萘普生.docx

1、萘普生化学制药工艺学论文萘普生的生产工艺研究*学号：*专业年级：2008级药学概述 萘普生（Naproxen , 1-1）,化学名为（+） 6 甲氧基 甲基 2 萘乙酸 ( + ) 6 methoxy methyl 2 naphthaleneacetic acid 。 （1-1）本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，无味。熔点153-158。在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶。在日光照射下颜色变深。本品为S构型，加氯仿溶解并定量稀释制成每毫升中含10mg本品的溶液，比旋度D20为+63.0-+68.5。加甲醇制成每毫升中含30ug本品的溶液，在262nm、271nm

2、与331nm的波长处有最大吸收。萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。口服吸收迅速而完全，1次给药后 24小时血浆浓度达峰值，在血中99以上与血浆蛋白结合，t1/2为1314小时。约95自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹

3、林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。本晶与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速本晶的排出。研究进展 20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬（Ibuprofen 1-2）通入市场，标志着此类药物的研究进入了一个新时代。芳基丙酸类药物因作用强、毒副作用小，在非甾体消炎镇痛药中，研究进展很快，品种层出不穷。先后开发了萘普生（1-1）、酮基布洛芬（Ketoprofen ，1-3）、氟比洛芬（Flurbiprofen ，1-4）、洛索洛芬（Loxoprofen ，1-5）、扎托洛

4、芬（Zaltoprofen ，1-6）等。目前，世界上该类药物已上市品种有30多个。 萘普生由美国Syntex公司开发，1968年获美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在美国上市。目前已在全世界广泛使用。1994年被美国FDA批准进了深入的研究，并被列入国家“八五”攻关项目，生产技术水平有了较大提高。目前有十多入非处方药行列（商品名，Aleve），从而与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。 我国于1980年开始生产萘普生。多年来，我国科技工作者对萘普生工艺做了深入的研究，并列入国家“八五”公关项目，生产技术水平有了较大提高，截至目前有十多家药厂从

5、事的生产，产品不仅能满足国内市场，并且可以出口。合成路线及选择 萘普生（1-1）的化学结构较简单，它的基本骨架为萘环，6位上是甲氧基，2位上是 甲基乙酸。其中6位甲氧基可由2-萘酚甲基化方便地引入，因此，如何在2位引入 甲基乙酸是合成萘普生的关键。此外，萘普生分子中2位 甲基乙酸中含不对称碳原子，因而其有2个光学异构体，萘普生为S 异构体（d 型），其药效为R 异构体的35倍。因而，萘普生（1-1）的合成还必须要考虑立体构型的问题。在合成路线上可分两类，即先合成 (土) 萘普生（1-7），再进行外消旋体拆分；或不对称合成法制备萘普生（1-1）。（一）、（土） 萘普生的合成路线1,2（土） 萘普

6、生（1-7）的合成方法，大多以2 甲氧基萘开始，在萘环6位引人 甲基乙酸制得。引人 甲基乙酸的方法很多，一般都是应用典型的有机反应。按原料不同，介绍如下四种途径。1、以6 甲氧基 2 乙酰萘为原料的合成路线 Darzens 反应合成法 6 甲氧基 2 乙酰萘(1-8)，在醇钠的作用下，与氯乙酸乙醋缩合后生成缩水甘油酸醋，再经碱水解、酸中和及脱羧得6 甲氧基 2 萘丙醛，氧化后生成(土) 萘普生(1-7)。本工艺路线的优点为:原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。缺点是:()制备6甲氧基2乙酰萘（1-8)反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。以2甲氧基萘

