房颤抗凝治疗.docx

1、房颤抗凝治疗心房颤动：使用抗凝治疗预防栓塞引言心房血栓引起的栓塞可发生于任何形式(即，阵发性、持续性或永久性)的心房颤动(atrial fibrillation, AF)。(参见“心房颤动概述”，关于一般分类一节)尽管缺血性脑卒中是心房颤动相关栓塞最常见的临床表现，但是体循环和肺循环的其他部位的栓塞也有发生，但其很少会被发现。 (参见“心房颤动患者的脑卒中”)由于存在栓塞风险，所以推荐大多数心房颤动患者进行长期口服抗凝治疗。然而，该治疗会导致出血风险增加，因此其使用推荐必须同时考虑获益与风险。用于心房颤动患者预防栓塞事件的抗凝治疗将总结在此。其他相关专题包括：(参见“房颤转复为窦性心律前后栓塞

2、的预防”)(参见“心房颤动患者的脑卒中”)(参见“心房颤动时血栓形成的机制”)(参见“对心房颤动患者使用非药物治疗预防血栓栓塞”)心脏瓣膜病患者很多1-10(但不是全部11)大型抗血栓治疗的临床试验和随后的meta分析排除了具有任何类型的人工心脏瓣膜的患者、二尖瓣狭窄的患者以及在不久的将来很可能需要瓣膜置换的失代偿性心脏瓣膜病的患者。根据以上研究，不应给这些患者开具新型抗凝药的处方。这些患者的抗凝治疗将单独讨论。 (参见“人工心脏瓣膜置换术后抗血栓治疗的适应证”和“二尖瓣狭窄的内科治疗和外科手术或介入治疗的适应证”)一些有瓣膜病变(无心力衰竭)的患者已被纳入新型抗凝药的临床试验，例如二尖瓣脱垂

3、、轻中度的非风湿性二尖瓣关闭不全或轻中度的主动脉瓣病变患者。这些试验也可能纳入了少数不计划进行瓣膜置换的(伴或不伴心力衰竭)重度瓣膜病变的患者。在获得进一步的证据前，我们认为可以考虑将这些新型药物用于这类患者。抗凝治疗的影响临床试验已评估了很多抗血栓(抗凝和抗血小板)治疗策略。这些试验1-7及其meta分析8-10已经证明，在有中到高度血栓栓塞事件的风险(CHADS2或CHA2DS2-VASc评分2)的心房颤动患者中，与安慰剂相比，华法林能显著降低临床脑卒中的发病率，且出血风险是可以接受的。而关于低风险患者(CHA2DS2-VASc评分为0或1分，或者CHADS2评分0分的患者)进行口服抗凝治

4、疗的获益/风险比尚未被很好地研究(表 1)。SPAF-期试验、SPAF-试验、SPAF-试验、AFASAK、BAATAF、SPINAF以及CACF试验将4000多例非瓣膜性或非风湿性心房颤动患者随机分到华法林组、安慰剂组或阿司匹林组，结果表明，调整剂量的华法林相比于安慰剂显著减少了临床脑卒中的风险(图 1)1-6。总体而言，与不进行抗血栓治疗相比，调整剂量的华法林可降低2/3的脑卒中风险，预期的绝对受益程度取决于基线风险(表 2)7,8,12。这些试验是在20世纪90年代早期进行的，人们担心这些结论可能无法适用于当前的临床实践13-15。在一项基于社区的临床实践队列的观察性研究(ATRIA)中

5、，使用华法林的患者在所有CHADS2评分组中风险均降低(范围为每年0.25%-4.60%)14。此外，对更近期数据评估的研究发现，未治疗患者的脑卒中绝对危险度已从每年大约8%降至每年4%-5%，但是因抗血栓治疗的相对危险度降低与早期研究的范围相同16,17。我们认为，在这一较低绝对危险度上风险降低2/3具有临床意义。 (参见“非瓣膜性心房颤动中血栓栓塞的风险”，关于栓塞的发病率一节)有证据表明，相比于不进行抗凝治疗，华法林治疗后的脑卒中的严重程度更轻，并且30日死亡率更低8,18。所有口服抗凝药使用的主要安全问题是大出血风险，这包括需要住院治疗、输血、手术或特别敏感的解剖部位受累的出血事件。颅

