上市后药品文献评价指导原则初稿国家药品不良反应监测中心.docx

1、上市后药品文献评价指导原则初稿国家药品不良反应监测中心药品文献评价指导原则国家食品药品监督管理局药品评价中心（征求意见稿 2009.1）一、前言开展药品上市后研究对于准确掌握药品信息，正确评价药品的安全性和有效性，指导临床合理用药具有极其重要意义。文献评价是药品上市后研究的主要方法之一，与试验性研究相比具有很多优点，如耗时相对较短、研究费用相对较低、可以系统评价药品某一方面特征等。目前我国很多药品生产企业不熟悉如何系统开展文献评价，或者开展文献评价不够规范，主要表现为文献资料获取过程中信息收集不全面、分析评价方法不规范、以及结果解释和运用不合理。制定本指导原则旨在规范上市药品文献评价流程，为药

2、品生产企业向药品监督管理部门提交高质量的文献评价报告提供指导；该指导原则也可供其他科研人员或临床医生参考。本指导原则借鉴了循证医学（EBM）证据分类、分级、严格评价和不断更新的理念与方法，参考了卫生技术评估（HTA）综合评价卫生技术有效性、安全性的指标与形式，引进了Cochrane系统评价规范化操作流程和全程质量控制的方法。本指导原则为技术指导原则，仅反映药品评价中心当前对上市药品文献评价的观点。本指导原则不涉及管理层面的问题，如上市药品文献评价的管理、文献评价机构与人员的资质等。为使读者更好地理解本指导原则，现对本指导原则中的主要术语定义如下：1. “文献”包括已公开发表的文献、未公开发表的

3、文献（即灰色文献）等。2. “文献评价”是指尽可能全面系统地收集一定时间范围内、特定药品的安全性、有效性研究文献，在对文献进行质量评价、资料提取、归纳整理的基础上，进行综合地分析评价，并形成评价报告的过程。二、评价流程（一）一般流程文献评价的一般流程见下图：1. 确定评价目的。根据管理部门的要求或者药品生产企业的自身需求明确研究目的。2. 制定检索计划。根据不同的研究目的，确定检索计划，包括数据库、检索词、检索式（即检索词组合方式）和文献发表的时间范围。3. 全面查找证据。根据所确定的检索计划，采取各种有效途径（包括电子检索/手工检索）在各种数据资料中全面查找证据。数据资料包括常用数据库（推荐

4、检索的常用数据库见附件1）、专业数据库、政府网站、会议摘要、学术论文集、灰色文献等。如果在查找证据时限制了发表文献语种、时限、设计类型等条件，应当在报告中注明。4. 文献筛选。根据研究目的确定文献纳入标准和排除标准，按照文献纳入标准和排除标准进行文献筛选（流程图见附件2），应说明纳入文献的数量及排除文献的数量和理由。整个文献筛选过程由两名评价员独立进行；如双方意见不一致，通过协商解决或由第三方裁决。评价人员可以酌情选用文献管理软件（如Reference Manager、EndNote、ProCite等），以方便文献筛选和后续管理。5. 文献质量评价。按照证据分类分级标准（见附件3）、文献质量评

5、价标准（见附件4）对纳入文献进行质量评价。文献质量评价主要评估文献的研究设计是否合理、结论是否正确。文献质量评价由两名评价员独立进行；如双方意见不一致，通过协商解决或由第三方裁决。 6. 资料提取。根据研究目的、所关注的问题、拟分析的内容等设计资料提取表，资料提取表应当详略得当。资料提取的内容主要包括文献的编号及来源、研究方法、患者基本情况、疾病情况、干预措施、结果指标及主要结果资料和其他信息（如有无厂家资助）等，详见附件5、附件6。最好选择恰当的终点指标，没有终点指标或终点指标不可行时，以恰当的中间指标（surrogate）代替，但需注明。资料提取表应当进行预提取，根据预提取结果调整和完善资

6、料提取表。按照资料提取表提取资料。资料提取由两名评价员独立进行；如双方意见不一致，通过协商解决或由第三方裁决。若已发表文献不能提供足够信息，如研究方法的重要细节、研究结果的主要数据等，则需要联系作者获取相关资料。7. 资料分析。根据资料的不同情况采取不同的统计分析方法。若纳入研究没有临床和统计学异质性，可对数据进行定量合并分析（即meta分析）；否则应当进行定性分析。若纳入研究可信度不高、不能满足评价要求或不能解决现有问题，可以调整文献检索计划重新检索新的证据，或者根据实际工作需要提出下一步研究计划。8.形成文献评价报告。对于报告的结论应当说明是基于何种级别的证据得到的结论；也应说明结果的外推

7、性。（二）有效性文献评价要点有效性文献评价主要针对随机对照试验，在异质性检验的基础上，对疗效数据进行定量合成，得出药品是否有效的结论。因此有效性文献评价除遵循文献评价的一般流程外，还需要特别关注以下环节：3. 全面查找证据。有效性文献评价重点检索系统评价报告与随机对照试验验；如果没有等级较高的证据，则需要检索证据水平相对较高的文献。5. 文献质量评价。必要时可对两名评价者的评价结果进行一致性检验。系统评价或meta分析可参照Oxman & Guyatt量表或QUOROM声明报告规范评价其报告质量（附件4）。随机对照试验评价标准主要参照Cochrane Handbook推荐标准（见附件6）。（三

8、）安全性文献评价要点安全性文献评价在国际上尚无公认的方法。安全性文献评价主要通过全面收集药品的安全性信息，实现关注药品安全性的目的。因此安全性文献评价除遵循文献评价的一般流程外，还需要特别关注以下环节：3. 全面查找证据。安全性文献评价应当检索与用药有关的所有国内外文献资料，包括以药品安全性为研究目的资料、以药品有效性为主要研究目的资料、对上市后不良反应报告系统收集的病例资料（如企业上市后药品不良反应监测数据、国家药品不良反应监测中心的监测数据）的回顾性分析结果、正在研究（已获得中期研究结果）或已完成研究但未发表的临床研究数据（灰色文献）及不良反应个案报道等。4. 文献筛选。安全性文献评价除纳

9、入随机对照试验外，还应纳入非随机对照试验的研究，必要时甚至纳入动物研究结果。非随机对照试验及其系统评价包括：临床非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、现况研究、生态学研究、病例系列、病例报告及其他衍生的流行病学研究类型（如病例交叉研究、巢式病例对照研究等）。5. 文献质量评价。随机对照试验的质量评价同有效性；不同类型非随机对照试验研究的质量（包含自愿报告数据），需结合具体情况进行评价。评价内容主要考虑研究设计、实施、统计分析和结果报告等几方面，重点是偏倚控制。文献质量评价结果与药品安全性文献评价结论并无必然联系，可以参看中国循证医学中心推荐的不良事件或安全性评价的证据分析标准（见附件4 图3

10、）。6. 资料提取。安全性文献评价的资料提取表除包括文献评价的一般内容外，还应包括不良反应发生情况描述、用药情况、合并用药情况、不良反应转归、因果关系等。7. 资料分析。安全性文献评价主要进行定性分析，可采用描述性统计分析方法对安全性资料进行归纳，可采用列表形式报告结果。对于个案病例应当评价资料是否齐全，因果关系是否成立。应当结合因果判断原则（附件7）谨慎分析并做出结论。8.形成文献评价报告。应当结合安全性事件发生的概率及其严重程度综合评价药品安全事件的重要性和影响程度，对安全性评价结果进行解释。在安全性文献评价的最后，应当基于药品的有效性，做出药品利益风险的综合评估结论。三、撰写报告（报告格

11、式见附件8）（一） 背景1、选题背景或立题依据2、评价目的（二） 资料与方法1、评价研究设计2、本研究的纳入排除标准（1）纳入标准 研究类型 研究对象 干预措施 结局指标：主要指标、次要指标（应说明是终点指标还是替代指标）（2）排除标准3、资料检索检索途径，实际检索的数据库，数据库检索时限及检索计划。4、文献筛选文献筛选流程、结果与质控，注意报告是否由两名评价者独立进行文献筛选及如何解决分歧。5、资料提取交代资料提取方法及所提取的内容，报告是否由两名评价者独立进行资料提取及如何解决分歧。 6、质量评价描述所用的评价工具/标准或列出参考文献，报告是否由两名评价者独立进行质量评价及如何解决分歧。7

