新建医药中间体项目立项建议书1资料.docx

1、新建医药中间体项目立项建议书1资料 1.第一章 总 论1.1 概 述1.1.1项目名称、主办单位名称、企业性质及法人项目名称: 千辉药业（安徽）有限责任公司新建医药原料药（中间体）项目主办单位: 千辉药业（安徽）有限责任公司企业性质: 外商独资企业法人代表: 1.1.2 编制依据（1）原化学工业部化工建设项目可行性研究报告内容和深度的规定（修订本）1997年8月。（2）千辉药业（安徽）有限责任公司提供的提供的工艺技术资料。（3）安徽省药品监督管理局药品生产监督管理法规选编。1.1.3编制原则（1）积极贯彻执行国家基本建设的方针政策，严格执行国家和项目所在省、市颁布的标准、规范、规定，使设计做到

2、切合实际，技术先进，经济合理，安全适用；（2） 采用先进、适用、可靠的工艺技术，确保装置长期稳定安全运行。重视优化设计方案工作，通过设计方案的论证来提高设计水平和降低工程投资额； (3) “三废”治理措施与主体工程同时设计、同时施工、同时投产。治理工艺要落实可靠，排出物必须符合国家及地方的“三废”排放标准，并尽可能做到综合利用。贯彻“安全生产，预防为主”的方针，确保装置符合职业安全卫生的要求，保证职工的安全和健康； (4) 充分利用合肥经济技术开发区的公用工程和辅助设施，尽可能节约本项目的用地及投资，提高企业经济效益； (5) 节能与降耗并重，做好工艺余热的回收和水的重复利用，提高水的循环利用

3、率。1.1.4 项目提出的背景、投资必要性和经济意义企业概况千辉药业（安徽）有限责任公司是国外资本香港千辉企业有限责任公司在华建立的外商独资企业，注册地为合肥经济技术开发区民营二园。主要经营：医药中间体和动植物提取物以及生物、化学原料药的工程技术开发、生产与销售。公司视科技进步为企业发展的根本，采用先进的生产专利技术，一期首先生产原料药氯丙嗪（CP）、医药中间体舒必利（SP）、和医药中间体2苄基苯甲酸（POTA）等均已达产并产生了客观的经济效益和社会效益。公司的发展目标是用一流的技术生产一流的产品，创造一流的企业，服务社会，造福人类。项目投资的必要性和经济意义医药中间体MCT是盐酸阿罗洛尔的原

4、料，盐酸阿罗洛尔是治疗原发性高血压，心绞痛和心动过速，心率失常，原发性心颤，小书写症的有效药物。全球人类随着物质生活水平的提高，人口老龄化日益严重，心脏疾病增加的的机率很高，人们开发、研究、生产抑制和治疗心脏药品的量在逐年增加，对抑制 治疗心脏疾病的药品的原料或中间体需求量也愈来愈大。市场缺口很大，前景看好。瑞巴匹特是治疗和改善急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变（糜烂、出血、充血、水肿）有显著疗效，临床用药和市场的销量的逐年增加已经充分证明该药的应用效果。适应症：胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变（糜烂、出血、充血、水肿）的改善。洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药。洛索洛芬

5、钠是日本三共株式会社首先研制，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种，已被日本药局方收载，中国已进口。该品已列入国家九五和2010年新品开发推荐试制品种之一。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强（临床效果好）、更快（口服30分钟血浆浓度即达峰值）、更安全（副作用小）。另一类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等普仑司特治疗支气管哮喘用药。白三烯(LT)受体拮抗作用。与LTC4、LTD4、LTE4受体选择性结合而拮抗其作用。几乎不影响花生烯酸酶，对乙酰胆碱、组织胺及5-

6、羟色胺等无拮抗作用。抑制气管收缩作用。可抑制由吸入LTC4、LTD4引起支气管哮喘患者的气管收缩。可抑制支气管哮喘患者由吸人抗原引起的速发型或迟发型哮喘反应。抑制支气管痉挛型哮喘患者的支气管收缩。可抑制致敏的豚鼠由抗原引起的支气管收缩。抑制豚鼠及人的离体气管平滑肌由LTC4、LTD4引起的收缩。抑制气管的过敏性。改善支气管哮喘患者对乙酰胆碱的气管过敏性。可抑制豚鼠因吸人抗原引起的气管乙酰胆碱或组织胺的反应亢进及由白三烯引起的气管收缩反应亢进。抑制气管的血管通透性及粘膜水肿(抗炎作用)。可抑制豚鼠由抗原引起气管的血管通透性亢进。静脉注射本品可抑制豚鼠由抗原诱发的及由LTC4、LTD4引起的气管粘

