软胶囊研制手册从配方设计到产品中试.docx

1、软胶囊研制手册从配方设计到产品中试软胶囊研制手册从配方设计到产品中试简 介一般将药物分为如下几类：分 类穿透性溶解性高低高Class1Class3低Class2Class4Class1: 例如：diltiazemClass2: 例如：尼非地平Class3: 例如：胰岛素Class4: 例如：紫杉醇对于Class2的药物，通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用INDAS（从晶型转化为无定型晶体）、SOLDAS（固体分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（纳米）等技术来提高溶解度。效果排列如下：NANODASEMDAS软胶囊SOLDAS粉末状固体物质对于Class3的药物，可以在其通过胃肠

2、道的细胞膜时，通常采用如下技术来提高穿透性：YACDAS（口服疫苗系统；生物降解的微米/亚微米系统；M细胞靶向/辅助）、LOCDAS（胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS（异常的吸收促进剂）、GRDAS（胃肠道平衡系统）、Smart Pill（装置/剂型系统）。软胶囊填充液（药液）的类型：药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂，但药物的粒度应小于80目。处方前研究文献检索：1.有关药典：BP、USP均有（

3、光盘）,中国药典（书）。 2.Physicans Desk Reference(PDR)：药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘）。 3.Martindale（光盘） 4.Merck Index（书） 5.Florey（抗生素类，暂无） 6.Vidal（暂无） 7.Patent evaluation（可浏览各国专利局网站）处方组成共溶剂（助溶剂）：1甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glyco

4、l monoethyl ether）2其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。3常用量：5254实验设计溶解度筛选时：25，10，5，1。表面活性剂：1有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。HLB：13 消泡剂HLB：36 W/O型乳化剂HLB：79 润湿剂HLB：818 O/W乳化剂HLB：1518 增溶剂2亲水性表活剂（用量025）：HLB值大于10大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而

5、不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在15。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为550毫微米。常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。3亲油性表活剂（用量530）：HLB值小于10亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提高。亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙

6、烯月桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。4对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。例如：A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算：HLB=(WaHLB+WbHLB)/(Wa+Wb)生物利用度增加剂：Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol6 glycerides）Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol6 glycerides)Labrasol （Cprylocaproyl macrogol8 glycerides）Lauroglycol 90 （

7、Propylene glycol monolaurate）Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl6 dioleate）以上产品由Gattefosse提供。抗氧化剂：1长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.010.15。Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02维生素E 用量：0.0010.05Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.010.12配方中抗氧化剂用

8、量的优化：如果药液的基质为油脂，油脂易于酸败，因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油脂的酸败。但高纯化的油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。 将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不同的配方溶液，然后将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在HDPE的瓶中，置于40和75RH的恒温恒湿箱中3个月，然后于1月、2月、3月取样，用HPLC和TLC的方法测定含量和降解产物的变化，同时测定其物理变化。 举例： 药 物：骨化三醇（Calcitriol）250mg/粒 油 脂：可可油或高纯度花生油 抗 氧 化 剂：BHA和BHT 配 方：四个配方含有不同浓度的抗氧化剂，配方5为对照（无

9、抗氧化剂） 检 查：物理和化学检查结果符合预定的标准 稳定性实验：40和75RH稳定性实验结果： 对照品一个月后降解产物显著增加。 含0.01和0.03抗氧化剂的配方，含量和降解产物无变化。 在BHA+BHT的浓度为0.02时，药物和油脂的降解受到抑制。 结论：根据稳定性实验结果，配方中含可可油和0.02（BHA+BHT）抗氧化剂为最佳配方，并用于产品的中试和生物等效性的研究。防腐剂： 在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。常用防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯 常用量：0.0150.2 2.羟基苯甲酸丙酯 常用量：0.010.02 3.苯甲酸钠 常用量：0.020.5油溶液（用量3

10、070）的选择长链脂肪酸（C16C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（logP5）外,大多数中等脂溶性药物(logPC4C0.将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的增加效果.酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被吸收.因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:中链脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油酯的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质.浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定.植物油中所含脂肪酸百

