伤部位和督脉的生理功能，认为本病的病机为督脉受损，从而导致了督脉和其它经络、督脉和脏腑、督脉和气血之间的功能紊乱，出现了一系列症状。脊髓损伤属中医学外伤瘀血所致“体惰”、“痿症”等病证范畴。认为本病由于受到直接或间接暴力损伤，导致脑气震激，髓窍壅塞不通，阳气不能上达于脑，神明失用，而致肢体失司；或血脉损伤，血溢脉外，阻塞髓窍，日久筋脉失养而致病。病初多为督脉受损，

15、脾肾阳虚；后期多为肝肾阴虚，筋骨失养12，13。 脊髓损伤早期，正如内经所述：“人有所堕坠，恶血留内。”其病因为“瘀血”，病机为“督脉枢机不利”。内治必须以祛瘀通督为要点。 近年来，中药在治疗急性脊髓损伤中积累了丰富的。王钢等在静脉注射丹参结合局部应用神经生长因子对兔脊髓损伤(SCI)的保护作用中，认为丹参是一种具有广泛生物活性的中药，丹参能强有力地使纤维蛋白质原裂解为FDP，减少纤溶酶原激活物的抑制物，加强纤溶，从而起到抗血栓作用，丹参还可提高红细胞的变形能力，降低血液黏稠度，增加脊髓损伤区血流量，改善脊髓微循环1416。中药三七、马钱子、人参、黄芪等具有改善微循环、抗氧自由基，减轻脊髓继发

16、性损伤的作用，且有抗炎、免疫作用14，17。中药汉防己具有改善微循环、稳定生物膜和钙离子拮抗作用11。王慧敏等18研究活血化瘀中药对脊髓损伤的治疗效果及其对脊髓组织病理改变的影响，从功能和形态学上证实了中药与激素治疗的有效性。 中药对脊髓继发性损伤的研究尽管取得了一些进展，但是对于其具体机制缺乏解释，这也限制了中药治疗脊髓损伤的临床应用。因此，结合传统中医药理论和现代医学知识，积极探求合理组方，通过研究中药复方对脊髓损伤后局部胶质细胞的调节，对于进一步阐明中药对脊髓继发性损伤的作用机制，推广中医药在治疗脊髓损伤临床应用，具有十分重要的意义。 4 研究开发中药的意义 SCI可造成严重的肢体功能障

17、碍和障碍，而缺乏有效的治疗手段不仅严重影响患者的生活质量，使患者丧失劳动能力，并且给家庭和造成较大的经济负担，甚至影响社会的安定。在发达国家，20世纪70年代脊髓损伤的发生率每年133人459人百万；1991年 中国 脊髓损伤发生率上海市为每年343人百万，无锡市每年35人百万19。粗略估计约为全国每年发生至少1万例脊髓损伤，且随着和 工业 经济的而日益增多。中药治疗脊髓损伤具有对证和整体的特点，且中药价格实惠，无副作用或副作用小，能满足大多数患者的需要，且经过数千年的临床实践，易于完成从实验到临床的过渡，并推广使用。从这个角度来看，中药治疗脊髓损伤具有更良好的市场前景。 综上所述，脊髓损伤后

18、的局部微环境的变化是多因素、多因子综合作用的结果。合理应用中药组方，调控脊髓损伤后继发的胶质细胞的表达，为脊髓损伤的修复创造有利条件。 【 参考文献 】 1 Kneane RW,Kraydieh S，Lotocki G，et alApoptotic and antiapoptotic mechanisms after traumatic brain injuryJ Cereb Blood Metab，2001，21：1189 11982 Lang Lazddunskide L，Heurteauxl CIschemic spinal cord injury induced by aortic c

19、ross clamping：prevention by riluzoleEur J cardiothorac surg，2000，18：174 1813 Lu J，Ashwell KW，Waite PAdvances in secondary spinal cord injury：role of ，2000，25：1859 18664 Caudle RM，Perez FM，King C，et alN methyl D aspartate receptor subunit expression and phosphorylation following excitotoxic spinal co

20、rd injury in ratsNeurosci Lett，2003，349(1)：37 405 杜良杰，殷晓雪，杨毓华，等醒髓汤抑制脊髓继发性损伤的实验研究中国骨伤，2001，14(5)：279 2826 WOERLY SRestorative surgery of the control nervous system by means of tissue engineeringGel implants J Neurosurg Rev,2002，23：59 797 莫永炎，陈瑗，周玫星形胶质细胞条件培养液对活性氧所致的神经元损伤的防护作用细胞生物学杂志，2000，22(1)：39 438

21、Yick LW,Wu W，So KF，et alChondroitinase ABC promotes axonal regeneration of Clarkes neurons after spinal cord (5):1063 10679 Mvorcia BNew view of spinal cord injuryScience，1996，274：1 46610 裘法祖，邹声泉，龚建平外 科学 前沿与争论北京：人民卫生出版社， 89311 安荣泽，罗春山汉防己甲素治疗急性脊髓损伤的实验研究中国骨伤，2003，16(1)：26 2812 鲍远程现代中医神经病学北京：人民卫生出版社， 6

22、8513 陈镜合，周海平中西医结合急症诊治北京:人民卫生出版社， 75014 王本祥现代中药药理与临床天津：天津科技翻译出版公司， 36715 王钢，刘世清，陶海鹰丹参与神经生长因子对脊髓损伤保护作用的实验研究中国中医骨伤科杂志，2004，12(4)：5 716 Chan，T between warfarin and danshen(Salvia miltiorrhiza)，Ann Pharmacother,2001，35(4)：501 50417 刘世清，马永刚，彭吴中药黄芪对实验性脊髓损伤的神经保护作用中国骨伤,2003，16(8)：463 46518 王慧敏，谭明生，杨洪艳,等中药治疗大鼠急性脊髓损伤的初步实验观察中日友好 医院 学报，2002，16(5，6)：304 30719 胥少汀，郭世绂脊髓损伤基础与临床第2版北京：人民卫生出版社，