《药理学》药物效应动力学.ppt

1、1,药物效应动力学Pharmacodynamics,2,第 一 节药物的基本作用Basic Effects of Drugs,第二章,3,一、药物作用和药理效应(Drug action&Pharmacological effect),药物作用与药理效应药物的基本作用特异性与选择性全身作用和局部作用药理效应与治疗效果,4,血管收缩心率加快血压升高,肾上腺素,-R，-R,药物作用和药理效应(Drug action&Pharmacological effect),药物作用:对机体细胞的初始作用,药理效应：引起的机体反应,5,药物的基本作用,兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibiti

2、on)：功能降低,6,阿托品 M,GlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNS,选择性(Selectivity),(Atropine),特异性(Specificity)：构型、电荷、分子大小,全身作用和局部作用,全身作用：（血循环）静脉滴注碳酸氢钠改善酸中毒局部作用：（局部）口服小苏打饼干中和胃酸,7,药理效应与治疗效果,药理作用（微观）药理效应（宏观）治疗效果 不良反应,8,9,药物作用,副反应 毒性反应后遗效应继发反应停药反应变态反应特异质反应耐受性依赖性,对因治疗对症治疗补充(替代)治疗,二、治疗作用和不良反应,(Therapeutic Effec

3、ts and Adverse Reactions),10,治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用由药物选择性低决定；可减轻；治疗目的改变，副反应和治疗作用可以互换。,1.副反应(Side reaction),11,12,2.毒性反应(Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸,急性毒性(Acute toxicity)慢性毒性(Chronic toxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis),13,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,3.后遗效应（residual effe

4、ct）停药后血药浓度降至最低有效浓度（阈浓度）以下时还残存的生物效应。,4.继发反应(Secondary reaction),是由药物的治疗作用引起的不良后果，也称治疗矛盾。二重感染:长期应用广谱抗生素抗感染，肠道内菌种失调，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机繁殖从而引起新感染。,14,15,5.停药反应(Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重或反复，也称回跃反应(Rebound reaction),长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,16,6.变态反应（Allergy）,亦称过敏反应。药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后所引发的病理性免疫反应。仅见于少数过敏体质病人，很小量即

5、可引起。,17,7.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人（遗传缺陷）对某种药物反应异常增高,遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺、抗疟疾药、蚕豆后可致溶血,18,8.耐受性,耐受性(tolerance):长期用药，机体对药物的反应性降低称为耐受性耐药性(resistance):长期用药，病原体或肿瘤细胞对化疗药物的反应性降低,19,9.药物依赖性(drug dependence),身体依赖性(physical dependence):又称生理依赖性,长期使用依赖性药物时机体产生的一种适应性状态,必须有足量的药物维持才能使机体处于正常功能状态.突然停药可导致生理功

6、能紊乱,出现一系列的与原有药理作用相反的表现即“戒断综合症”.精神依赖性(psychic dependence):又称心理依赖性,是药物对中枢神经系统所产生的特殊精神效应,用药者有追求用药的强烈欲望,并产生难以克制的“觅药行为”,20,21,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,22,第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship,第二章,23,量效曲线（Dose response curve）,相关概念,量效曲线量反应与质反应最小有效量最小中毒量极量最小致死量,效能和效价强度半数有效量半数中毒量半数致死量治疗指数,24,25,26,变异性(variabili

7、ty),最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,27,效能(maximum efficacy),药物浓度,效应强度,28,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,29,30,效应强度,药物浓度,100%,50%,0,31,半数中毒量（TD50或TC50）产生毒性反应剂量的50%,半数致死量（LD50或LC50）引起死亡剂量的50%,32,Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic15 000Slightly toxic1

8、0 000Mouse 乙醇 5 000Moderately toxic 4 900Rat 氯化钠 750Rat 阿托品 500Highly toxic 250Rat 胺甲萘(杀虫药)50Extremely toxic 13Rat 对硫磷(杀虫药)5Supertoxic 3Rat 华法林 0.4Duck 黄曲霉素B1,33,治疗指数(Therapeutic Index)表示药物安全性,34,安全范围(Safety range):ED95和TD5之间的范围。治疗窗(Therapeutic Window)产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效,35,36,第 三 节药物作用机制M

