年产850吨土霉素生产工程初步工艺设计本科毕业设计.docx

1、年产850吨土霉素生产工程初步工艺设计本科毕业设计年产850吨土霉素生产工程初步工艺设计3. 4. 3 菌种的培养 53. 4. 4 三级培养 53. 4. 5发酵液的酸化、净化、过滤 73. 4. 6滤液脱色及树脂再生 81 总论1.1 行业概况土霉素( Oxytetracycline ,OTC)是20世纪40 年代发现的四环素族成员 ,别名52羟基四环素 ,地霉素 ,地灵霉素 ,氧四环素等 ,分子式为 C2H24N209 ,相对分子质量 460.44,是一种广谱抗菌药物 ,被广泛用于治疗乳房炎 ,同时士霉素又是一种生长促进剂 ,常常被用作饲料添加剂。麸肃鹏镟轿騍镣缚縟糶。在国内市场上，土霉

2、素除了作为生产强力霉素等的原料外，主要用于畜禽药物以及饲料添加剂，临床用药微乎其微。以土霉素为原料生产半合成抗生素的市场前景较好。如多西霉素（强力霉素），就是以土霉素为原料经过多步反应制得的半合成抗生素，其市场价格是土霉素的57倍，产品大量出口。预计今年市场仍然看好，是土霉素深加工的一个方向，在众多抗生素品种中，价格最低的土霉素今后将会在我国大量用于畜禽用药及饲料添加剂中，预计这方面的需求会不断增长，成为土霉素的主要市场。納畴鳗吶鄖禎銣腻鰲锬。土霉素作为动物促生长剂 ,主要是利用其提取过后的废菌丝 ,其可作为动物饲料或添加剂 ,提高动物生产力和生活能力 ,当然同时我们也应该注意其作为饲料所带来

3、的耐药性和公共安全问题 ,特别是对人体健康的影响。生产土霉素每年要有大量的废菌丝残渣。此外 ,尚还有3000IU5000IU的土霉素。但是由于土霉素在我国已处于淘汰地位 ,废菌丝的来源亦受到限制 ,发展前景不容乐观。風撵鲔貓铁频钙蓟纠庙。但是由于土霉素生产成本低 ,价格便宜 ,服用方便 ,在农村广大地区耐药菌株相对较少 ,而一些新型抗生素虽然疗效好 ,但成本高 ,价格贵;其次与人们用药习惯也有关系。总之 ,四环素类的抗生素生产在国内虽是出于淘汰趋势 ,但作为兽用专用抗生素或添加剂在国内仍有很大市场。灭嗳骇諗鋅猎輛觏馊藹。1.2 设计概况这次，我的设计的题目是年产850吨土霉素生产工程初步工艺设

4、计。在本次毕业设计中，我们要去综合运用所学的专业知识和自己的独立思考，去解决生产过程中的实际问题。为了很好的系统的完善的完成这次毕业设计，在老师的指导下，我们在前期查阅了大量的文献资料，并且得到了老师的初步讲解，使我们对整个设计有了一个笼统的了解。同时，我们还完成了开题报告的编写和前期各项工作的准备。与此同时，在毕业设计过程中的前期，我们进行了大量的数据演算，不断反复推敲，选型，使设计初见成效。同时，在2012年4 月，学校组织我们去圣雪大成制药有限责任公司的车间进行实地实习，由此，我们能够更好的了解本次毕业设计。毕业设计后期，通过老师几次重点突出的辅导，使我们在有限的时间里进行了数据的再次检

5、查及制图的全过程，时我们的设计日趋完善，为我们今后的设计过程中提供了大量的实践经验。铹鸝饷飾镡閌赀诨癱骝。1.3 设计依据及范围1.3.1 设计依据1 生工学院下达的设计任务书，包括设计中的要求的物料衡算，生产工艺，设备选型等。2 提供的各种资料。如 化工工艺设计手册、抗生素生产设备、发酵工厂设计、分离纯化工艺原理、抗生素工艺学等参考书籍。攙閿频嵘陣澇諗谴隴泸。3 在实习中所获得的经验。1.3.2 设计范围本设计为年产850吨土霉素生产工程初步工艺设计，在本设计中包括土霉素碱生产工艺流程设计、物料衡算与设备选型、进行车间平面布置、水电气衡算、劳动组织与定员安排以及三废处理工程设计。趕輾雏纨颗锊