7、为原料经乙酸化制备6甲氧基2乙酰萘 (1-8)时，常有大量的I位异构体生成。为了避免1位异构体生成，常用毒性大的硝基苯作溶剂，但收率仍较低，使用乙酸酐或乙酰氯乙酞化收率分别为50%和70%。如在萘环1位先引人保护基(如磺酸基、卤素)后，再乙酰化，可大幅度提高收率，但需增加保护基引人和脱除两步反应。() Darzens缩水甘油酸醋水解脱羧制备6甲氧基2萘丙醛时常有一定量6甲氧基2乙酰萘(1-8)副产物生成。从而造成(土)一萘普生(1-7)的收率和质量下降，有关物质增高。据认为其生成的原因，是由于在碱性条件下，环氧环开裂后，经反醛醇缩合所致。此外，缩合使用催化剂醇钠(钾)制备繁琐、无水条件要求较严

8、格。缩合所用醇钠(钾)对反应成败影响很大。甲(乙)醇钠效果较差，异丙(仲丁)醇钠及叔丁醇钾效果较好。但仲丁醇及叔丁醇较贵，一般常用异丙醇钠，但制备较繁，且醇钠的烷氧基与氯乙酸酯的烷氧基是否一致对反应也有影响。)6甲氧基2萘丙醛的氧化常用CrO3和Ag2O等氧化剂，需要解决铬盐污染或银的回收等问题。氧化醛成羧酸除采用氧化剂直接氧化外，也可与盐酸羟胺反应生成肟，经氧化水解完成，收率较好。若以此法氧化5溴6甲氧基2萘丙醛至相应羧酸收率可达94%3。氰乙酸乙酯缩合法 6甲氧基2乙酰萘(I-8)与氰乙酸乙酯经Knoevenagel缩合、氧化、酯水解、脱羧、氰水解及酸化得（土）萘普生(1-7)。本法原料易

9、得，但合成步骤长，反应操作较繁，收率较低。.腈醇法 6甲氧基2乙酰萘（1-8）与氰化钠反应生成腈醇后经脱水、水解和氢化得（土）萘普生(1-7)。 酮与氰化钠进行加成反应是制备增加一个碳原子的羧酸的简便方法，但此方法用于萘普生效果不好。反应中，腈醇与6甲氧基2乙酰萘(1-8)酮基之间存在可逆平衡，收率较低。而且，反应使用剧毒的氰化钠，应认真解决生产中劳动保护的问题。二氯卡宾法4 氯仿在氢氧化钾的作用下形成二氯卡宾(:CCI2)，:CCI2在相转移催化剂存在下与6甲氧基2乙酰萘(I-8)进行相转移碳烯反应，得2(6甲氧基2萘基)乳酸与2(6甲氧基2萘基)丙烯酸的混合物，经Raney Ni还原，得6

10、甲氧基2丙酰萘（1-9）。本法所用原料较便宜，但由于二氯卡宾中间体活性向，副反应不可避免反应产物分离纯化困难。另外，相转移反应的一次转化率也较低。羰基加成法5 6甲氧基2乙酰萘(1-8)经还原得1(6甲氧基2萘基)乙醇，然后在钯、铑等盐类催化下与CO加成，得(土) 萘普生(17)。与C0加成的底物除1(6甲氧基2萘基)乙醇外，也可以是1氯l(6甲氧基2萘基)乙烷、6甲氧基2萘乙烯。本法用于制备萘普生(11)有一定量副产物(芳基丙酸)生成，产物分离精制较困难，反应需用高压设备，稀有金属催化剂的回收、套用也有问题。但从试剂考虑，本法消耗较少，反应步骤也较少，“原子经济性”(Atom Economy

11、)好，因此引入注目。本法曾在布洛芬(1-2)合成路线工艺改进中获得了极大成功。以异丁苯为原料经乙酰化、还原、羰基加成三步即可制得布洛芬(1-2)。其原子经济性达到7744，BHC公司因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。羰基加成法如能较好解决催化剂的选择性以及回收套用等问题，用于萘普生(1-1)也将是一条有发展前景的合成路线。 以6甲氧基2丙酰菜为原料的合成路线.直接重排法6甲氧基2丙酰萘(1-9)直接重排为萘普生酯，水解的（土）萘普生(1-7)。 直接重排催化剂较多较早多以TI（NO3）3为重排试剂，但铊资源有限、价格贵、毒性较大，限制了其应用。此外，还有Pb（O