12、、资料处理与统计分析描述数据的处理方法。若有定量合成过程，需要说明采用何种合并效应量，说明何种统计分析方法。（三） 结果1、检索及质量评价结果描述初检出文献量，最终纳入文献量，绘制文献筛选流程图直观显示逐项排除的文献量及原因。绘制纳入研究特征表和质量评价结果表直观表现纳入文献概况。2、统计结果按评价指标逐条整理归纳、报告。定量资料经异质性检验合格，进行合并分析并报告定量分析结果。定性资料可按同质性分类、归纳、整理，并报告分析结果。（四） 讨论1、 主要结果的原因或意义2、 证据质量及其对结果的影响3、 本评价的质量/偏倚控制及局限性，如是否纳入所有相关研究、是否获得所有相关资料、所采用的方法是

13、否会带来偏倚4、 本研究结果与其他类似相关研究或评价结果的异同点5、 作者结论6、 给出推荐意见级别和改进建议（五） 参考文献（六） 附录四、附录附件1、 推荐检索的常用数据库： 1英文数据库： Cochrane图书馆； Pubmed数据库； Embase数据库。2中文数据库： CBM（CMCC）数据库； CNKI全文数据库； 维普全文数据库； 万方数据库；通常应包括上述常用数据库，但不局限于以上数据库，需要结合评价的药品和疾病，检索相应的专业数据库，中医药还需检索相应的专业文献数据库（如中药文献数据库）。3其他相关网址： WHOICTRP网址：http:/www.who.int/ictrp/

14、en/ WHO EML：http:/www.who.int/medicines/services/essmedicines_def/en/index.html附件2、 文献筛选流程图:初步检索结果：n=？剔出重复文献 (n=？)通过阅读标题和摘要：排除：n=?排除原因1：n=?排除原因2：n=?排除原因3：n=?初步相关：n=? 初步纳入：n=?通过阅读全文，排除：n=?排除原因1：n=?排除原因2：n=?排除原因3：n=?最终纳入文献：n=?附图1 文献筛选流程图（参照QUOROM statement flow diagram）附件3、 证据分类分级标准附表1 临床研究证据分级Produce

15、d by： Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998分级证据类型一级按照特定病种或特定疗法收集所有质量可靠的RCT后作出的系统评价（systematic review，SR）或Meta分析结果大样本多中心随机对照试验二级单个大样本的RCT结果三级设有对照但未用随机方法分组的研究如病例对照研究和队列研究四级无对照的系列病例观察五级专家意见、描述性研究、病例报告：强调理想设计，主要针对有效性评价的临床研究（简

16、称老五级）附表2 临床研究证据分级Produced by：Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence （May 2001）证据级别治疗/预防, 病因/危害1a同质 RCTs的SR 1b单个RCT（可信区间窄）1c全或无病例系列2a同质队列研究的SR2b单个队列研究（包括低质量RCT，如随访80%）2c结局研究；生态学研究3a同质病例对照研究的SR3b单个病例对照4病例系列研究 (包括低质量队列和病例对照研究）5基于经验未经严格论证的专家意见；或生理学研究、实验室研究；或基本原则：按照老五级原则，根据当前可得临床研究证

17、据现实情况兼顾证据分类分级特点（简称新五级）附表3 2004年 GRADE证据等级Grade具体描述高未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度中未来研究可能对现有疗效评估有重要影响，可能改变评价结果的可信度低未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响，改变评估结果可信度的可能性较大极低任何疗效的评估都很不确定附表4 2004年 GRADE推荐强度Grade具体描述强明确显示干预措施利大于弊或弊大于利弱利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当：整合动物研究、基础研究和理论研究证据，根据其对临床有效性评价的指导意义分级（简称新九级）Produced by：Medical Research

18、Library of Brooklyn - http:/library.downstate.edu/ebm/2100.htm附图2 有效性生物医学证据金字塔附件4、 文献质量评价标准4.1 随机对照试验质量评价标准（主要参照Cochrane Handbook和Jni P等推荐的标准）1) 随机化：A 充分（如计算机随机、随机数字表）；B 不清楚（只报告了随机没有描述随机序列产生的方法）；C 不充分（半随机，如交替入组，根据出生日期或病历号入组等）。2) 分配方案隐藏：A 充分（如中央随机化）；B 不清楚（文中没有提到）；C 不充分/没有用。3) 盲法：注明是否采用盲法及所盲对象（病人、研究人员

19、、干预措施实施者、结果评价者、统计分析者等）4) 随访完整性：是否详细记录并报告各组病人失访/退出数据及具体原因。 5) 基线可比性：A 可比；B 不清楚；C 不可比6) 试验是否提前终止：是/否提前终止及其提前终止标准和原因7) 观察的治疗期间是否恰当？或治疗周期是否合理？4.2 系统评价或Meta-分析质量评价表附表5 Oxman & Guyatt量表序号内容1检索方法是否恰当（能找到与研究问题相关的证据）？2证据检索方法是否合理且足够广泛？3纳入排除标准是否恰当？4是否可避免选择性偏倚？5质量评价标准是否恰当（评价纳入研究的有效性）？6是否报告了所有纳入研究的质量评价结果？7是否有相关研

20、究的数据合成方法以得出统一结论？8数据合成方法是否恰当（能否回答最初提出的研究问题）？9研究结论是否有数据或分析结果支持？附表6 随机对照试验的meta分析：QUOROM声明报告规范标题副标题描述项题目能识别此报告是基于RCTs的Meta分析或系统评价摘要结构式目的提出明确临床问题资料来源数据库（如列清单）和其它信息来源评价方法筛选标准（如研究对象、干预措施、结果指标和研究设计）；评价真实性方法，资料提取，研究特征，定量资料合成的细节以便可重复操作结果纳入和排除的RCTs特征，定性和定量结果（如点估计值和可信区间），亚组分析结论主要结果的总结前言/背景描述明确的临床问题，干预措施的生物学原理，

21、和本次评价依据方法检索详细描述信息来源（如数据库、登记注册研究、私人资料、专家、机构、手检）筛选纳入排除标准（定义研究人群，干预措施，主要结果和研究设计）真实性评价采用的标准和评价过程资料提取提取的方法或过程（如独立提取）研究特征研究设计类型，研究对象特征，干预措施的详细内容，结果指标和如何评估临床异质性定量资料分析采用的主要结果指标（如相对危险度），合并结果方法（统计检验和可信区间），缺失数据的处理；如何评估统计学异质性；敏感性分析和亚组分析的依据；发表偏倚的评估结果研究流程绘制Meta分析纳入研究流程概况图研究特征描述每个研究的资料（如：年龄，样本量，干预措施，剂量，疗程，随访期）定量资料

22、合成报告筛选和真实性评价的一致性；简单的总结结果（每个研究的每个干预组及每个主要结果）；进行意向性分析时计算效应量和可信区间所需的数据（如22数据表，均数和标准差，比率）讨论总结主要发现；讨论基于内部和外部真实性的临床相关性；根据所有可得的证据解释结果；描述评价中存在的潜在的偏倚（如发表偏倚）；和对未来研究的建议图3：不良事件/安全性评价证据分级Produced by：李幼平 文进 王莉 中国循证医学杂志2007年第7期第12卷附件5、 纳入文献特征表 （参照Cochrane Handbook格式）附表7 纳入文献特征表研究/编号 方法/研究类型患者基本情况干预措施结局指标研究1研究2研究n附

23、件6、 纳入文献质量评价表附表8 纳入文献质量评价表（以RCT质量评价举例）研究随机分配方案隐藏盲法随访完整性基线可比性试验提前终止研究1 研究2研究n附件7、 因果关联判别标准 时间顺序：前因后果，即使用药品在不良事件发生前。 联系强度：与对照比较关联度大小指标，越大提示因果关系存在的可能性越大，例如比值比（odds ratio, OR）和相对危险度（relative risk, RR）。 存在剂量效应关系。 暴露与不良事件分布一致。 可重复性。 医学或生物学上合理。 终止效应：去除某因素（如某药品），不良事件消失。一般而言，满足上述标准越多，存在因果关联的可能性越大。附件8、 报告撰写格式（1）封面 上市后文献评价报告编号： 评价题目： 评价机构： 评价时间： 报告时间： 更新时间： 年 月 日（2）摘要：题目背景目的资料与方法结果结论与建议（3）正文题目背景：说明立项依据和意义目的研究设计资料与方法结果：按评价设计分部分报告结果有效性评价结果安全性评价结果讨论：总结，回答问题提出结论证据及强度指出本评价的局限性建议今后的研究/评价内容/方向（4）参考文献 （5）评价者/评价单位/评价日期