6、讨跃满賺。2 设计指导思想、原则2.1 指导思想充分贯彻执行国家的有关规定，尽量节约能源，合理利用废物，保护环境，符合城区建设规划要求。生产、消防用水来自厂区内自来水供应，并与厂区供水管网引接，排水至厂区原有排水干管。按确定的设计基础，即工艺流程及说明，原料、辅助原料、公用工程的规格、产品及主要副产品的质量规格、厂区的自然条件等，进行装置的物料衡算。夹覡闾辁駁档驀迁锬減。厂址选择是工业基本建设中的一个重要环节，在工厂布置和车间布置方面要符合国家长远规划和工业布局规划。做好废气、废水和废渣的处理，控制好噪声，搞好绿化。建立起全面的全系统的事故防范措施和人身健康保障措施。各生产车间、原料包装及储存

7、车间，采用封闭式结构。 在保证安全、经济运行的条件下，尽可能降低工程造价年生产时间为330天。2.2 设计原则车间所在工厂在居民区下侧，河流上游，要求地势平坦，水源丰富，并且节约用地，少占耕地。尽可能采用新工艺 、新设备、 新技术，以利于投产后达到好的经济效益 。在条件允许情况下，尽可能的使用通用设备或标准设计以简化设计工作量，缩短工作时间。原料来源立足于国内、立足于本地，选择优质价廉的原料立足于本地。视絀镘鸸鲚鐘脑钧欖粝。3 土霉素生产工艺流程设计3.1 产品性质 土霉素（氧四环素，Oxytetracylinum）又称5-羟基四环素，属广谱抗生素 两 性化合物。本产品为黄色结晶性粉末，无臭，

8、在紫外线辐射下可产生黄色荧光。分子式为C22H21N2O9-2H2O平均分子量为496.47。理论效价为1000/mg，具有旋光性，熔点为148.5-185.5， 土霉素具有吸湿性，在空气中吸收水分而潮解且颜色变深。 在PH4.5-7.5之间难溶于水，不溶于有机溶剂。等电点为5.4。主要用于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染，对立克次体及过滤性病毒有一定作用，能抗阿米巴肠炎及肠道感染，可以用于治疗上呼吸道感染、泌尿系统感染并且效果显著。耐药性严重， 毒副作用低，具有成盐、沉淀、降解成色等一系列化学反应。偽澀锟攢鴛擋緬铹鈞錠。3.2 产品质量规格产品质量符合中国药典2005版规定。具体质量指标

9、如下：外观：淡黄色粉末 效价： 910/mg 异物：5个/0.5g 异物：5个/0.5g緦徑铫膾龋轿级镗挢廟。比旋度：D25：-199o 酸碱度：PH5.0-7.5騅憑钶銘侥张礫阵轸蔼。水分：4.0%-7.5% 保质期：四年杂质吸收峰：430 不大于0.5 490nm不大于0.23.3 工艺流程 筛选高单位菌种流程菌种斜面（37，14天） 孢子悬浮液计数诱变处理分离双碟（5-10个菌落）培养五天挑选单菌落试管斜面（4天）挑斜面接砂土管砂土孢子茄子瓶斜面孢子疠骐錾农剎貯狱颢幗騮。工艺流程沙土孢子（36.5，4-5天）斜面孢子（38，28-30h，空气搅拌）一级种子培养 （30， 28-32h，