12、Ac）4、三价碘化合物PhI（OAc）2、氯化碘、及碘等直接重排试剂。卤代丙酰萘重排法 6甲氧基2丙酰萘(1-9)经侧链羰溴代、缩酮化，然后在Lewis酸催化下经1,2芳基重排得萘普生甲酯，水解得(土)萘普生(1-7)。本法自1981年Giordano6等提出后，围其路线便捷、操作简单、收率高而引人注目。后经不断改进，己成为萘普生的工业制备方法。但不足之处是：6甲氧基2丙酰萘(1-9)的制备和其侧链羰基单溴代两步反应仍未妥善解决。因使用剧毒溶剂硝基苯和吡啶氢溴酸盐过溴化物，其劳动保护、三废污染、产物分离等问题颇为棘手。此外，缩酮、重排反应时间长，能耗高。生产成本较Darzens法未有明显下降，

13、难以形成规模生产。国内外对本法进行了广泛研究和改进工件7-11，生产中采取了如下的措施：()以苯基三甲基铵过溴化物(PTAB)、过溴型三甲基苄基铵树脂、溴化铜等选择性溴化剂进行6甲氧基2丙酰萘(1-9)的溴化，以避免萘环5位溴代和侧链位双溴代等副反应。 ()以二元醇进行环状缩酮化，并将缩酮、重排、水解三步一锅反应缩短反应时间。()“一卤占依法”，此法早在1981年就已提出。以2甲氧基萘为原料，氯代生成1氯2甲氧基萘，然后丙酰化高收率地在6位引入丙酰基制的1（5氯6甲氧基2萘基）丙1酮（1-11）。以溴直接溴化，继而经缩酮化、重排、水解、氢解脱氯的（土）萘普生（1-7）12。 本工艺原料易得，收

14、率高，产品质量好，成本低，国内已成功应用于工业生产。 以6甲氧基2溴萘为原料的合成路线136甲氧基2溴萘(1-15)与金属镁反应制得Grignard试剂，进而与2溴丙酸钠或2溴丙酸酯缩合、水解得(土)萘普生(1-7)。本法优点是：反应步骤少，收率较高。但Grignard反应条件苛刻，安全生产要求较高。 以2甲氧基萘为原料的合成路线 氯甲基化法142甲氧基萘经氯代、氯甲基化、氰化、水解、侧链甲基化、脱氯得（土）萘普生(1-7)。、直接羧烷基化法2甲氧基萘与对甲苯磺酰乳酸或对甲苯磺酰乳酸酯进行FriedelCrafts反应，直接在萘环上引入羧烷基得 (土)萘普生(1-7)。 本法路线简捷，但具有萘

15、环FriedelCrafts反应的通病，位置异构体难以避免，反应中会产生萘环1位和6位及多羧烷基化产物。以l卤代2甲氧基萘为起始原料进而羧烷基化、脱卤制得(土) 萘普生(1-7)，可避免位置异构副产物。此外，以2氯2烷硫基丙酸酯为羧烷基化剂也可克服萘环FriedelCrafts反应位置选择性低的缺点。综上所述，(土) 萘普生(1-7)的合成路线较多，各种方法均各有优缺点。可根据原料来源、资金、设备及技术条件等因地制宜选用。目前，国内多以Darzens法和卤代丙酰萘1，2芳基重排法组织生产。、(土) 萘普生的拆分 (土) 萘普生(1-7)经光学拆分得萘普生(1-1)。(土) 萘普生(1-7)直接

16、拆分较困难，通用的方法是：先将消旋体衍生化，制成对映体或非对映体衍生物酰、酰胺或盐，利用衍生物理化性质差异，采用相应的分离方法将两种异构体分开然后去衍生恢复成单一异构体酸24。所应用的分离方法有：1有择结晶法 (土) 萘普生乙酯适合用本法分离，在乙醇钠乙醇(72，ww)的溶液中，制成(土) 萘普生乙酯的饱和溶液，加入(土)萘普生乙酯纯的单旋体结晶作为品种，控制降温，结晶生长并析出同种单旋体的结晶，过滤分离经诱导析出的(土) 萘普生乙酯结晶，一次析晶可分离出（土) 萘普生乙酯63，光学纯度95，酯水解恢复成萘普生(1-1)。酯水解应选择酸性条件，碱性水解可引起部分消旋。本法操作简单，不需要光学活

17、性的拆分剂，但其受制于酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。2 、 生物酶法 本法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个田难酶解而被保留，进而达到分离。(土) 萘普生(1-7)酯可用脂肪酶选择性催化水解，其中以Candida Cylindracea脂肪酶选择性催化水解(1-7)酯中的(+)单旋体，可直接得萘普生(1-1)，收率78，光学纯度大于98。本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但其能否用于工业生产主要取决于酶的成本及其回收再利用，酶的固相化是其发展方向。3色谱分离法 本法适用于(土) 萘普生(1-7)及其衍生物

18、的析分，(土) 萘普生(1-7)的手性衍生物可用常规高效液相色谱分离。(-)苯乙胺、(-)丝氨酸甲酯或(-)苯基经乙胺与(土) 萘普生(1-7)形成的酰胺，以硅胶作固定相，乙酸乙酯正已烷(1：1)作流动相，可定量地分离，酰胺衍生化、色谱分离、去衍生恢复成萘普生(1-1)三步总收率64。而(土) 萘普生(1-7)不经衍生化，直接以液相色谱分离，则需使用手性固定相柱(酸性糖蛋白、环糊精等)。色谱法分离(土) 萘普生(1-7)有快速、准确、灵敏度高的特点。但需特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，因此有较大局限性，其常用于常规或生物样品的分析和小规模制备。4非对映异构体结晶

19、拆分法本法以手性有机含氮碱为光学拆分剂，(土) 萘普生(1-7)与光学拆分剂作用生成两种非对映体盐，然后利用这两种非对映盐在溶剂中溶解度之差异加以分离，脱去拆分剂，便可分别得到左旋体和右旋体。本法用于(土) 萘普生(1-7)拆分操作方便易于控制，工业生产上常以葡辛胺为拆分剂。萘普生的不对称合成 通过上述路线制备(土) 萘普生(1-7)，然后进行拆分，得到萘普生(1-1)，供临床应用。但外消旋体拆分要消耗大量溶剂和手性拆分剂，且其对映体的利用增加了工序。近年来随着手性技术的发展，萘普生(1-1)的不对称合成已有了很大进展。分子内的不对称诱导合成 Piccolo15等选择光学活性的5氯丙酰氯为原料

20、，经萘环氯丙酰化、缩酮、Lewis酸催化1，2芳基重排，成功立体定向合成光学活性的萘普生。Giordano16等用廉价的光学活性的L酒石酸酯(2R，3R)酒石酸甲酯与6甲氧基2丙酰萘(1-9)反应，得光学活性的缩酮，进而溴代，在洒石酸酯缩酮手性中心的诱导下，立体选择性地生成两种非对映体(1-15)和(1-16)，再经水解、重排、脱溴可得光学活性的萘普生(1-1)。本法与1,2芳基重排制备（土）萘普生（1-7）所用原料基本相同，L酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率高，而且光学收率亦很高。国外已应用于工业生产。不对称催化合成不对称氢化手性双膦配体(BINAP，1-17)与Ru形成的络合物(1

21、-18)，在催化不对称氢化反应时表现出很高的立体选择性。2(6甲氧基2萘基)丙烯酸以络合物(1-18)为催化剂的不对称氢化反应，得光学活性的萘普生(1-1)。光学收率高达97，化学收率9217。国外以此法进行了工业生产，但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离困难，并且1.37Xl04kPa的高压也大大限制了其推广应用。不对称氢甲酰化以(-)BPPM的铂配合物(1-19)为手性催化剂，从芳基乙烯出发经不对称氢甲酰化合成芳醛，KMnO4氧化得光学活性2芳基丙酸。以此方法由6甲氧基2萘乙烯出发可得光学活性萘普生(1-1) 18。 本法的不足之处是氢甲酰化的区域选择性差，中间体醛需经液相色谱分