9、echanisms of Drug Action,第二章,37,改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用作用于受体,药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）,38,药物与受体Interaction of Drug and Receptor,第二章,39,Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect位于细胞膜表面或细胞内，能与配体特异性结合的生物大分子。,Definition of Receptor,一、受体概

10、念,40,内源性配体,受体的特性,药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（ionic bonds）(2)氢键（hydrogen bonds）(3)范德瓦尔斯力（Van der Waals forces）(4)共价键（covalent bonds）,Receptor,药物,41,高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)高特异性（Specificity）高选择性(Selectivity)可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换多样性（variety）：,mili,m(10-3)-micro,(10

11、-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18),42,二、受体类型(Receptor classes),1.ligand gated ion channels(ionotropic)2.Intracellular receptors3.G-protein-coupled receptors4.Receptors with tyrosine kinase activity,门控离子通道型受体（离子通道型受体),(G 蛋白耦联受体),(细胞内受体),(具酪氨酸激酶活性受体),43,1.门控离子通道型受体（离子通道型受体，Lig

12、and-Gated Channels）配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,44,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化或超极化,45,2.G-蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor)最多，其作用需G-蛋白参与,46,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,47,G-蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由、亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi：抑制AC cAMP,48,49,3.具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyro

13、sine kinase activity）细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,50,配体与细胞外段结合 构型改变酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速产生生物学效应,51,4.细胞内受体（Intracellular Receptor）,配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,52,Intracellular Mechanism:Steroid,Effect,53,四、受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系：D+R DR E,受体相对结合

14、量（DR/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,54,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD值为EC50时的药物浓度值,D=0,效应为,0,D,K,D,DR/R,T,=100%,达最大效应,DR/R,T,=50%,即,EC,50,时，,K,D,=D,55,Drug binding to receptor,D+R,D-R Complex,Response,亲和力(Affinity),内在活性(Intrinsic activity),56,亲和力(Affinity),57,100%0,内在活性(Intrinsic activity,),58,激动药（Agonist）=100 部分

15、激动药(Partial agonist)0%100%拮抗药（Antagonist）=0,五、作用于受体的药物分类,59,降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移,竞争性拮抗药(Competitive antagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,60,Agonist+antagonist,Increased agonist+antagonist,61,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药）,最大效应（%）,62,剂量比(Dose ratio),增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量（D）,剂量比为2时（D/D=2）竞争性拮抗药浓度的

16、负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,拮抗参数(antagonist parameter,pA2,)p for logarithm,like pH;A for antagonist,63,非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax,64,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,65,储备受体(Spare receptors)通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未

17、被激活受体称储备受体酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应意义：提高激动药 的敏感性,66,Spare receptors(receptor reserve),MAX,Magnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy,67,六、第二信使(Second Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？,通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用,68,1.cAMP,3.Calcium&Phosphoinositides,Second Messengers,2.cGMP,69,促滤泡

18、素,黄体生成素,促甲状腺素,甲状旁腺素,70,thyrotropin-releasing-hormone,酶,71,脱敏(desensitization):长期用激动药后，受体对激动药反应性下降；受体数目减少称受体下调,七、受体的调节 维持机体内环境稳定,非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节,特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移,72,增敏（hypersensitization）长期用拮抗药后，受体对激动药反应性增强;受体数目增加称受体上调,73,章节重点,1、药理学主要研究的两个方面2、药物的不良反应（副反应、毒性反应、后遗效应、二重感染、变态反应、特异质反应、撤药反应、耐受性和耐药性、依赖性)3、效能和效价强度的含义4、ED50和LD50的定义、治疗指数5、受体、受体激动药、受体拮抗药的概念6、向上调节和向下调节,