10、1：1.3VVm， 空气搅拌） 二级种子培养（30，170-190h，1：0.65 VVm） 发酵液 （草酸调 PH1.75-1.85， 硫酸锌0.15%，黄血盐0.25%） 酸化液（板框顶洗过滤10h 滤液（122#树脂脱色）脱色液15%水（含2%亚硫酸钠）调PH4.5-4.6， 28-30 结晶液（甩虑后用水淋洗再甩干）湿晶体（进风：140-170，出风：40-80）土霉素碱成品镞锊过润启婭澗骆讕瀘。3.4 工艺流程简述3.4.1 种子制备种子制备是在无菌条件下进行的，菌种名称为 UV-138二代。3.4.2 各级培养基的制备主要配料：糊精、黄豆饼粉、淀粉、玉米浆、固剂、氯化钠、磷酸二氢钾

11、、硫酸氨、碳酸钠、氯化钴、玉米油、淀粉酶、碳酸钙榿贰轲誊壟该槛鲻垲赛。各级种子培养基均在配料罐中配制，用打料泵送至各级种子罐中。3.4.3 菌种的培养土霉素生产车间的菌种培养在培养室里进行。生产用的菌种为Uv-138和龟裂链霉菌，用沙土管保藏，一般在温度为4左右的条件下可保存三年，一次可制备20多支试管。在30条件下，经过7天时间的培养后，观察可看到，土霉素菌落丰满，菌落下有一定量的红色分泌物，面积大于菌落；孢子的颜色为乳白色。邁茑赚陉宾呗擷鹪讼凑。3.4.4 三级培养以龟裂链霉菌为菌种一级种子培养目的：使来自实验室制备的孢子发芽、繁殖以获得一定数量的菌丝。一级种子罐采用夹套式换热（自动温度调

12、节），无搅拌动力设备。一级种子罐培养基采用实罐灭菌，消前加泡敌消沫剂。通气：从罐底通入空气来达到物料混合均匀的目的。嵝硖贪塒廩袞悯倉華糲。培养温度：32；时间：30 32h；流量：按压力降数；罐压：0.05Mpa；灭菌：实消45min；PH：6.06.3接种：待一级种子罐温度降到2933时，即可接种，一般接种量(接种量指的是移入的种子悬液体积和接种后培养液的体积的比例)为7%15%。操作程序如下：该栎谖碼戆沖巋鳧薩锭。（1）用苏尔浸泡的棉花在接种帽处从内向外檫拭23次，再用75%的酒精棉球擦拭34次，然后用同样的酒精棉球盖在接种帽处点燃。劇妆诨貰攖苹埘呂仑庙。（2）用镊子将点燃的酒精棉球撤下，

13、迅速将接种针头扎入接种帽，由一级种子罐的灭菌工开排气阀，将罐内压力控制在0.09Mpa，待罐内压力和接种瓶内压力平衡后，再由一级种子罐的灭菌工将罐内压力降至0.04Mpa，将接种瓶内的孢子悬浮液吸入一级种子罐内，将接种针头拔出。 臠龍讹驄桠业變墊罗蘄。（3）用火柴点燃蜡烛，让蜡液滴在接种帽上，凝固后用氧化锌胶布再封好。消泡： 一级种子罐不需要加入消泡剂。 转移 ：经过约30小时左右的培养，培养基的颜色渐渐的变为黄色，趋于成熟。测量培养液的pH，当其值在6.06.4时即可作为种子移入二级种子罐。鰻順褛悦漚縫冁屜鸭骞。一级种子培养技术参考指标：消前：PH6.1-6.7 消后：PH5.9-6.4 穑

14、釓虚绺滟鳗絲懷紓泺。糖（g/ml）：2.5-3.7% 氨氮（g/ml）：0.13-0.2% 隶誆荧鉴獫纲鴣攣駘賽。溶磷（g/ml）：85-135 接斜面孢子：两瓶培养时间：30-34h 培养温度：322 压力降：0-6h，0.01MPa 6-10h，0.02 MPa 10-12h放罐，0.03 MPa浹繢腻叢着駕骠構砀湊。 二级种子培养二级种子罐培养基采用实罐灭菌。采用压差法将二级种子压入发酵罐中，全程通入无菌空气，实行机械搅拌，并进行补料。鈀燭罚櫝箋礱颼畢韫粝。打入种子液 待二级种子罐温度降到2933时，即可利用压差法将一级种子罐中的种子液打入。 通气 土霉素是好氧霉菌，因此需要给罐内不断的