6、内出血(intracranial hemorrhage, ICH)是最严重的出血并发症，因为其死亡或后续严重残疾的可能性远高于其他部位的出血19。过度抗凝定义为国际标准化比值(international normalized ratio, INR)超过治疗水平、既往脑卒中史、患者年龄增加是大出血(包括颅内出血)最重要的3个预测因素13,20-22。为了试图评估进行长期华法林治疗的患者发生大出血的可能性，已开发出若干风险模型，包括HAS-BLED出血风险评分(表 3)。 (参见“华法林和其他维生素K拮抗剂的治疗性应用”，关于出血一节和“抗凝药治疗患者脑内出血的风险”)一个纳入了16,000多例在

7、2005-2010年被诊断为心房颤动患者的队列，评估了当代临床实践中的出血风险。当前、近来、过去使用华法林或不使用华法林的大出血发生率分别为每100患者年3.8例、4.5例、2.7例和2.9例17。选择进行治疗的患者如上所述，抗凝治疗能降低所有心房颤动患者的栓塞风险，但会导致出血风险增加。由于获益通常大于风险，所以我们推荐除了(栓塞)风险最低的患者以外，所有患者均进行口服抗凝药治疗。对于风险最低的患者，必须与其详细讨论预防性治疗的获益与风险。研究者已经建立了栓塞风险和出血(从轻微出血到致死性颅内或颅外出血)风险的多变量风险模型。我们优选使用CHA2DS2-VASc或CHADS2评分(表 1)来

8、对心房颤动患者在栓塞风险方面进行分层。尽管常使用HAS-BLED出血风险评分(表 3)(计算器 1)，但这些风险模型均不能可靠地预测某一个别患者的出血风险。 (参见“非瓣膜性心房颤动中血栓栓塞的风险”，关于风险模型一节和“华法林和其他维生素K拮抗剂的治疗性应用”，关于出血风险评分系统的应用一节)我们对抗凝治疗应用的推荐基于对临床净获益(栓塞风险降低与出血风险增加的总和)的评估(参见下文临床净获益)，而临床净获益(net clinical benefit, NCB)主要取决于缺血性脑卒中风险。因为我们的专家使用CHA2DS2-VASC或CHADS2评分，所以我们对这两种评分均作出推荐：对于CHA

9、2DS2-VASc或CHADS2评分大于或等于2分的患者，我们强烈推荐口服抗凝治疗。对于CHADS2评分为1分的患者，我们对长期抗凝仅作较弱的推荐。对于CHA2DS2-VASc评分为1分的患者，作者与评议人员有不同认识，一些推荐不进行抗血栓治疗，而有些则推荐口服抗凝治疗。存在特殊的危险因素可能会影响决策。对于CHA2DS2-VASc评分为0分的患者，我们建议不进行口服抗凝治疗。对于CHADS2评分为0分的患者，作者与评议人员有不同认识，一些推荐不进行抗凝治疗，而一些则推荐如果存在CHA2DS2-VASc评分中的以下危险因素中的一项时则进行口服抗凝治疗：女性、年龄65-74岁或血管疾病。我们对于

10、风险较低患者(即，CHADS2=0分或CHA2DS2-VASc评分为1分的患者)的最适方案的不确定(如上)源于如下情况：归因于个人危险因素的栓塞风险(表 1)并不相同，并且栓塞风险降低与出血风险增加的总和并不明确。具体而言，65-74岁、女性及血管疾病的风险低于糖尿病、既往脑卒中史或高血压的风险。血管疾病是否为独立的危险因素尚存在争议。 (参见“非瓣膜性心房颤动中血栓栓塞的风险”，关于临床预测指标一节)临床净获益使用抗凝治疗预防栓塞的决定是基于对这种疗法的绝对获益和风险的评估。对于大多数患者而言，获益将会超过(出血)风险，因此无需使用一种可用的风险模型正式评估出血风险。 (参见“华法林和其他维