7、膜水肿。改善肺功能。口服本品，可改善1秒量及最大呼气流量。盐酸依匹斯汀片为薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色。盐酸依匹斯汀片为组胺H1受体拮抗剂，适用于成人所患的过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒疹、伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管哮喘的防治。这五种原料药（原药关键中间体），均是国外专利到期的国家新药。通过仿制，可解决国家和企业对医药产品开发投入不足的瓶颈，对于提高我国的医药生产水平，具有重要意义。此五种药与人民的身体健康和生活水平提高息息相关，也是位居国内药品销售乃至国际药品销售额的前列，具有广阔的销售市场与前景。同时与专利药物相比，使用通用名药在医疗上成本较低，因此在未来数十年里

8、，中国人的用药主体仍将是通用名药。故此项目的建设，可大大提高我国的国民医疗卫生水平具有重要意义。本项目投产后，不仅能促进我国化学药合成工业的发展，替代进口，且能出口创汇，为企业取得良好的经济效益。财务，经济评价表明，该项目具有较好的经济效益和社会效益。本项目投资是必要的，意义是深远的。综上所述本项目具有良好的经济效益和社会效益。1.1.5 研究范围本可行性研究的范围是对千辉药业（安徽）有限责任公司新建医药原料药（中间体）项目进行总体研究，包括产品市场、原料供应、工艺技术方案、建厂条件、公用工程、消防、环保、劳动安全卫生、投资估算和财务、经济评价及社会效益评价等方面进行全面论证，为上级有关管理部

9、门进行项目审批提供参考依据，为建设单位决策提供服务。1.1.6 研究的主要过程 1、有关人员到现场实地考察，收集有关技术数据和资料。 2、查询有关资料，调研原辅材料和产品市场情况。 3、对有关技术方案进行比较论证。 4、在项目单位技术人员的紧密配合下，院方组织有关专业的技术人员完成本项目可行性研究报告的编制工作1.1.7 研究结论1.1.7.1 研究的简要综合结论1、本项目可充分利用公司已掌握的高新技术、丰富的生产经验的优势，提供熟练生产管理人员，为工程顺利建成和建成后顺利投产创造了有利条件。2、生产技术上，该工艺流程能耗低，污染小、产品质量好，同时技术成熟，产品规模合理，市场前景很好，原材料

10、、辅助材料落实，公用工程条件具备，运输条件较好。3、本项目产品方案符合国家产业政策、行业发展规划、技术政策、产品结构和国家清洁生产的要求，具有较好的环境效益。 4、本项目产品国内国际市场前景广阔，出口市场潜力很大。 5、本项目总资金为120000万元，其中固定资产投资为50000万元，一期投资5.0个亿，上马原料药项目，流动资金2.0个亿。二期投资5.0个亿，深加工，用一期的原料药生产成品制剂项目。全部投资内部收益率为37.66%（税后），投资回收期约3.73年。 综上所述，本工程综合条件优越，经技术经济分析论证，技术上先进可靠，经济上效益明显，产品市场前景光明，抗风险能力较强，符合环保要求，

11、研究结论是可行的。1.1.7.2 存在的问题及建议请建设单位抓紧该项目的环境评价工作，获得环保部门的批复。本项目的全投资财务内部收益率受产品价格的波动影响最大，请项目单位在日后的生产经营中，对产品价格的波动给予密切关注。附：主要技术经济指标表序号项 目 名 称单位数 量备 注一生产规模及产品方案(1)盐酸阿罗洛尔中间体（MCT）t/a10(2)瑞巴匹特（REBA）t/a150(3)洛索洛芬钠（LXP）t/a250(4)盐酸依斯匹汀（EPN）t/a20(5)普仑司特（PLST）t/a20三年操作日天30024小时/天四主要原辅材料4.1见工艺部分五 燃料5.1天然气(35169 kJ/Nm3)N