15、通入空气，并且用搅拌桨不断的搅拌，以增加氧气的扩散和热量的交换。 惬執缉蘿绅颀阳灣熗鍵。消泡： 二级种子罐不需要加入消泡剂。 调温 土霉素的最适生长温度为31，在发酵热，搅拌热等热源的作用下可能使发酵罐内的温度偏离，因此需要通入冷却水调节发酵罐的温度。 贞廈给鏌綞牵鎮獵鎦龐。取样 1719小时时取样检测种子液pH，28小时时取样测量C、N、种子液效价和pH，并作出相关记录。 嚌鲭级厨胀鑲铟礦毁蕲。冷却：二级种子罐采用6组蛇管的冷却装置进行冷却,进水方式为低进高出。搅拌：二级种子罐采用二级搅拌装置进行搅拌，该搅拌装置的桨叶为箭叶式，转速为160r/min，功率为10kW，另外空气流向与搅拌方向相

16、反。薊镔竖牍熒浹醬籬铃騫。转移 二级罐发酵28个小时后液体变为粽色、变稠，测量效价和pH，在培养后期，随着糖、氮浓度的降低，如果pH大于6.0，效价在800 u/m1左右即可将其打入发酵罐中。齡践砚语蜗铸转絹攤濼。二级种子培养灭菌：实消30min 消前：PH5.9-6.3 消后：PH5.9-6.4 绅薮疮颧訝标販繯轅赛。氨氮（g/ml）：0.36-0.5% 溶磷（g/ml）：270-390 接种量（ml/ml）：8-10% 流量（m3/h）：900-1200培养时间（h）：26-32 罐压（MPa）：0.050.01培养温度（）：322 搅拌转速（r/min）：160 三级培养-发酵罐三级发酵

17、罐采用列管式换热（自动温度调节），发酵罐采用六组蛇管冷却装置进行冷却，低进高出。搅拌： 发酵罐采用四级搅拌装置进行搅拌。灭菌接种 三级发酵是土霉素大量产生的时期，发酵罐和相应管道经过高温实罐灭菌后，待罐温降到2933时即可采用压差法将二级种子液打入发酵罐，开始发酵过程。饪箩狞屬诺釙诬苧径凛。为了尽可能提高土霉素的产量，三级发酵分为30和31两个控制阶段。即在050h温度维持在311，51150h时温度保持在301，151h放罐温度保持在311。三级发酵大约需要八天左右的发酵时间。补氮量的多少参考pH值。要求100小时前pH在6.36.5，100小时后pH6.26.3。为了防止气泡的大量产生需要

18、给发酵罐内添加消泡剂，本工艺主要采用泡敌作为消泡剂。 烴毙潜籬賢擔視蠶贲粵。补料 随着发酵的进行，营养物质的浓度不断下降，因此要通过补料罐和氨罐为其提供营养。当总糖下降到5%（g/ml）时开始补料，补糖量按糖代谢速度残糖量和糖维持水平来计算，补料液为实罐灭菌。鋝岂涛軌跃轮莳講嫗键。防止杂菌污染 在抗生素发酵过程中污染杂菌的主要原因有培养基和发酵设备灭菌不彻底、种子带有杂菌、空气过滤系统被污染、发酵设备渗漏、操作不慎等，在移种、取样等过程中应进行严格的无菌操作，并根据需要多次取样进行无菌检查。撷伪氢鱧轍幂聹諛詼庞。 发酵过程技术参数：消前：PH5.8-6.1 消后：PH5.7-6.3 氨氮（g/