11、分比的比较油类C12.0C14.0C16.0C18.0C18.1C18.2C18.3C20.0豆油0.10.210425.052.07.40.3玉米油00.6142.330.050.01.60.3橄榄油00122.372.011.00.70.4棉籽油0.40.8232.421.049.01.40.2花生油0.10.510.72.749.029.00.81.2葵花油00.15.86.333.052.00.30.6可可油47.015.8902.46.61.801.0棕榈油0.21.141.54.343.38.40.30.3菜籽油004.51.254.023.010.00.8配方中的其他溶剂为了使药

12、物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量为配方的515。很少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳上，然后挥发。PH稳定剂： 包括柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选择的标准：安全适用于人用尽量选用药典辅料每批之间质量要恒定严格按标准检查严格控制杂质易于生产，易于放大与明胶有相容性溶解度试验常规法将过量的药物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中，于37下连续搅拌或振摇，每隔一定时间吸取2毫升溶液，过滤后必要时要适当稀释，然后进行含量

13、测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。简化常规法将过量药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中，于室温下连续振摇2448小时，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。加速法将过量药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大部分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需的温度时，小心吸取上清液过滤后必要时适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油溶液或有机溶剂则使用HPLC。预测药物在混合溶液中的溶解度在处方设计时，如果药物溶解度很小，达不到处方要求，往往要在溶液中加入共溶剂。对于含有体积百分比为f的共溶

14、剂体系：logCsflogCc（1f）logCwflog（Cc/Cw）logCwCs=药物在混合溶液中的溶解度F共溶剂的容量百分比Cc药物在共溶剂中的溶解度Cw药物在水中的溶解度根据药物的溶解度，由该方程可以得到一系列理论配比处方，这就加快了处方的筛选进程，但理论处方还要由实验来证明。如果共溶剂含量很高或药物的P值较小时，以上方程的计算结果有较大偏差，因此还可利用文献中的P值来预测药物在混合液中的溶解度：logCslogCwf（0.89logP0.03）配方中溶剂和助溶剂配比的优化若溶剂体系中含有两个以上的溶剂，则用下式： 经验公式：logCslogCwfn*log（Ccn/Cw）/100Cs

15、药物的预想剂量（mg/ml）Cw药物在水中的溶解度F不同共溶剂在配方中的百分比N共溶剂的数目Cc药物在共溶剂中的溶解度举例略软胶囊配方设计时的关键参数最大载药量药液的分散性药液中的油脂的性质和用量表活剂的性质药物的释放速率分析方法的建立UV只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。HPLC观察药物在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。口服药物剂型设计药物和辅料的理化性质药物的药动学和药效学生产的可能性价格的可接受性易于注册药物的物理特性药物的溶解度在植物油中的溶解度在矿物油中的溶解度在中链甘油三酯中的溶解度在聚

16、乙二醇（PEG400600）中的溶解度在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度在0.1N HCl（pH12）和缓冲液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度在助溶剂中的溶解度测定药物溶解度的温度：4所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据37所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据室温（2025）分析测定的依据药物的多晶型粒度分布疏松密度和压紧密度熔点晶型分配系数解离常数（pKa）潮解性 10挥发性化学特性药物的鉴别红外紫外TLC热分析（DSC）折光系数含量测定（UV和HPLC）异构体测定杂质分析破坏性试验（固态和液态）温度酸（盐酸）碱（氢氧化钠）光（UV）湿度氧（H2O2）油质药液软胶囊油质药液

17、的成分组成：脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。油质填充药液的物理性质粘度不能太高，要保证药液在35时易于流动（生产时易泵出）含水量不能过高（最佳为34）密度（用于脱气控制的指标）PH（范围在3.07.5）药物的均匀性软胶囊中药物溶媒的选择常用与水不溶性的油类精练的植物油：包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油 常用的植物油如下：a) 分馏的可可油（Migylol812和813）b) 纯化的花生油花生油在10左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时，应考虑这一因素。c) 大豆油大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的M