12、M3/a80104六公用动力消耗量6.1新鲜水104t/a56.4电104kwh/a300七三废排放量7.1废水m3/h2.147.2废渣ta15八运输量t/a8.1运入t/a8.2运出t/a九定员人十厂区总占地面积万m2十一全厂建筑面积万m2十二项目总资金万元50000一期12.1固定资产投资总额万元50000其中：（1）建设投资万元50000 （2）建设期利息万元012.2流动资金万元2000012.3年销售收入万元100000生产期平均十三成本和费用13.1年均总成本费用万元62340生产期平均13.2年均经营成本万元62340达纲年年利润总额万元36660生产期平均十四年净利润万元36

13、660生产期平均十五财务评价指标15.1投资利润率%37.6615.2投资利税率%3515.3投资回收期年3.33不含建设期1年十六人民币借款偿还期年0十七盈亏平衡点%57.41生产期第3年2.第二章 市 场 预 测2.1 医药中间体的性质及用途2.1.1 盐酸阿罗洛尔中间体（MCT）英文名：2-carbamoyl-5-(2-mercapto-1,3-thiazol-4-yl)-thiophene中文名：2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩化学式：C8H6N2OS3；分子量：242.34；物理性质：淡黄色黄色结晶性粉末酸阿罗洛尔中间体（略称：MCT）MCT是盐酸阿罗洛尔（A

14、rotinolol hydrochloride）的中间体，盐酸阿罗洛尔原研单位：日本住友制药株式会社，于1985年上市。主要用于治疗：高血压病、心绞痛、原发性震颤.2.1.2 瑞巴派特原料药（略称：REBA）英文名：Rebamipide中文名：瑞巴派特化学名：英文名：(2RS)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl)propionic acid 中文名：(2RS)-2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸化学式：C19H15ClN2O4；分子量：370.79；物理性质：白色结晶性粉末

15、，熔点约291分解。瑞巴派特（REBA）原研单位：日本大冢制药株式会社，主要用于治疗：胃溃疡,急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变（糜烂、出血、充血、水肿）的改善2.1.3 洛索洛芬钠原料药（略称：LXP）英文名：Loxoprofen sodium hydrate中文名：洛索洛芬钠水合物化学名：英文名：monosodium 2-4-(2-oxocyclopentyl)methylpropanoate dihydrate 中文名：2-4-(2-氧代环戊烷)甲基苯基丙酸钠二水合物化学式：C15H17NaO3 2H2O；分子量：304.31；物理性质：白色带黄白色结晶或结晶性粉末洛索洛芬钠（LX

16、P）是日本第一三共株式会社首先研制，于1986年上市，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种，已被日本药局方收载。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强（临床效果好）、更快（口服30分钟血浆浓度即达峰值）、更安全（副作用小）。另一类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。2.1.4：普仑司特（略称：PLST）英文名：Pranlukast Hydrate中文名：普仑司特水合物化学名：英文名：N-4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-chromen-8

17、-yl-4-(4-phenylbutyloxy)benzamide hemihydrate 中文名：N-4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-chromen-8-基-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺半水合物化学式：C27H23N5O4 1/2 H2O；分子量：490.51；物理性质：白色淡黄色结晶性粉末，熔点约233（分解）普仑司特（PLST）是由日本小野公司开发，并于1995.6在日本首先上市的新型抗哮喘药，是目前国际上广泛关注的三个白三烯受体拮抗剂(LTRAs)之一。1996年在欧洲和美国注册。1999年11月日本批准了新适应症过敏性鼻炎2.1.5：盐酸依匹斯汀原料药（略称：EPN）英

18、文名：Epinastine hydrochloride中文名：盐酸依匹斯汀化学名：英文名：3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenzc,fimidazo1,5-aazepine hydrochloride 中文名：3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并c,f-咪唑并1,5-a氮杂卓盐酸盐化学式：C16H16ClN3；分子量：285.77；物理性质：白色结晶性粉末，熔点约271.6（分解）盐酸依匹斯汀（Epinastine hydrochloride）由德国勃林格殷格翰公司开发成功的一种口服有效的抗组胺药，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名

