氯吡格雷片市场培训幻灯.ppt

1、梦想 起航,帅克氯吡格雷销售启动会,2012.04.06,视频-梦想从这里起航梦想从这里起航.flv,抗血小板药物研发历史回顾全球市场规模：2009年全球畅销药物排行榜单第22010年全球销售额突破100亿美元！中国市场规模：抗血小板市场近40亿元，氯吡格雷占80%2008年，波立维跃居中国处方药销售榜单第22011年销售额，波立维20+亿元！泰嘉约8亿！市场增长速度：中国4045%,抗血小板药物研发历史回顾,阿司匹灵Asprin医药史上三大经典药物之一历史悠久的解热镇痛药，于1898年上市目前年销量400亿片，拜阿2010销售额达7.66亿欧元用于治疗感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿、抗

2、血栓,2011年，中国拜阿销售额约?亿元，市场份额15%,5,自1996年来全球最成功上市的6个产品之一,The Most Successful Global Launches Since 1996,氯吡格雷,ADP拮抗剂：噻氯吡啶（抵克立得）,抗血小板药物研发历史回顾自1996年全球最成功上市,6个重磅炸弹之一！全球市场规模：2009年全球畅销药物排行榜单第22010年全球销售额突破100亿美元！中国市场规模：抗血小板市场近40亿元，氯吡格雷占80%2008年，波立维跃居中国处方药销售榜单第22011年销售额，波立维20+亿元！泰嘉约8亿！市场增长速度：中国4045%,我们的梦想，从这里起航

3、！,Contents,抗血栓药物及抗血小板市场分析,氯吡格雷及抗血小板产品概况,适应症及用法用量,抗血栓药物市场分析,2009全球畅销药物排行榜,Source:IMS Data,氯砒格雷是世界上第2只销售额超过百亿美元的药品,2008年全球处方药市场畅销治疗类别,血小板凝集抑制剂列全球处方药市场畅销类别的第11位,Source:IMS Data,2004-2008年全球抗血小板药物市场规模,Source:IMS Data,2008年全球血小板凝集抑制剂市场规模达到136.33亿美元，同比增长了13.9%。到2011年，市场规模有望超过180亿美元,中国抗血栓药物市场强劲增长,目前中国65岁以上

4、的老龄人口已超过1亿；2015年，老龄人口将达到2亿；到2040年，将突破4亿。2011年调查显示:我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人,每年新发脑卒中和心肌梗死200万和50万,每10个成年人中就有2个患心血管病,我国每年死于心脑血管病的患者近300万人,占我国每年总死亡病因的51%.65岁以上人口心脑血管血栓的患病率在20%左右。抗血栓药物的市场增长迅速(35%40%),市场需求大，市场的强劲增长势头将会保持相当长的时间,氯吡格雷医院销售额及市场增长率,氯吡格雷保持强劲的增长势头,Source:样本医院数据,抗血小板市场概况,2009年市场规模19亿元，增长39%市场份额：波立维65%，

5、泰嘉13.5%，拜阿15%以年增长速度推测市场增长趋势：2010 42%，2011 45%,Value：KRMB,IMS data2009 11,市场环境分析,招标政策：一品双规医院覆盖：三甲医院：波立维，泰嘉二甲医院：波立维，泰嘉医保政策：新农合覆盖95%城镇基本医保覆盖90%心脏介入手术量：全球第二，每年增速20%左右。介入手术快速增长将带动抗血小板市场增长,我们的机会在哪里？,氯吡格雷全国样本医院数据分析,波立维全国TOP100医院销量（2009年11月至2010年4月）,波立维全国TOP100医院销量（2009年11月至2010年4月）,波立维全国TOP100医院销量（2009年11月

6、至2010年4月）,波立维全国TOP30医院销量（2009年11月至2010年4月）,6个月各地区波立维销量及占比,波立维6个月各地区销量占比图,2009年11月至2010年4月深圳信立泰泰嘉排名前100名医院销量,2009年11月至2010年4月深圳信立泰泰嘉排名前100名医院销量,2009年11月至2010年4月深圳信立泰泰嘉排名前100名医院销量,2009年11月至2010年4月深圳信立泰泰嘉排名前30位医院销量,信立泰泰嘉6个月各地区销量及占比,信立泰泰嘉6个月各地区销量占比图,氯吡格雷排名前100名医院销量及占比,氯吡格雷排名前100名医院销量及占比,氯吡格雷排名前100名医院销量及

7、占比,2009年11月至2010年4月氯吡格雷排名前30位医院销售额,6个月各地区氯吡格雷销售额及占比,6个月各地区氯吡格雷占比,喝茶嚒？,氯吡格雷及抗血小板产品概况,抗血栓药物及其应用,血栓形成机理,血栓形成是凝血系统被激活的结果,血 管 壁 损 伤血管收缩 胶原 释放组织因子 内源性凝血途径 X 外源性凝血途径 血小板黏附、聚集 Xa 血小板聚集体 凝血酶原(II)凝血酶(IIa)初期止血血栓 二期止血血栓（白色血栓）（红色血栓）,体内促栓、抗栓平衡,动脉与动脉血栓,动脉管腔小，压力高，流速快，因此剪切应力（shear stress）高。血小板易于聚集，形成血小板血栓凝血系统的启动以管壁损

8、伤为主要原因，激活外源性凝血系统，形成血小板血栓（白色血栓）的同时，也形成纤维蛋白血栓（红色血栓）动脉血栓的治疗应强化抗血小板治疗，同时也应进行抗凝血酶（抗凝）治疗,静脉与静脉血栓,静脉管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力（shear stress）小血小板不易聚集易于接触激活，启动内源性凝血系统形成的血栓血小板成份较少，纤维蛋白成份为主，主要是红色血栓为主抗栓治疗应主要针对凝血酶进行抗凝（血酶）治疗，辅以抗血小板治疗,血小板激活通道以及相应的抑制剂,新型抗血小板药：,Prasugrel 普拉格雷Ticagrelor 替格雷洛Cangrelor 坎格雷洛SCH530348 比伐芦丁凝血酶受体拮

9、抗剂,抗凝剂,注射剂：肝素钠低分子肝素：速碧凝，克赛，法安明直接凝血Xa因子抑制剂：安卓（磺达肝癸钠）口服：口服抗凝剂：华法令新型口服抗凝剂：拜瑞妥（利伐沙班）直接凝血Xa因子抑制剂,溶栓剂,纤溶酶降纤酶/巴曲酶/东菱克栓酶尿激酶/链激酶重组型纤溶酶原激活剂 r-TPA,氯吡格雷概述,作用机制：血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,氯吡格雷,氧化氯吡格雷,氯吡格雷羧酸衍生物无活性,氯吡格雷硫醇衍生物极不稳定,活性代谢产物,酯酶水解,水解,15%,无活性,无活性（前体药物）,2C19/93A4/52B61A2/1,氧化,氯吡格雷的药代动力学,波立维的药

10、效学(75mg),参 数起效时间2小时ADP诱导的血小板聚集的 4060最大抑制率 出血时间 基线的12倍恢复正常时间（作用结束）7天,波立维的药物动力学,参 数吸收 快速，不受食物和制酸剂影响代谢 在肝脏中快速代谢 循环中的代谢产物包括碳酸衍生物(SR26334无活性)和活性代 谢产物(无法在循环中测及)达到血浆峰浓度时间 1小时,波立维的药效学,下列因素对药效无显著影响-年龄-性别-肾功能不全(轻度)-食物摄入,波立维和以下药物无 相互作用-阿替洛尔-硝苯地平-地高辛-西米替丁-苯巴比妥-制酸剂,氯吡格雷的疾病谱,急性冠脉综合征（ACS)，包括不稳定心绞痛、非ST段抬高心肌梗死及ST段抬高

11、心肌梗死,动脉粥样硬化的危险因素,脂肪条纹,动脉粥样硬化斑块,吸烟,高血压,高脂血症,其他：糖尿病，高凝状态，高同型半胱氨酸血症,氧化应激反应中和NO活性促进单核细胞衍生的巨噬细胞侵润血管壁,动脉粥样硬化的基本病理变化,平滑肌细胞游走到内膜，此期对肌体无明显影响,结缔组织增生，形成突出于内膜表面的斑块,结缔组织坏死，严重时中膜平滑肌萎缩，内弹力板断裂,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化血栓形成:病理过程,阻塞,急性事件,栓塞,慢性缺血,动脉粥样硬化斑块,斑块产生裂隙或完全破裂,血栓与粥样斑块融合,血栓形成,稳定性斑块,动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病,动脉粥样硬化性血管,斑块破裂,血小板粘附募集活化和聚集,

12、血栓形成,血栓栓塞,心肌梗死,脑卒中,急性外周 动脉闭塞,动脉粥样硬化病灶上发生血栓,什么是动脉粥样硬化血栓形成？,动脉粥样硬化血栓形成 是突发的，不可预测的动脉粥样硬化斑块破损（破裂或侵蚀），导致血小板活化和血栓形成动脉粥样硬化血栓形成 是引起心肌梗死、缺血性卒中及血管性死亡的病理基础，是全球导致死亡的主要原因,定义：,动脉粥样硬化血栓形成*是全球的主要死亡原因1 危险程度高过癌症,AIDS,暴力死亡,肺部疾病,感染性疾病,肿瘤,动脉粥样硬化血栓形成+,0,10,20,30,5%,12%,14%,19%,24%,28%,死亡率%,*缺血性心脏病，脑血管病，炎症性心脏病和高血压心脏病+全球范围

13、定义为WHO成员国（非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚、西大平洋区）,The World Health Report 2001.Geneva;WHO:2001.,3例死亡事件中就有1例死于动脉粥样硬化血栓形成,血管事件的危险性,%,事件发生部位,相同部位,随访时间,心梗,中风,6 年,1 年,5 年,23-31,122,254,9-181,73,5-29*5,27-441,311,15-256,动脉粥样硬化血栓形成的后果:并发症和死亡,Ranges based on gender.Worsening of claudication.*Cardiac or cerebrovascular compl

14、ications in up to 13 years of follow-up.1.A.H.A.Heart and Stroke Facts:1997 Stat Suppl;2.Sacco et al.Neurology 1994;44:626-634;3.Viitanen et al.Eur Neurol 1988;28:227-231;4.Coccheri et al.Haemostasis 1994;24:118-127;5.Dormandy et al.J Cardiovasc Surg 1989;30:50-57;6.E.W.G.on Critical Leg Ischaemia.C

15、irculation 1991;84(suppl 4):1-26.,1.Adult Treatment Panel II.Circulation 1994;89:133363.2.Kannel WB.J Cardiovasc Risk 1994;1:3339.3.Wilterdink JI,Easton JD.Arch Neurol1992;49:85763.4.Criqui MH et al.N Engl J Med 1992;326:3816.,*猝死的定义是：在1小时内死亡，由冠心病(CHD)引起仅包括致死性 MI和其他CHD死亡，不包括非致死的 MI,而且，第2次血管事件的危险性显著增

16、高,动脉粥样硬化血栓形成是一种全身性疾病,一过性脑缺血发作缺血性卒中,心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死,间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死,缺血性猝死,抗血小板治疗不仅仅针对罪犯血管！,动脉粥样硬化血栓形成的表现多见于同一病人一个以上的动脉血管床*1,*资料来源CAPRIE研究(n=19,185)1.Coccheri S.Eur Heart J 1998;19(suppl):P1268.,25%的症状性粥样硬化并发于多个血管,一个部位的血管病变意味着其它血管床有发生动脉粥样硬化血栓形成事件的高度危险1,1.Lichtman JH et al.Circulation 2002;105:

17、10827.,例如，发生心肌梗死的病人出现卒中的危险性相当高（每40例MI病人在出院后的6个月内，约有1人发生缺血性卒中）,0.93,1.43,2.08,2.72,3.58,4.17,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,0,1,2,3,4,5 个,6个月的卒中住院率,危险因素数量,危险因素包括：年龄 75；种族=黑人；心房纤颤；卒中；糖尿病；高血压；外周血管疾病；和其他易患因素。,动脉粥样硬化血栓形成的后果:原发事件距继发事件的时间,P Wolf,A Beiser,Boston University,from Framingham Database.

18、,ACS的相关术语更新,ACS,acute coronary syndrome;MI,myocardial infarction;UA,unstable angina;NSTEMI,nonST-segment elevation myocardial infarction;STEMI,ST-segment elevation myocardial infarction;PCI,percutaneous coronary intervention.Cannon CP.J Thromb Thrombolysis.1995;2:205-218.,AT各阶段的治疗方案不同,Libby P.Circ 2

19、001;104:365,介入治疗ASA氯吡格雷肝素/LMWHGP IIb/IIIa 拮抗剂Beta受体阻滞剂,改善生活方式控制危险因素 ASA他汀类,控制危险因素ASA氯吡格雷Beta受体阻滞剂ACEI他汀类,无症状一级预防,急性期(MI,IS),稳定的CAD PAD二级预防,血管介入治疗,介入分类：血管介入肿瘤介入化疗介入治疗部位：心脏介入颈动脉介入外周血管介入根据目的分类诊断：冠脉造影，颈动脉造影治疗：经皮冠状动脉支架植入术PTCA,冠脉造影 狭窄的血管,各主要临床表现的抗血小板治疗,CPACS 2005年(中国急性冠脉综合征临床路径研究),Ruilin G,et al.Heart pub

20、lished online 11 Oct 2007;doi:10.1136/hrt.2007.119750,2007年ESC非ST段抬高ACS指南急性期/长期抗血小板治疗,I IIa IIb III,如无禁忌，所有患者阿司匹林起始负荷剂量160325 mg(非肠溶)，长期维持剂量为75100 mg所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则氯吡格雷应维持使用12个月阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量以更快达到抑制血小板功能如需行CABG，手术应在停用氯吡格雷5天后进行不主张症状初现后12个月内

21、暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林氯吡格雷）不主张长期或永久停用阿司匹林和（或）氯吡格雷，除非有临床停药指征。,A,A,C,Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.The European Society of Cardiology 2007.European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehm161,B,B,C,C,氯吡格雷循证医学证据有力推进指南的发展,1.Braunwald E et al.J Am

22、 Coll Cardiol 2002;40:13661374.Bertrand ME et al.Eur Heart J 2002;23;1809-1840.Antman et al.2004.ACC/AHA Practice Guidelines.ACC-www.acc.org,AHA-www.americanheart.org.The 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy:Evidence-Based Guidelines.CHEST 2004;40(3):suppl.,PCI患者,Braunwald

23、E et al.J Am Coll Cardiol 2002;40:13661374.Bertrand ME et al.Eur Heart J 2002;23;1809-1840.Antman et al.2004.ACC/AHA Practice Guidelines.ACC-www.acc.org,AHA-www.americanheart.orgAntman et al.JACC Vol.44,No.3,2004.Management of Patients With STEMI:Executive Summary August 4,2004:671719,非PCI急性冠脉综合征患者,

24、氯吡格雷循证医学证据有力推进指南的发展,1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.2.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.3.Ringleb PA et al.Eur Heart J 1999;20:666.,预防的事件数/1,000名患者/年，对比ASA,152,200,238,141,172,204,0,50,100,150,200,250,300,所有CAPRIE 患者,(n=19,825),有缺血事件史的患者,(n=8,854),有严重急性事件史（心梗或卒中）的患者,(n=4,496)

25、,事件发生率*/1000 患者(平均随访,2 年),ASA,氯吡格雷,11,28,34,3,*心肌梗死、缺血性卒中或血管性死亡的事件发生率,氯吡格雷比阿司匹林更有效预防血管事件尤其是在高危患者,CAPRIE研究显示：,针对神经科的推荐,CAPRIE在 CAPRIE研究中，在所有动脉粥样硬化血栓形成高危病人（包括缺血性卒中),氯吡格雷比阿斯匹林相比显示出优越临床疗效及良好的安全性(RRR 8.7%;p=0.043),MATCH MATCH研究显示，对高危的缺血性脑血管病患者，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比),CAPRIE and MATCH 氯吡格雷在

26、高危的缺血性脑血管病患者的二级预防中疗效肯定,*Defined by MATCH as patients with a recent history of stroke or TIA and previous ischemic events or diabetes,79,外周动脉疾病（PAD）的流行病学,有关 PAD的流行病学资料较少发病率和流行病学资料根据以下情况有所不同研究人群(特定年龄 或特定危险因素人群)所用诊断方法在美国和欧盟,估计有6,300,000诊断明确的PAD患者流行病学研究提示实际数字可能为18,500,000（相当于占50岁以上人群的9.5%）,Dormandy.Rev

27、Prat 1995;45:32-45.,PAD的五年自然病程,100 名无症状的 PAD患者,100 名有跛行症状存在却未就医的病人,局限性事件,100 名明确诊断的跛行患者,系统性事件,冠心病15其他心血管或脑血管病5非心血管疾病10,加上,Dormandy.Hosp Update 1991;April:314-318.,30例死亡：,局限性事件,系统性事件,PAD的治疗抗血小板药是治疗的关键,抗血小板药能够抑制动脉血栓形成中的关键环节-血小板聚集中风和MI的危险性显著高于坏疽和截肢 PAD自然病程的改变,背景：,药物噻氯匹定波立维阿司匹林,作用方式ADP受体拮抗剂ADP受体拮抗剂抑制TXA

28、2的合成,PAD适应症是（在某些国家）是否,1CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:13291339.2Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ 1994;308:81106.3Fisher LD.J Am Coll Cardiol 1998;31(Suppl A):49A.,CAPRIE氯吡格雷在外周动脉血栓的疗效,自随机化的时间（月）,事件发生率/1000名患者/年,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,每年事件发生率,安慰剂3,阿司匹林1,波立维 1,7.7%,5.8%,

29、5.3%,根据APTC的研究结果，在一项和CAPRIE相似的研究人群的研究中，每年每治疗1000名患者，阿司匹林可以预防19起事件，波立维可以预防24起事件。,0,40,80,120,160,8.7%的相对危险度降低，p0.043,58,77,53,24,19,外周动脉血栓性疾病的二级预防,在动脉血栓患者（包括确诊为PAD的患者）的二级预防中，氯吡格雷优于阿司匹林减少所有主要事件（IS，MI，血管性死亡）发生的危险性与阿司匹林相比，具有更好的胃肠道安全性和耐受性,养养眼.,氯吡格雷目标市场及竞争对手分析,氯吡格雷与竞争产品比较,常用抗血小板药物阿司匹林,最常用的预防心血管事件的抗血小板药物 作

30、用机制 使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，抑制血栓烷A2生成，从而阻止血小板聚集和释放反应。剂量：75-325mg 经肠胃吸收3040 min 可达峰值 副作用：恶心、呕吐 17.5%消化道出血 2.6%过敏 3.4%糖尿病病人疗效降低,1.00,0.99,0.98,0.97,0.96,0.95,0.94,0.93,0.92,0.91,0.90,0,1,2,3,4,5,年,非糖尿病/ASA非糖尿病/对照糖尿病/ASA糖尿病/对照,4495名患者非糖尿病/ASA非糖尿病/对照,1031名患者糖尿病/ASA糖尿病/对照,RRR：41%p0.05,RRR

31、：10%NS,患者数,阿司匹林对糖尿病病人的疗效降低,5.Diabetes Care 2003,26:3264-3272.,存活曲线(CV death,MI,IS),PPP trial(Diabetes Care 2003,26:3264-3272)阿司匹林不能显著降低糖尿病人的血管事件,5.Diabetes Care 2003,26:3264-3272.,PPP研究显示5：糖尿病患者采用阿司匹林治疗的疗效不如非糖尿病患者。糖尿病患者采用阿司匹林治疗，仅能预防以后2-3年中可能发生的所有血管事件的10%(ASA 比安慰剂的总 RRR:10%，NS),糖尿病患者阿司匹林的治疗不够理想5,CAPR

32、IE:氯吡格雷 75mg 预防缺血性事件*的发生每年比阿司匹林多26%*,25,阿司匹林1,2 氯吡格雷1,2,26%,0,5,10,15,20,临床事件的预防/年/1,000名患者,*(心肌梗死,缺血性脑卒中,与血管性死亡)*根据对CAPRIE试验和抗血小板合作研究计划进行的多元分析,阿司匹林可望每年在每1000名患者中预防19次缺血性事件*的发生1,2.与之相比,氯吡格雷可望每年在每1000名患者中预防24次缺血性事件*的发生,二者相差26%.1CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.2Antiplatelet Trialis

33、ts Collaboration.BMJ 1994;308:81-106.,常用抗血小板药物氯吡格雷和噻氯匹定,噻吩并吡啶衍生物作用机制 ADP 受体拮抗剂,抑制由ADP介导的GPb-a受体活化进而抑制血小板聚集迅速吸收,且生物利用度较高前体药,须经过肝脏细胞色素P450 转化为活性成分主要副作用：粒细胞减少、骨髓抑制，过敏,常用抗血小板药物-奥扎格雷钠,作用机制 本品为血栓素合成酶抑制剂。可抑制TXA2合成酶，具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用，能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛不良反应：胃肠道反应和过敏反应，如恶心、呕吐、荨麻疹、皮疹等，经适当处理后得到缓解,常用抗血小板药物扩张血管,前列腺素及其衍生物、贝前列素钠西洛他唑Cilostazol己酮可可碱pentoxifylline 盐酸沙格雷脂 Sarpogrelate,常用抗血小板药物糖蛋白b-a受体拮抗剂,作用机制：利用GPb-a受体拮