18、igylol 812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有时能达到很好的效果。d) 玉米油e) 向日葵子油f) 橄榄油g) 棕榈油h) 菜籽油i) 芝麻油j) 棉籽油k) 蓖麻油l) 薄荷油中级脂肪酸甘油酯常用的合成油：中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。脂肪酸常用的脂肪酸：a）油酸b）亚麻酸c）亚油酸d）硬脂酸（18C）e）月桂酸（12C）f）棕榈酸（16C）g）葵酸h）辛酸常用的脂肪酸首选油酸。矿物油油的选择主要取决于药物在油中的溶解度与水互溶的溶媒聚乙二醇（PEG200600）丙二醇（PG）乙醇（99.5）甘油非离子表面活性剂油类和表

19、活剂在配方中的常用浓度成分一般适用比较适用最适用能消化的油109020602545亲水性表活剂106025603045亲油性表活剂56010452040这一配方组成对logP大于2的水难溶性药物效果很好。因为亲油性表活剂能降低或消除亲水性表活剂在体内对植物油脂解的抑制作用；或者选用对脂解没有抑制作用的亲水性表活剂，也能增加药物的生物利用度。因此，在配方设计时，应考虑油和表活剂本身以及混合液的性质、组成，对生物利用度的影响和生产成本。二次方程模型logS1X1+2X2+3X3+4X4+5X5+6X6+S药物在混合液中的溶解度X1=溶剂1的容积百分比X2=溶剂2的容积百分比X3=溶剂3的容积百分比

20、X4=溶剂1和溶剂2的相互作用X5=溶剂1和溶剂3的相互作用X6=溶剂2和溶剂3的相互作用=回归系数=随机误差计算：用软件包SAS进行逐级回归法计算药物的油/水分配系数计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（Po/w）。Po/w药物在油中的浓度/药物在水中的浓度测定方法：A）摇瓶法将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中，震摇30分钟或至分配平衡。静置5分钟后，两相分层，分离出水相。将水相于2000rmp离心15分钟，然后用适当方法测定药物在水相中的浓度（Cw）。设定水相中原来药物浓度为C-Cw，分配系数为Po/w（C-Cw）/CwB）HPLC法由于摇瓶法速度慢，重现性

21、差。因此可选用HPLC法。HPLC法测定油/水分配系数的原理为：药物的油/水分配系数（P）与容量因子（K）呈线性关系：logPalogkck（tRt0）/t0式中a和c均为常数，t0为死时间，tR为药物的保留时间。选一组已知P值的同系物，测定tR，计算k，就可以建立logP与log k的线性关系方程，从而求得a和c。优点：速度快，重现性好，样品纯度要求不高，样品不需要定量分析。C) TLC法与HPLC法相似，它是根据药物的比移值Rf与药物在该系统中的分配系数P的关系来测定的。LogPRmlogKRmlog（1Rf）/Rf式中k为常数，Rf为比移值。由实验数据建立线性方程后，如测得药物的Rf值，

22、就可以求出P值。为了减少较高脂溶性药物P值的误差，可以将油相与水相的比例从1:1降至1:4或1:9，从而提高药物在水相中的溶解度。若油相与水相的比例为1:9，分配系数用下式计算： P（10C-Cw）/Cw在测定药物油/水分配系数时，多选用正辛醇为油相。软胶囊药液的测定溶解性测定将配好的药液放入0、5、25和40环境中观察7天时间，看有无沉淀和浑浊生成，并测定药物的含量变化。目测检查将0.2ml的药液加到含有300ml水的烧杯中，将水浴温度调到37,用磁棒缓慢搅拌溶液。当观察到油滴在水中均匀分散，并生成奶状的乳液，该配方则为好配方。若很难生成乳滴或在停止搅拌后油滴变大，或有分层出现，则该配方中各