19、为“Alesion”。盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病（牛皮癣），对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一2.2 国内、外市场分析2.2.1 市场预测千辉药业涉及的这五个产品，都是目前专利刚刚到期药品，在日本和欧洲的临床和市场占有率都比较高，是治疗目前人类共有疾病的有效药物，比如环境恶化的支气管疾病，生活条件变好厚道额心血管疾病，胃病等等，全球人类随着物质生活水平的提高，人口老龄化日益严重，尤其在日本、欧美等发达的西方国家，老龄化

20、的人口患胃肠疾病和心血管病的机率很高，人们开发、研究、生产抑制这类病原的药品的量在逐年增加，对抑制治疗这类药品的原料或中间体需求量也愈来愈大。市场缺口很大，前景看好。医药这些的主要原料，随着国产化的提高、下游药物用量的增加，该中间体的需求量将愈来愈大。目前国内尚无完全意义厂家批量生产中间体或者原料药，因此该产品有着广阔的市场前景。2.2.2 仿制药市场预测分析根据国家经贸委提供的资料显示，到年，全世界将有102个专利药陆续到期。这些专利即将期满的产品包括AstraZeneca公司的Prilosec(奥美拉唑)、Merck公司的Mevacor(洛伐他汀)、Eli Lilly公司的Prozac(氟

21、西汀)、Scering-Plough公司的Claritin(氯雷他定)、BMS公司的Pravachol(普伐他汀)和Pfizer公司的Zithromax(阿齐霉素)等畅销药品。而据美林证券预测，这其中20多种销售额领先的药品将带来近500亿美元的市场空间（参见附表）。这些药品1999年在美国市场的销售达到213亿美元，其全球市场销售额合计为480510亿美元，这些专利到期药将大大拓展现有通用名药物队伍，对通用名药物生产企业而言，是一个难得的机会。由于受到国情、国力的制约，我国医药产品开发不可能从完全仿制一步跨越到自主创新，仿创结合发展非专利药在现阶段十分重要。国际上一个新药的研究开发费用一般多

22、在上亿美元，研创一个全新化学实体，平均费用为2.31亿美元。2001年，国际上某些制药公司开发一个新药的费用甚至直逼9亿美元。然而我国医药行业中影响较大的华北制药厂等，一年的研究开发费只有几千万元。从另外一个角度来看，与专利药物相比，使用通用名药在医疗上成本较低，因此在未来数十年里，中国人的用药主体仍将是通用名药。即使是在西方经济发达国家，通用名药占整个药品市场的份额也相当可观，美国的比例是，欧盟国家则达到，而且这个比例在逐年增加。再加上专利药的保护期一般为15到20年左右，但其实一种专利药需要经临床试验等一系列复杂程序，真正上市时保护期大约只剩六七年，六七年之后，往往正好是此药物的旺销期。因

23、此，我国十分重视通用名药产业的发展前景。附表： 2001年-2002年到期的畅销专利药品专利到期年限 药名/商品名 主要适应症 专利持有公司名 1999年美国市场销售额 （亿美元） 2001 奥美拉唑 胃溃疡 Astra Zeneca 59.09 氟西汀 抑郁 Eli Lilly 26.13 赖诺普利 高血压 Astra Zeneca 20.36 异维A酸 结节性痤疮 Roche 7.05 洛伐他汀 高血脂 Merck 600 2002 氟雷他定 变应性鼻炎 Schering-Plough 27 奥格门汀 细菌感染 SmithKline Beecham 18.19 丙酸氟替卡松 哮喘 Glax

24、o Wellcome 10.79 2b- 干扰素 白血病 Schering-Plough 6.5 亚胺培南-西司他汀 细菌感染 Merck 5.75 2003 盐酸环丙沙星 细菌感染 Bayer AG 16.25 甲磺酸多沙唑嗪 良性前列腺肥大 Pfizer 7.94 丙酸氟替卡松 变应性鼻炎 Glaxo Wellcome 5.93 孟鲁司特 哮喘 Merck 5 2004 阿法依泊汀 贫血 Johnson&Johnson 15.05 紫杉醇 卵巢癌 BMS 14.81 氟康唑 念珠菌病 Pfizer 10.02 依诺肝素钠 深度静脉血栓 Aventis 7.6 醋酸亮丙瑞林 前列腺癌 Tap