11、生素K拮抗剂的治疗性应用”，关于出血一节)研究者试图通过将缺血性事件和大出血事件结合在一起而得出NCB，以平衡获益和风险。ATRIA研究评估了13,559例非瓣膜性心房颤动患者采用华法林治疗的NCB，这些患者来源于1996年和1997年的一个门诊数据库13。NCB的定义为：华法林预防的血栓栓塞事件的年发生率(华法林诱发的颅内出血的年发生率权重因数)。在该模型中，颅内出血影响的权重是缺血性脑卒中的1.5倍。研究评估了中位随访6年内华法林组和非华法林组(后者约50使用阿司匹林)的结局。NCB在CHADS2评分为2的患者开始有统计学意义(每100患者年中预防1例事件)，并且随CHADS2分数增高而逐

12、渐增加(CHADS2评分为4-6时，每100患者年中预防2.2例事件)。这种关系表明在CHADS2评分更高的患者中，相比于颅内出血风险的增加，栓塞风险的绝对降低明显更大。ATRIA研究支持对CHADS2评分为2或更高的患者使用华法林治疗可获益。CHADS2评分为1的患者使用华法林时NCB较小，并且NCB可信区间内包含了发生危害的可能性。至少已有两项研究提示，对于风险低于CHADS2评分为1的心房颤动患者(即，CHA2DS2-VASc评分为1的患者)，进行华法林治疗存在NCB(表 1)23-25。例如，一项研究纳入了丹麦国家患者注册库中132,372例患者，其中CHA2DS2-VASc评分为1的

13、有86,370例，结果发现使用华法林治疗存在NCB的趋势，尤其是出血风险相对较低的患者23,24。选择抗凝药对于大多数选择口服抗凝治疗的患者，我们优选新型口服抗凝药(novel oral anticoagulant, NOAC；达比加群、利伐沙班或阿哌沙班)中的一种，而不是华法林。然而，因为没有头对头的盲法试验进行比较，所以很难确定这些新型药物中哪一种明显更胜一筹。我们建议每位执业医生都应对至少一种新型口服抗凝药熟悉和经验丰富。 (参见“直接口服抗凝药和胃肠外直接凝血酶抑制剂的给药和不良反应”)在以下情况下优选华法林(而不是这些NOAC)是合理的：已经使用华法林且能配合定期的INR检测，并且其

14、INR相对容易控制的患者。不太可能坚持达比加群或阿哌沙班一日2次用药，并且不能服用利伐沙班的患者。无法承受使用NOAC带来的费用增加的患者。估计的肌酐清除率小于30mL/min的严重慢性肾脏病患者(参见“心房颤动和慢性肾脏病患者血栓栓塞风险的管理”)在大型随机试验中，对于非瓣膜性心房颤动的患者，相比于调整剂量的华法林(INR为2.0-3.0)治疗，使用每种NOAC达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班(edoxaban)进行抗凝治疗的缺血性脑卒中和大出血发生率均相近或更低(表 4)26。NOAC的其他重要优势包括：便利性(不需要常规检测INR)、小幅降低颅内出血风险、相对不易与饮食及药物发生相

15、互作用27-29。缺点包括以下：缺乏已经批准的解毒/逆转药物、严重慢性肾脏病患者可能需要调整剂量、无简易可行的血药浓度监测方法、费用较高、可能出现未被识别的副反应随着时间推移而变得明显。 (参见下文慢性肾脏病)至少3项meta分析汇总了RE-LY(达比加群)27、ARISTOTLE(阿哌沙班)29和ROCKET AF(利伐沙班)28的试验结果，并得到了相似的结论30-32。相比于华法林，这些NOAC与以下结论相关：脑卒中/全身性栓塞(OR 0.85，95%CI 0.74-0.99；绝对危险度降低率0.7%)和大出血(OR 0.86，95%CI 0.75-0.99；绝对危险度降低率0.8%)显著

16、减少32。出血性脑卒中有统计学意义且明显的减少(RR 0.48，95%CI 0.36-0.62)；全因死亡率有统计学意义下降(RR 0.88，95%CI 0.82-0.96)31。这些meta分析显示，使用NOAC有大出血减少的趋势(RR 0.86，95%CI 0.72-1.02以及RR 0.80，95%CI 0.63-1.01)。其他纳入了ENGAGE AF-TIMI 48试验结果的meta分析也得出了相似结论26,33。2014年的一项Cochrane系统评价比较了a因子抑制剂阿哌沙班、贝曲沙班(betrixaban)、达瑞沙班(darexaban)、依度沙班(edoxaban)、艾卓肝素

17、(idraparinux)和利伐沙班与华法林对于心房颤动患者的治疗，结果发现a因子抑制剂的脑卒中和全身栓塞事件发生率更低(OR 0.81，95%CI 0.72-0.91；绝对发生率分别为2.5 vs 3.2例患者)，并且死亡率和颅内出血发生率也更低33。2014年的另一项Cochrane系统评价对比较直接凝血酶抑制剂与华法林的研究进行了评估，结果发现两者在血管性死亡和缺血性事件的比值方面的差异无统计学意义34。直接凝血酶抑制剂治疗的致死性和非致死性大出血事件发生率较低(OR 0.87，95%CI 0.78-0.97)。这些meta分析支持了一个初步概念，即在许多情况下NOAC(直接凝血酶抑制剂

18、和Xa因子抑制剂)均优于华法林。没有直接比较每种药物的相对优势或劣势，也没有证明不同的药物在安全性和疗效方面是相当的。2013年的一项meta分析纳入了RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48试验(表 4)，结果表明新型抗凝药的出血性脑卒中发生率更低(RR 0.49，95%CI 0.38-0.64)26。新型抗凝药的总颅内出血(主要包括硬膜下出血和出血性脑卒中)发生率同样下降了(RR 0.48；95%CI 0.39-0.59)。这一发现至关重要，因为颅内出血通常是致命性的。观察性研究得出了与随机试验相似的结论。2014年，美国食品药品监督管理局发布

19、了其一项研究的初步报告，该研究纳入了134,000多例65岁以上接受达比加群治疗的患者35。相比于大型随机试验(RE-LY)，除了心肌梗死风险相当和消化道出血风险更高(调整HR 1.28，95%CI 1.14-1.44)外，其他研究结果均相似。关于使用这些药物的更多信息，包括药物相互作用、慢性肾脏疾病患者中的剂量以及利伐沙班须同食物一起服用将单独讨论。 (参见“直接口服抗凝药和胃肠外直接凝血酶抑制剂的给药和不良反应”)抗凝药单药治疗的可能替代选择与阿司匹林和其他含阿司匹林的联合抗血栓治疗相比，抗凝药单药治疗可使血栓栓塞风险显著降低。鉴于可以获得NOAC药物，我们不推荐使用阿司匹林作为心房颤动患

20、者血栓栓塞事件的预防性治疗。阿司匹林单药治疗证据并不支持心房颤动患者使用阿司匹林单药治疗预防血栓栓塞事件。2003年的一项Cochrane系统评价-meta分析发现，与安慰剂相比，阿司匹林并未显著降低脑卒中发生率(OR 0.68，95%CI 0.46-1.02)12。关于阿司匹林是否可成为风险极低(CHADS2=0)患者的合理抗血栓单药治疗问题尚未充分解决，因为各个试验纳入了极少数这类患者。在2006年和2007年进行的两项meta分析发现，脑卒中的风险降低了20左右，但是可信区间中包含了危害的可能性8,10。其他质疑阿司匹林获益的证据来自几项随机试验，结果一致表明：对于所有CHADS2评分大

21、于或等于1的患者，与华法林相比，阿司匹林降低血栓栓塞风险的疗效差的多(表 2)3,8,9,12。对6项预防性治疗试验个体患者的meta分析阐明了差异大小9。接受华法林治疗的患者发生缺血性脑卒中的可能性显著更低(2.0/100患者年 vs 4.3/100患者年；HR 0.55，95CI 0.45-0.71)。在这项meta分析中，与阿司匹林相比，华法林治疗相关大出血的绝对增加率为0.9次事件/100患者年(1.3次事件/100患者年 vs 2.2次事件/100患者年)9。风险的增加(尤其是颅内出血风险)主要发生于INR值大于3.0的患者，并且INR值大于5.0时风险极高(图 2)36。一项观察性