23、组分比例不佳，需要重新配比。所有观察重复两遍，以保证其重现性。乳滴粒度将一定量的药液加到含有900毫升人工胃液和人工肠液的溶出速率瓶中，在37下，以200rmp搅拌60分钟，取样测定溶液中油滴的大小。粒度最佳范围为：100250nm。或将10微升的油液加入10毫升的水中，然后测定水溶液中油滴的粒度。初步的加速稳定性试验A 将药液和空白液密封后平行放置于60或80烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及空白液的变化。B 将药液和空白液平行置于紫外光下一段时间，然后测定药物含量及空白液的变化。C 将药液和空白液开口平行放置于40和75相对湿度的恒温恒湿箱中，于1周，2周，3周和4周取样测定药

24、物含量和空白液的变化。药物与明胶的相容性测定A 将药物和明胶的混合液密封后置于60或80烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。B 将药物和明胶的混合液密封后置于40和75相对湿度的烘箱中，于一月和三月时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。初步的生物利用度或生物等效性测定当稳定的配方筛选出后，应对所定配方进行生物利用度或生物等效性测定，或和现有的药物剂型进行比较。最好应测试三个不同的配方。动物的选择：大鼠、家兔或狗数量：随机取样，每组三至六只生物等效性比较：A 与相同的剂型的对照品相比相同的活性成分相同的浓度相同的剂型相同的给药途径B 与不同的剂型对照品相比1）相同的活性

25、成分2）不同的浓度3）不同的剂型4) 相同的给药途径4 对照品的选择A 若市场上只有一个专利药，这个专利药就是唯一的对照品B 若市场上有两个以上的产品，则选专利药为对照品C 若市场上的产品均为仿制药，则选占市场份额最大者为对照品 生物利用度的测定若市场上无合适的剂型进行比较，则给对照组动物静脉给药，而实验动物口服给药，用两个血药浓度面积之比，计算药物的生物利用度。F（口服AUC/静注AUC）（静注剂量/口服剂量）100 取样间隔和时限A 在血药浓度上升期即药物的吸收相要有足够的时间点B 在预期的最大血药浓度（Cmax）范围有足够的时间点C 在药物的消除相有足够的时间点D 取样时间应至少为药物或

26、药物代谢产物半衰期的三倍 样品的处理，储存和分析血样采集后，应立即离心分离出血浆，并将血浆在干冰中速冻，并运送到80以下保存。血样分析前，应在室温下解冻，然后用HPLC方法分析药物及其代谢产物。 生物测定方法的认证A 精确性B 准确性C 线性范围D 特异性E 敏感性F 回收率G 稳定性 实验数据处理A 对数转换B 方差分析C 所试药液与对照品的平均值之差D 动物的组内差异E 90置信限的范围（80125）F 药动学参数比较 AUC0-LQC AUC0-inf Cmax Tmax Kel T1/2注意事项1.通常药物可能吸水，往往会引起软胶囊壳中水分发生变化，若药物是亲水性的，应使药物保持5的水

27、。药液中含水分超过20或含低分子量与水互相混溶的溶剂，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此药液若含有大量的以上溶剂，则不宜制成软胶囊。药液的pH应控制在2.57.5之间，否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸水解而泄漏。弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊的崩解。软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015，以免对铁敏感的药物产生变质。2.在使用PEG作为药物溶媒时，由于PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊变硬。但在PEG溶液中加入510的甘油或丙二醇可使PEG对胶囊壳的吸水作用得到改善。在制备硝苯地平软胶囊时，若只用PEG400为溶媒，软胶囊壳在储存时会缩水而塑化，

28、很难崩解。若加入少量的甘油或丙二醇，则胶壳的塑化得到改善，其崩解时间符合要求。3.难溶于水的药物用油溶解后，加入表面活性剂制成软胶囊。其中的药物是以分子状态溶于油中，在体内油相因表活剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。吐温80等含聚氧乙烯的表活剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，因此应控制其浓度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。4.药物可做成混悬液后再制成软胶囊，但药物粉末至少过80目筛。混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂。软胶囊混悬药液的配方设计对有些药物可制成混悬剂后再装入软胶囊。混悬液所用液体基质为植物油，脂肪，矿物油，蜡，硅油，乙氧基化的植物油和蜡，非离子表活剂，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有16个碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。助悬剂常用的助悬剂为：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbo