无创产前诊断NIPT行业分析报告.docx

1、无创产前诊断NIPT行业分析报告2017年无创产前诊断NIPT行业分析报告目录一、NIPT 受益测序工具发展，技术不断完善.3 二、NIPT 市场仍处于高速发展期.5 三、从 NIPT 到大众基因测序. 11 四、国内 NIPT 公司高速发展.14 五、投资策略与建议 .16 六、风险提示 .17插图目录图 1：NIPT 技术原理.4 图 2：NIPT 可以对大片段基因缺陷进行量化分析 .4 图 3：基因检测成本以指数级别下降.5 图 4：NIPT 全球市场仍维持高速增长.6 图 5：二胎政策或继续提振国内 NIPT 需求.7 图 6：近年我国孕妇死亡率变化.8 图 7：唐氏患者预期寿命低于正

2、常人.9 图 8：唐氏婴儿风险随年龄增加明显上升.9 图 9：三种综合征均与产妇年龄有密切关系. 10 图 10：美国产妇呈高龄化趋势. 11 图 11：国际测序仪厂家集中度较高. 12 图 12：测序业务是 Illumina 高速增长的基础 . 13 图 13：单细胞个体化检测是 Illumina 的新方向 . 13 图 14：华大基因 BGISEQ-500 测序仪 . 14 图 15：华大基因供应商变化. 14 图 16：贝瑞和康 NextSeq CN500 测序仪. 15 图 17：贝瑞和康供应商相对集中度较高. 16表格目录表 1：部分常用孕期检查对比.3 表 2：NIPT 诊断基础获

3、得临床追踪认可.5 表 3 北美地区主要 NIPT 公司介绍.6 表 4：NIPT 相关政策梳理.7 表 5：NIPT 效果横向对比. 10 表 5：Illumina 近年并购情况一览 . 12一、NIPT 受益测序工具发展，技术不断完善无创产前诊断（NIPT，Non-Invasive Prenatal Testing，或 NIPD，Non-invasive Prenatal Genetic Diagnosis）是一种非侵入性的产前检测技术。目前主流方式一般是通过采集孕妇 外周血，并从中提取胎儿游离 DNA，以此判断腹中胎儿的基因型和发育状况。表 1：部分常用孕期检查对比名称类型原理适用阶段N

4、IPT非侵入主要通过从孕妇外周血提取游离胎儿 DNA，可进行全基因组检测孕早期FCMB非侵入通过采集母体血液内的胎儿细胞，对胎儿全细胞基因组进行检测（包括线粒体）孕早期绒毛取样侵入通过对滋胚层取样进行进行细胞遗传诊断孕早期超声检测非侵入通过超声波进行胎儿数目、状态和异常发育检测孕早中期孕妇血清筛查非侵入主要检测母体-hCG, PAPP-A,甲胎蛋白, 抑制素-A等进行初步诊断孕早中期羊膜穿刺术侵入通过对羊水取样进行相关检测孕中期胎儿镜检侵入通过内窥镜对胎儿进行数量和形态检测，亦可从胎儿进行取样检测孕中期，罕见CTG非侵入Cardiotocography，通过监测胎儿心跳对胎儿发育状况进行检测孕

5、晚期PUBS侵入Percutaneous umbilical cord blood sampling，经皮脐带血取样进行相关检测孕晚期相对于传统的绒毛区域、羊膜穿刺等，NIPT 精度更高，风险更低。目前实际应用中， NIPT 目前主要筛查包括 21 三体（Down，唐氏综合征）、18 三体（Edward，爱德华氏综 合征）和 13 三体（Patau，帕陶氏综合征）等常染色体整倍体缺陷。此外，NIPT 在应用中亦可针对 XXY（Klinefelter，克兰费尔特综合征）XO（Turner， 特纳综合征）等性染色体整倍体缺陷，亦有应用用于大片段非整倍体基因缺陷筛查。由于 目前主要使用量化测量方法，

6、对染色体移位、特定点突变和全序列分析的应用仍相对较少， 原理上存在技术扩展可能。实际操作中，NIPT 主要对母体血液循环中的无细胞 DNA 进行浓缩后分离和测序。 其 DNA 扩增来源为全部血液游离 DNA，其中胎儿 DNA 由于怀孕期间有所增加，一般不 低于总量的 2.7。借助新一代测序技术（NGS），NIPT 可以对 1%级别含量的 DNA 组分数量进行分析， 通过去除母体 DNA 本底后进行比例比对，与正常组成的差异部分即为大片段染色体异常。 再对检验结果进行统计学调整，给出是否进行进一步侵入式检查的判断。目前国内外对于 唐氏综合征、爱德华氏综合征、帕陶氏综合征的最终判断仍需要羊膜穿刺等

7、方式，未来 NIPT 存在成为标准鉴定方式的可能。图 1：NIPT 技术原理从母体外周取血获得母体和胎儿无细胞 游离 DNA进行 DNA 扩增并通 过高通量测序比对获得量化结果Prenatalis，研究院图 2：NIPT 可以对大片段基因缺陷进行量化分析Prenatalis，研究院表 2：NIPT 诊断基础获得临床追踪认可NIPT临床追踪比例统计样本估计95%置信区间唐氏阳性结果202/21298.60%96.0-99.0假阳性3/14710.20%0.1-0.6假阴性13/16960.80%N/APalomaki et al.，研究院目前，由于侵入式检查普遍存在流产风险，随着 NIPT 等技

8、术不断成熟完善，相关检 测已成为医生和孕妇双方的首选。特别是随着新一代高通量基因测序技术的不断成熟，不 断扩张的新技术平台为 NIPT 检测的大规模的推广应用提供了新的动力。图 3：基因检测成本以指数级别下降成本/全基因组 成本/Mb$100,000,000$10,000.00$10,000,000$1,000,000$100,000$1,000.00$100.00$10,000$10.00$1,000$100$10$1.00$0.10Sep-01Oct-02Nov-03Dec-04Jan-06Feb-07Mar-08Apr-09May-10Jun-11Jul-12Aug-13Sep-14Oc

9、t-15$1 $0.01NIH，研究院二、NIPT 市场仍处于高速发展期多家咨询公司不同口径均给出了 NIPT 市场高速增长的预期。据 Transparency Market 估计 2022 年全球市场有望超过 22 亿美金，Research and Markets，Grand View Research 等也给出了 2025 年左右超过 40-50 亿美金的预期。目前全球超过一半的 NIPT 市场仍集中在北美地区，海外市场主要以 Sequenom（2016年被 LabCorp 收购），Natera，Verinata Health（2013 年被 Illumina 收购），Ariosa Dia

10、gnostics（2015 年被 Roche 所收购），LifeCodexx（德国）五家为主。表 3 北美地区主要 NIPT 公司介绍公司名称公司简介NIPT 相关产品备注Sequenom位于美国圣地亚哥，致力于NIPT 和遗传病筛查MaterniT21 PLUS, MaterniTGENOME, VisibiliT 等2016 年 9 月，被 LabCorp 以 3.7亿美金收购Natera位于美国圣卡洛斯的，致力于基因检测和分子诊断Panorama Test目前在纳斯达克上市，市值是 5.7亿美金VerinataHealth目前是 Illumina 的一家全资子公司Verifi Prena

11、tal Test2013 年，Illumina 以 4.5 亿美金的价格收购了 Verinata HealthAriosaDiagnostics位于美国圣荷西，专注先进分子诊断Harmony Prenatal Test2015 年被罗氏以 6.25 亿美金收购图 4：NIPT 全球市场仍维持高速增长全球市场估计（亿美元）25201510502012 2013 2014 2015 2016 2017(E) 2018(E) 2019(E) 2020(E) 2021(E) 2022(E)KOL opnions 等，研究院我国国内目前以华大基因和贝瑞和康为主，二者占据市场大部份额。国内获得 NIPT

12、产品证书的则包括华大基因、博奥生物、达安基因和贝瑞和康等。分别采取第三方检测服 务和检验外包等模式。1、我国 NIPT 市场逐步放开我国 NIPT 产品自 2012 年开始逐步上市，目前技术方面已基本和国外持平。目前估 测市场整体规模已超 20 亿元人民币。2016 年末我国大陆总人口 138271 万人，同比增加809 万人，出生人口 1786 万人，出生率为 12.95。出生人口恢复增长和高龄产妇占比随 二胎不断上升，NIPT 市场或有望进一步扩增。在经历了最早的 NIPT 市场无序竞争后，卫计委曾收紧相关行业准入。在经过了 100 余家试点医疗机构试行 NIPT 之后，目前已完全开放这一

13、领域给所有有资质的医疗机构， NIPT 的应用通道进一步打开。图 5：二胎政策或继续提振国内 NIPT 需求0-4岁人口数(万人) 人口出生数(万人）人口出生率() 人口自然增长率()141210864202006年 2007年 2008年 2009年 2010年 2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 2016年100009000800070006000500040003000200010000本图中 16 年部分数据为估计，2010 年、2015 年数据为人口普查数据，个别数据口径存在一定差异。统计局，研究院2016 年 10 月 27 日，卫计委正式废止产前筛查与诊断

14、专业试点机构的有关规定，同 时对开展产前筛查和诊断的机构、人员及设备试剂作出了新的要求。“十三五”卫生与健 康规划亦提出进一步加强孕期唐氏综合症产前筛查和产前诊断。一系列政策为行业进一步 发展扫清了障碍。表 4：NIPT 相关政策梳理时间发布方文件主要影响2014 年 2 月食药监总局、卫计委关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知加强临床使用基因测序相关产品和技术管理，治理前期 无序市场2014 年 6 月食药监总局审查批准第二代基因测序诊断产品首次批准上市2015 年 1 月卫计委开展高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知进行全国范围试点，包括了108 家试点医疗机构2016 年

15、 10 月卫计委国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA 产前筛查与诊断工作的通知降低准入门槛，有资质的医院和第三方临检中心都可以 申请 NIPT 检测服务卫计委、食药监总局，研究院2、产妇年龄上升推动 NIPT 需求根据卫计委相关数据，2016 年全国住院分娩活产数达到 1846 万，较 2015 年增长 11.5%， 二孩及以上占比逾 45%。随着城市化进程导致的生育年龄继续后移和二胎政策影响，全国 高龄产妇（35 岁）的比例从 24.5%上升到 31%，产妇的平均年龄也也从 27 岁攀升到 29 岁。目前我国高龄产妇生育出生缺陷儿的比例已由 2000 年的 3.90%

16、已上升到 2013 年的9.29%。2016 年上半年，全国孕产妇死亡率为 18.3/10 万，比 2015 年同期增长 30.6%。全年死亡率仅比 2015 年下降不足 1%。而孕产妇中，高达 52.6%没有做到基本产前保健，NIPT 的刚性需求不断上升。NIPT 对于性染色体异常反应较为灵敏，特别是对于特纳氏综合征检出率提升明显， 相对目前英美等国仍旧以超声检查作为早期发现，以羊毛穿刺等侵入式手段作为主要确诊 方式，未来 NIPT 应用或有较大的扩展空间。克兰费尔特综合征相对影响较小，超过半数 该基因型人群终生无明显发病或检出。我国目前对于性别相关（特纳氏、克兰费尔特综合征等）的测试较为敏

17、感，或仍存在 不确定性。因此目前应用仍主要集中于唐氏综合征、爱德华氏综合征和帕陶氏综合征的早 期筛查。图 6：近年我国孕妇死亡率变化孕产妇死亡率(1/10万)4540353025201510502006年 2007年 2008年 2009年 2010年 2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 2016年统计局，研究院1） 唐氏综合征唐氏综合征是 NIPT 最主要的应用领域，是由人体的第 21 对染色体的三体变异造成 的现象，也是最易出现的三体综合征。唐氏综合征父母基因型正常，绝大多数唐氏来自于 生殖细胞减数分裂中的错误配对，常规手段较难以检出。唐氏综合征患者伴随有健康疾病的

18、概率较高，预期寿命亦低于正常人。唐氏综合征影 响患儿智力，多并发先天性心脏病，同时患者患白血病、甲状腺疾病等概率也较高。目前 没有有效的治疗方法。虽然近年来随着医疗科技发展，唐氏患者整体的预期寿命有所上升，但较早的筛查发 现仍有助于早期干预以取得更好地效果。为避免不必要的流产机会，部分孕妇拒绝使用侵 入性诊断，NIPT 精确度较高，可以较好地应对这一问题。图 7：唐氏患者预期寿命低于正常人Zhu et al.，研究院高龄产妇更易获得患有唐氏综合征的婴儿。在 20 到 24 岁之间，患病率为 1/1250，到35 岁为 1/400，到 40 岁为 1/106，到 45 岁为 1/25, 49 岁后上升至 1/11。因此对于高龄产 妇而言进行产前诊断的意义显著。图 8：唐氏婴儿风险随年龄增加明显上升Moris et al.，研究院2） 爱德华氏综合征爱德华氏综合征是由人体的第 1