22、研究(2014)纳入了瑞典全国患者注册库的49,447配对心房颤动患者，结果表明，阿司匹林治疗的脑卒中和血栓栓塞事件发生率比不治疗更高37。其他抗血小板方案在针对NOCA的随机试验之前(参见上文选择抗凝药)，对使用不同抗血小板治疗替代华法林(或阿司匹林)单药治疗进行了研究，包括使用低剂量华法林加阿司匹林和阿司匹林加氯吡格雷。我们优先选择口服抗凝治疗，而不是以下任何方案：阿司匹林加氯吡格雷-两项大型随机试验对心房颤动患者双联抗血小板治疗的安全性和有效性进行了研究。ACTIVE W试验对氯吡格雷加阿司匹林的联合疗法与华法林进行了直接比较；而针对不适宜采用维生素K拮抗剂进行抗凝治疗的患者，ACTIV

23、E A则对氯吡格雷加阿司匹林联合治疗与阿司匹林单药治疗进行比较。ACTIVE W试验纳入了6706例患者，将患者随机分配至如下两组：氯吡格雷(75mg/d)联合阿司匹林(75-100mg/d)治疗，或者使用口服维生素K拮抗剂进行抗凝治疗(目标INR 2.0-3.0)38。主要终点是首发脑卒中、全身性(非中枢神经系统)栓塞、心肌梗死或血管性死亡的复合结局。试验在中位时间为1.3年的随访后的期中分析时终止，因为相比于双联抗血小板治疗，华法林抗凝治疗显著降低了主要终点年发生率(3.9 vs 5.6，RR 0.69，95CI 0.57-0.85)。口服抗凝治疗的大出血风险有降低的趋势。阿司匹林加低剂量

24、华法林-与调整剂量的华法林相比，低剂量的华法林(1.25mg/d或目标INR在1.2-1.5之间)联合阿司匹林(300-325mg/d)不应用于降低非瓣膜性心房颤动患者的脑卒中风险12,39,40。SPAF-III试验纳入了1044例有高栓塞风险的心房颤动患者，结果表明低剂量华法林加阿司匹林组的并发症和死亡的发生率比足量抗凝/调整剂量的华法林组高得多(图 3和图 4)39。阿司匹林加足量华法林-阿司匹林与足量华法林联用是否可比单用华法林更为有效，这一问题尚未得到很好的研究。SPORTIF试验(伴有心血管疾病患者或高风险患者的比例较高)的事后分析表明，华法林(或希美加群)加阿司匹林联合治疗与单用

25、华法林相比，并未降低脑卒中或全身性栓塞的发生率41。阿司匹林在其他非心房颤动的适应证中的可能应用将在下文讨论。 (参见下文长期抗血小板治疗)抗凝药的临床使用启动治疗选择开始单用口服抗凝药还是与普通肝素或低分子量肝素联用(即桥接)，应基于对接下来几日内血栓形成风险与出血并发症风险的比较。对于既往无血栓栓塞史的非瓣膜性心房颤动患者，在几日内发生需要使用华法林以实现治疗性抗凝血栓栓塞事件的风险极低。因此，门诊患者实施华法林治疗而不联合桥接抗凝是合理的做法。对于被视为存在血栓栓塞高风险(例如，既往的脑血管事件/短暂性脑缺血发作或心内血栓、人造生物瓣膜、二尖瓣狭窄)且颅内出血风险低的心房颤动患者，实施联

26、合肝素桥接的华法林治疗方案是合理的。这种做法与2012年美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians, ACCP)的指南基本一致42。然而，仅有少量关于这类患者的随机试验数据43。对于将开始NOAC治疗的患者，我们并不推荐肝素桥接抗凝，因为距离足量抗凝的时间相对较短。发生急性脑卒中的非瓣膜性心房颤动患者的再发栓塞和/或进展性缺血的风险相对较高(在最初2周内约为5)44,45。虽然在一些试验中，早期使用肝素降低了复发性栓塞和/或进展性缺血的发生率，但这被转化为出血性脑卒中的发生率增加所抵消，尤其是对于大面积脑卒中的患者。从这些数据得出的结论是：早期肝

27、素治疗无总体获益44,45，我们通常不推荐急性脑卒中患者进行肝素桥接抗凝。虽然未经证明，但如果是小面积脑卒中和/或经食管超声心动图发现残留的左心耳血栓，则肝素桥接抗凝可能是合理的。这个问题将在别处讨论。 (参见“急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作的抗血栓形成治疗”，关于胃肠外抗凝一节)华法林初始治疗的其他相关问题参见其他专题。 (参见“华法林和其他维生素K拮抗剂的治疗性应用”，关于负荷剂量一节)华法林的给药通过INR来指导华法林的给药。对于使用华法林的非瓣膜性心房颤动患者，推荐的INR值位于2.0-3.042,46。这个观点依据为：当INR值显著低于2.0时，观察到脑卒中的风险增加(INR 1