22、离。不对称氢羧化 6甲氧基2萘乙烯在手性配体(1-20)存在下，于室温和常压下不对称羧化，能高率高对映选择性地得光学活性的萘普生19。此外，周宏英等20用手性膦配体DDPPI(1-21)对2（6甲氧基2萘基）乙醇进行不对称羰基化也合成得光学活性的萘普生甲酯。 综上所述，萘普生(1-1)的不对称合成已引起广大化学和药物工作者的极大关注。其中分子内诱导1，2芳基重排的不对称合成的研究已相当成熟，并已用于工业化生产，但由于使用化学计量的手性二醇诱导，而且路线较长，其应用受到限制。人们将目光集中于不对称催化合成反应，从理论和应用上对其进行了广泛的探讨，也取得了重要的进展。虽然目前应用不对称催化反应工业

23、生产萘普生(1-1)的制药公司不多但不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择。生产工艺原理及过程、1氯2甲氧基萘的制备工艺原理2甲氧基萘在环己烷溶液中通氯气进行1位氯化反应，得l氯2甲氧基萘 (1-10)。此反应中以氯气为氯代试剂直接近行茶环1位氯代，此外，也有报道用次氯酸钠、N氯代琥珀酰亚胺等，但效果和成本不及氯气。2甲氧基萘的氯代属芳环亲电取代。因1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳，生成络合物。然后，很快失去一个质子，得1氯2甲氧基萘（1-10）。可能的副反应为1,6二氯

24、代反应。工艺过程 在干燥的反应罐中，加入2甲氧基荼、环己烷，搅拌加热至回流，通人干燥氯气至气相色谱(GC)跟踪原料2甲氧基萘峰消失，主蜂占99，即停止通氯气。反应产生氯化氢用真空抽出，以水吸收、制成盐酸回收。反应毕，回收部分溶剂，冷却至20，过滤，干燥，得1氯2甲氧基萘。熔点65-67，收率985。反应条件及影响因素 通氯量、搅拌效果、氯气的分布状况直接决定氯代效果和副产物的比例，通氯过量或局部氯过多都会造成二氯副产物比例增大。一般通氯量为理论量的1.1倍左右。此外，通氯速度对反应也有影响，过慢反应效果差，过快将造成氯气选出环境污染。、1（5氯6甲氧基2萘基）丙1酮的制备 工艺原理1氯2甲氧基

25、萘(1-10)与丙酰氯在三氮化铝催化下，进行FriedelCrafts酰基化反应得1(5氯6甲氧基2萘基)丙l酮(1-11)。反应的机理是分步先三氯化铝与丙酰氯生成络合物，再对萘环进行亲电取代(5氯6甲氧基2萘基)丙1酮。反应过程中有下述络合物(1-22)、（1-23）以及酰基正离子(1-24)存在。一般是以络合物(1-23)或酰基正离子（1-24）的形式与萘环反应。 此法在2甲氧基萘分子的1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙酰化产物(1-11)。较好地解决了萘环FriedelCrafts酰基化选择性差(生成l位、6位酰化混合物)的问题。工艺过程 在干燥的反应缺罐中

26、，加入无水三氯化铝、1氯2甲氧基萘(1-10)、12二氯乙烷，于室温搅拌半小时后，缓慢滴加丙酰氯，滴毕。于20-25搅拌反应2小时，静置。将反应物压至盛有冰水及少量盐酸的水解罐中搅拌，静置，分出有机层，水层用l，2二氯乙烷提取合并有机层，供下一步溴化工序用。 反应条件及影响因素 三氯化铝、丙酰氯均易水解。因此，丙酰化应在无水条件下进行，所用设备应干燥溶剂应进行无水处理。 本酰化反应中，溶剂的选择十分重要，直接影响反应收率和异构体的比例。常用的溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚及四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷等氯代烷烃。其中硝基苯极性大，可与三氯化铝形成复合物，该复合物易于溶解而形成均相反应，反应效果