19、ml）：0.5-0.7% 溶磷（g/ml）：170-300残糖（g/ml）：80% 效价：500/ml3.4.6 滤液脱色及树脂再生原理滤液通过122#树脂脱色吸附，可除去部分色素和将杂质吸附，122-2#树脂是由水杨酸、甲醛和苯酚合成的弱酸性阳离子树脂，该树脂在酸性溶液中H+不活泼，不能发生离子交换作用。但能和滤液总的色素或有机杂质形成氢键，借助氢键力将这些杂质吸附，从而提高原液色泽和质量。树脂在NaOH溶液中由H型变成Na型而失去氢键活性，能使吸附的色素和杂质解离出来，再经过酸水作用由Na型变成H型，可重复进行脱色。滤液通过122-2#树脂脱色吸附，可除去部分色素和将杂质吸附，而树脂经水反

20、洗反碱正碱通酸洗酸的过程再生。缜電怅淺靓蠐浅錒鵬凜。3.4.7 脱色液的连续结晶 原理土霉素是酸碱两性化合物，等电点为4.5，可选择适当的碱化剂来调节脱色液pH至土霉素等电点，此时，土霉素在水中溶解度最小，可以从水溶液中直接结晶出来。生产控制结晶pH为4.44.8。根据土霉素结晶的速度，结晶达到完全需要50分钟，50分钟后母液中土霉素含量趋于稳定。连续结晶设备的容量，保证结晶液以最大量通过时维持50分钟。保证结晶液在流动的情况下达到完全结晶的目的。骥擯帜褸饜兗椏長绛粤。3.4.8 结晶液离心分离原理将结晶液中晶体及母液经离心分离以便得到含水量少，纯度较高的土霉素晶体，在离心机转鼓内铺设滤袋加入

21、结晶液。利用离心机产生的离心力将母液甩出，从而土霉素湿晶体留在滤袋内达到分离目的。癱噴导閽骋艳捣靨骢鍵。3.4.9 湿结晶体的气流干燥原理气流干燥为急剧快速干燥，在干燥过程中湿晶体和高温热空气接触，使水分很快蒸发，一般接触时间3 s5 s，由于时间短可减少土霉素因长时间受热而发生破坏，保证产品质量。鑣鸽夺圆鯢齙慫餞離龐。3.4.10 结晶、干燥用氨水调脱色液PH至4.5-4.8，进串联结晶柱，等电点附近搅拌沉淀结晶，将母液与晶体离心分离，并快速进行气流干燥，所得干粉再筛选分装。榄阈团皱鹏緦寿驏頦蕴。4 物料衡算4.1 有关土霉素生产技术指标表2有关参数和技术经济指标年产量850吨发酵单位300

22、00u/ml发酵周期182h辅助时间10h发酵罐装料系数0.75过滤收率1.12脱色收率0.95结晶收率0.90干燥收率0.97年工作日330天成品效价910u/mg中小罐周期30h发酵补料（c*n）接后体积的48%蒸发损失接后体积的20%种子罐装料系数0.6种子罐损失（以消后体积为准）小罐 12%发酵单位富裕量20%中罐 8%通气量（比）小罐：1.5Vvm中罐及大罐：0.8Vvm接种量（以消后体积为准）小罐 15%发酵液稀释效价15000u/ml中罐 9%酸化PH植1.75-1.85加草酸量3.2%（T/ms）折合体积0.6m3/T配草酸水草酸用量0.2%（kg/L）发酵液含渣量38%净化剂

23、加量（以发酵液为准）黄血盐0.21% 0.5m3/T碱化剂（以配碱化剂量为准）氨水15%（kg/L）硫酸锌0.15% 0.4m3/TNA2SO32.0%（kg/L）脱色A=2.67（1/h）V=Qt=a/tV.全部结晶罐体积数交换负荷=F/MF流量，M树脂体积Q.体积流量m3/ht.操作时间h结晶时间60mina.批处理体积母液单位1000u/ml结晶体含水量20%成品含水量7%SS-800离心机每台每次处理40kg结晶体种子罐、发酵罐罐压0.3*105Pa加草酸量：3.2%，折合体积0.62 m3/T（即每100吨发酵液添加3.2吨草酸，发酵液的体积增加0.62 m3）净化剂加量：黄血盐0.