25、 Holding 7.3 卡铂 卵巢癌 BMS 600 盐酸安非他酮 抑郁症 Glaxo Wellcome 5.72 乙型肝炎疫苗 乙型肝炎 SmithKline eecham 5.4 奥立司他 肥胖症 Roche 4.99 2005 辛伐他汀 高血脂症 Merke 44.95 盐酸帕罗西汀 抑郁症 SmithKline Beecham 21.09 盐酸舍曲林 抑郁症 Pfizer 20.34 兰索拉唑 溃疡 Tap Holding 19 普伐他汀 高血脂 BMS 17.04 阿齐霉素 细菌感染 Pfizer 13.33 拉米夫定 病毒感染 Glaxo Wellcome 7.36 面对这样的机

26、会，我国医药生产企业，应该提前跟踪研究，对仿创结合的工艺、设备、标准拟订、报批规则等早做准备，甚至连该产品的原有销售渠道都提前掌握。只待对方专利期限一到，就可将非专利药生产上市，获得更大利润。2.3 产品价格分析 与国内同类相比，本工程采用新工艺、新技术产出高，工艺流程短，水电汽消耗少，原料价格较低，成本低，具有较强的竟争力。本次可研以医药原料药均大于1500元每公斤，附加值高的产品MCT和EPN的单价均有1-2万元每公斤 2.4 产品售价方向 本公司拥有自己固定的外销渠道和国外销售网络，销路稳定，本项目的产品产品全部用于出口。3.第三章 产品方案和生产规模3.1产品方案的选择本项目附加值高、

27、科技含量大，市场前景广阔。经济效益好，符合国家产业政策。根据国内外市场的需求容量增长趋势的调查，并充分考虑企业际情况和发展规划，确定生产方案为连续性单条线专线生产，前面部分在非净化区生产，原料药部分在净化区（GMP）生产。3.2生产规模的确定3.2.1 产品生产规模 通过对上述市场容量的分析和建厂条件的综合考虑，参考国内外同类医药中间体生产线的规模，结合工厂技术条件、设计建设水平、原料供应状况以及规模的经济性，确定本装置的建设规模为原料药盐酸阿罗洛尔中间体（MCT）10吨/年、原料药瑞巴匹特（REBA）150吨/年、原料药洛索洛芬钠(LXP)250吨/年，原料药盐酸依斯匹汀（EPN）20吨/

28、年，原料药普仑司特（PLST）20吨/年，达到了现代医药中间体生产经济规模。3.3产品和副产品的品种、规格和质量指标3.3.1产品技术质量指标本项目产品本着国内领先、国际先进的原则，立足于高起点、高竞争力，以实现替代进口产品、参与国际市场竞争。因此，本项目产品主要技术质量指标的制定参照了国际先进的同类主流产品的指标，由于产品定位较高，主要技术质量指标与国外先进水平相当，而且目前国内较少有同档次产品生产，完全可以顶替进口同类产品。本项目产品主要技术质量指标见全部按照日本药典和出口目的地国家的药品规范进行生产和质量控制。 第四章 工艺技术方案4.1 工艺技术方案的选择4.1.1 工艺路线的选择此次

29、设计的原料药及中间体均是专利保护到期的品种，国内的工艺技术尚不完善，本项目所用的工艺技术由投资方通过技术转让获得，工艺部分仅做简单阐述，不再深入研究分析。4.1.1.1 盐酸阿罗洛尔中间体（略称：MCT） 英文名：2-carbamoyl-5-(2-mercapto-1,3-thiazol-4-yl)-thiophene中文名：2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩化学式：C8H6N2OS3；分子量：242.34；物理性质：淡黄色黄色结晶性粉末 反应机理：1、溴化反应2、取代反应3、环化反应4.1.1.2 瑞巴派特原料药（略称：REBA）英文名：Rebamipide中文名：瑞巴派特化学名：英文名：(2RS)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl)propionic acid 中文名：(2RS)-2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸化学式：C19H15ClN2O4；分子量：370.79；物理性质：白色结晶性粉末，熔点约291分解。反应机理1、取代反应2、成盐反应3、脱盐反应4.1.1.3 洛索洛芬钠原料药（略称