28、.3时的风险为INR 2.0或以上时的4-6倍)；而抗凝强度升高时则会增加出血风险(图 2)47-51。华法林给药将在别处详细讨论。 (参见“华法林和其他维生素K拮抗剂的治疗性应用”，关于华法林给药一节)高龄(超过74岁)是抗凝期间出血的独立危险因素，也是脑卒中的危险因素。但是，我们同样推荐高龄患者的INR位于2.0-3.0。这个问题将在别处讨论。 (参见“老年人的抗凝治疗”)新型口服抗凝药的给药关于NOAC(达比加群、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班)给药的主要讨论参见其他专题。 (参见“直接口服抗凝药和胃肠外直接凝血酶抑制剂的给药和不良反应”)根据关键的RE-LY、ROCKET AF、ARIS

29、TOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48随机试验所使用的剂量，我们推荐如下给药方案(表 4)：达比加群-RE-LY试验评估了达比加群(一次110或150mg，一日2次)相比于调整剂量的华法林的有效性和安全性27,52。主要疗效结局即，脑卒中(包括出血性脑卒中)或全身性栓塞的发生率在达比加群110mg组、达比加群150mg组和华法林组分别为每年1.54、1.11和1.69。达比加群110mg与调整剂量的华法林相比达到了非劣效性标准(RR 0.90，95 CI 0.74-1.10)，而达比加群150mg的疗效则优于(有统计学意义)华法林(RR 0.65，95CI 0.52-0.81)和达比加

30、群110mg(RR 0.73，95CI 0.58-0.91)。一项针对RE-LY中患者的观察性随访研究表明，达比加群150mg组和110mg组的大出血发生率分别为3.74%/年和2.99%/年53。对于无出血高风险且肾功能充分的患者，我们强烈倾向于一次150mg，一日2次的给药剂量。对于出血高风险的患者(例如，年龄75岁以上)，或者在接受抗凝治疗时特别担心出血并发症的患者，一次110mg，一日2次的剂量是合理的，但是美国没有这种剂型。而在美国，一次75mg，一日2次的剂量是可用的，并且基于药代动力学模型，该剂量已被批准用于肌酐清除率在15-30mL/min的患者。然而，我们并不推荐一次75mg

31、，一日2次的剂量，因为没有经过临床试验的检验。在美国，达比加群未被批准用于肌酐清除率低于15mL/min的患者。利伐沙班-在ROCKET AF试验中(表 4)，14,264例有中至高度脑卒中风险(表 5)的心房颤动患者被随机分配接受利伐沙班治疗(20mg/d或肌酸酐清除率30-49mL/min的患者一日15mg)或华法林治疗28。阿哌沙班-在ARISTOTLE试验(表 4)中，18,201例有中度临床血栓栓塞性脑卒中风险的患者(表 5)被随机分配至阿哌沙班组(一次5mg，一日2次；如果存在以下危险因素中的至少2项，则一次2.5mg，一日2次：年龄80岁、体重60kg、或血清肌酐1.5mL/dL

32、)或华法林组29。试验排除了肌酐清除率计算值小于25mL/min的患者。依度沙班-依度沙班是一种被用于预防静脉血栓栓塞的口服a因子抑制剂。日本有可用于预防静脉血栓栓塞的依度沙班。在ENGAGE AF-TIMI 48试验中，21,105例有中至高度风险的心房颤动患者被随机分到华法林治疗组或者高/低剂量的依度沙班治疗组(分别为一次60或30mg，一日1次)54。在美国，依度沙班未被批准用于预防心房颤动患者发生血栓栓塞事件。暂停抗凝治疗因为出血、择期手术或侵入性操作而暂停口服抗凝治疗会导致有效抗凝期结束后血栓栓塞的风险增加55。此类患者的最佳处理方法尚不明确，很可能取决于如基线血栓栓塞风险、抗凝药持续作用时间及出血风险等问题。这些问题将在别处详细讨论。 (参