24、21% 0.5 m3/ T， 硫酸锌0.15% 0.4 m3/T （含义同草酸）逊输吴贝义鲽國鳩犹騸。提炼总收率：1.120.950.900.97=0.934.2 发酵阶段物料衡算4.2.1 发酵罐 由年产计算每天放罐发酵液的体积;Vd=G103p（pmm）=8501000910（0.9331000330）=81.30m3幘觇匮骇儺红卤齡镰瀉。其中G：年产量850吨 p：910/mg=910g/Kg ; m: 全年生产天数 330天誦终决懷区馱倆侧澩赜。m：发酵单位：31000/ml=31000g/ m3 p提炼总收率：1.120.950.900.97=0.93V放：发酵或种子培养结束后，发酵

25、罐或种子罐的放料体积V进：发酵罐的总进料量，包括消后体积和补料体积V放= V接后+V补V蒸发= V接后+48%V接后20%V接后=1.28 V接后= 81.30 m3医涤侣綃噲睞齒办銩凛。计算得：V接后=63.52m3又V接后=V消后+V接种= V消后+15% V消后=1.15 V消后=63.52m3 计算得：V消后=55.23 m3舻当为遙头韪鳍哕晕糞。V接种=15% V消后=55.3215%=8.29m3 V补=48% V接后=63.5248%=30.49m3鸪凑鸛齏嶇烛罵奖选锯。V蒸发=20% V接后=63.5220%=12.70m3 V冷凝水=0.20 V配料筧驪鴨栌怀鏇颐嵘悅废。又V

26、配料=V消前= V消后V冷凝水= V消后0.20 V配料V配料= V消后/1.2=55.23/1.2=46.02m3 V冷凝水=0.20 V配料=0.2046.52=9.21m3韋鋯鯖荣擬滄閡悬贖蘊。4.2.2 二级种子罐V0= V接种 0=8.290.6=13.82 m3 圆整为14m3由物料衡算： V消后+V接种= V放+V损失 V消后+9% V消后=8.29+8% V消后涛貶騸锬晋铩锩揿宪骟。其中：中罐接种量9%；中罐蒸发损失：消后体积8%即 1.01V消后=8.29 m3 V消后=8.21m3 V接种=9% V消后=0.74 m3钿蘇饌華檻杩鐵样说泻。V损失=8% V消后=0.66m3

27、 V接后= V放+V损失=8.29+0.66=8.95m3戧礱風熗浇鄖适泞嚀贗。V配料=V消前= V消后V冷凝水= V消后0.20 V配料 1.2V配料 = V消后=8.21 m3購櫛頁詩燦戶踐澜襯鳳。 V配料=8.21/1.2=6.84m3V冷凝水=0.20 V配料=0.206.84=1.37m3中罐台数=发酵罐台数种子罐周期发酵罐周期=28301822台 设为4台，其中2台备用。4.2.3 一级种子罐V放= V接种=0.74m3V0= V接种 0=0.740.6=1.23 m3 圆整为1.2m3 由：V消后+V接种= V放+V损失 其中V接种可忽略 V消后=0.88+12% V消后嗫奐闃頜瑷踯谫瓒兽粪。即0.88V消后=0.74 V消后=0.84 m3V损失=12% V消后=12%0.84=0.10 m3又V配料=V消前= V消后V冷凝水= V消后0.20 V配料 1.2V配料 = V消后=0.84 m3虚龉鐮宠確嵝誄祷舻鋸。得V配料=0.84/1.2=0.70 m3V冷凝水=0.20 V配料=0.200.70=0.14m3 一级种子罐台数=二级种子罐台数一级种子罐周期二级种子罐周期=23030=2台