27、好。同时，也有利于萘环6()位酰化产物的形成。如2甲氧基萘的FriedelCrafts丙酰化反应，一般得到两种异构体2甲氧基1丙酰基萘(位)(1-25)和2甲氧基6丙酰基萘(位)(1-26)的混合物21。在硝基苯溶剂中，以生成6位丙酰化产物为主。硝基苯的影响归结为它会和酰氯、三氯化铝形成络合物，由于该络合物有庞大的体积，故进攻发生在有较大空间的6位。丙酰化反应是可逆的。所生成产物中，2甲氧基6丙酰基萘()位(1-26)较稳定，是热力学控制产物。而2甲氧基1丙酰基萘(位)(1-25)属动力学控制产物，其丙酰基与甲氧基相邻，使得酰基与萘环之间不存在共扼效应，稳定性差，不稳定的2甲氧基l丙酰基萘(位

28、)(1-25)室湿放置可转变为热力学稳定的产物2甲氧基6丙酰基萘()位(1-26)，生产上采用静置来达到这个目的。硝基苯还可防止甲氧基脱甲基副反应的发生。但硝基苯毒性大，且水蒸气蒸馏除去溶剂时，操作较繁、耗时耗能较多，限制了其工业应用。目前，生产上常用二氯乙烷为溶剂进行萘环丙酰化，酰基化效果较好。、2溴1(5氯6甲氢基2萘基)丙1酮的制备工艺原理溴对1(5氯6甲氧基2萘基)丙1酮(1-11)的羰基位取代，得2溴l(5氯6甲氧基2萘基)丙1酮(1-12)。 本反应属于离子型反应。羰基先互变为烯醇式，然后，溴对烯醇双键进行加成，脱去一分子溴化氢，得（1-12）。工艺过程 在反应罐中加人上个工序的酰

29、化液，加热蒸馏至馏出液澄清。然后，于20搅拌下滴加溴，约l15小时滴毕，继续搅拌反应3小时，回收溶剂，加入水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥，得酮(1-2)。 反应条件及影响因素 1(5氯6甲氧基2萘基)丙1酮(1-11)溴代反应时，水的存在对反应不利，应控制溶剂的水分(含水量低于o2)。溴的用量影响反应产物的生成，当溴不足则溴化不完全，溴过量或局部溴过多，则能产生二溴化物。生产中溴与酮(1-12)摩尔比为1：1。此外，应避免与金属接触，因为金属离子的存在可能引起萘环上的溴代反应。、5，5二甲基2(1溴乙基) 2（5氯6甲氧基2萘基) 1，3二氢己环的制备工艺原理2溴I(5氯6甲氧基2萘基)丙1酮

30、（1-12）在对甲苯磺酸存在下，与新戊二醇共热脱水环合得5，5二甲基2（1溴乙基）2（5氯6甲氧基2萘基）1,3二氧己烷（1-13）。 在对甲苯磺酸催化下，新戊二醇其中一个经基首先与酮羰基亲核加成形成半缩酮，进而另一羟基与半缩酮脱去一分子水得环状缩酮(1-13)。缩酮反应是一个可逆反应，在实际生产中为了加快反应速度缩短反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温度，使反应尽快达到平衡，但对于可逆反应要想提高酮的收率则必须设法打破平衡，使反应不断右移。打破平衡的方法根据质量作用定律可采取增大反应物(1-1)或新戊二醉的配比，或不断将反应过程中所生成的水从反应系统中除去。生产中采用溶剂甲苯与水形成共沸混合物，通过蒸馏不断把水带出，从而提高收率。 工艺过程 将2溴1(5氯6甲氧基2萘基)丙1酮(1-12)、新戊二醇、对甲苯磺酸、甲苯置于装有分水装置的反应罐中，加热搅拌回流脱水16小时，直至TLC跟踪表明