第三节靶向制剂.ppt

1、第十五章 靶 向 制 剂第三节 靶向制剂靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集或接近靶细胞或细胞内结构、靶组织、靶器官给药系统。一、概述一、概述靶向制剂:从方法上讲，是指借助载体、配体或抗体将药物选择性地浓集定位于靶点的给药系统。利用人体生物学特性，如 pH 梯度(口服制剂的结肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH 值)和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。（一）靶向制剂的分类 按分布水平可分 一级(器官和组织)靶向、

2、二级(细胞)靶向、三级(亚细胞、分子)靶向 按靶向性原动力可分为 被动靶向：包括微球，纳米球、脂质体、乳剂、微囊、主动靶向：经修饰的载体药物、配体-受体系统、前药等 物理靶向：按给药途径分为 注射用靶向制剂 非注射用靶向制剂6靶向制剂的作用特点理想的靶向制剂应具有以下作用特点：专一的导向所需要发挥作用的部位，而对非靶向没有或几乎没有相互作用。成功的靶向制剂应尽量具备定位、浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。（三）靶向制剂的研究进展 被动靶向：载体：未径表面修饰的脂质体、微球、纳米粒、纳米囊 原理：单核巨噬细胞的吞噬清除作用 靶区：肝、脾等（单核巨噬细胞丰富的组织）主动靶向：单抗药物 表面

3、修饰的 L/MS/NC/NP:免疫载体 （二）靶向制剂的质量要求 注射用靶向制剂:符合一般制剂剂的质量要求：如无菌、无热原、无过敏性物质、无降压物质等；载体中药物的突释效应低，载体应符合具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解三项基本要求。(少数也有不可降解，如乙基纤维素 EC)根据不同的给药方式，对粒度的要求亦不同，如肺部靶向载体的粒径应大些。9靶向性评价药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：(1)相对摄取率 re re=(AUCi)p/(AUCi)s式中，AUCi 由浓度-时间曲线求得的第 i 个器官或组织的药时曲线下面积；脚注 p 和 s 药物制剂和药物溶液。re1，有靶向性；re1，无

4、靶向性。10(2)靶向效率 te te=(AUC)靶器官/(AUC)非靶器官式中，te表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。te 1 表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。11(3)峰浓度比 Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s式中，Cmax峰浓度；脚注 p 和 s 药物制剂和药物溶液。反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性。Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。第二节 被动靶向递药系统 被动靶向制剂(passive targeted preparation)是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的

5、毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的 Kupffer 细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾、肺等器官的制剂。即自然靶向制剂，通常粒径在 2.510m 时，大部分积集在巨噬细胞；小于 7 m 时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200400nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于 10nm 的纳粒则缓慢积集于骨髓；大于 7 m 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。EPR 效应：表面修饰了 PEG 的隐形微粒或分子，不易被网状内皮系统识别，在系统循环中就具有长循环作用

6、，同时，肿瘤组织中血管内皮细胞的间隙较大，使粒径在100nm 以下的粒子容易渗出而滞留在肿瘤组织中，这一现象叫做 EPR 效应。（一）脂质体和类脂质体1.脂质体脂质体靶向性主要通过 巨噬细胞吞噬；血流动力学；病变组织对脂质体的亲和性；病变组织的通透性等机理实现。（1）通过巨噬细胞的吞噬而靶向(1)巨噬细胞吞噬而达靶向；.激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。包裹巨噬细胞活化剂，进入巨噬细胞，停留，充分活化巨噬细胞、活化剂：卡介苗、淋巴因子、胞壁二肽、干扰素等 载药脂质体被吞噬，而靶向释药。肝、脾、肺、骨髓等（2）利用血流动力学靶向释药：脂质体在流经血栓部位时，相对于流经其他非血栓部位时所受的压力不同，从

7、而使包入脂质体内部的物质优先释放出来，集中在血凝块周围，形成局部高浓度。（3）缺血心肌的靶向正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式作用，即融合(fusion)、内吞(endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂分子交换(exchange)，而缺氧改变了心肌细胞对脂质体的摄取方式，增加其摄取能力。缺血心肌组织对脂质体，尤其对带正电荷脂质体的摄取显著增加其摄取量按序为：缺血-再灌注区 梗塞边缘区 非缺血区 梗死区。（4）利用病变组织的通透性：肿瘤组织和炎症组织的通透性均较正常组织的通透性高脂质体可以穿过血管内皮间隙而靶向病变组织。提高脂质体的体内循环稳定性，则有可能提高其靶向性。提高脂

8、质体的体内稳定性有多种途径，如增加双分子层膜中胆固醇比例、减小粒径和进行表面修饰等。（二）纳米球、纳米囊纳米球(囊)系大小为 10 1000nm，活性成分溶解、夹嵌、包裹在其中和/或吸附与连接其上的固态胶体颗粒。其分为纳米球(nanospheres)和纳米囊(nanocapsules)。作为靶向制剂的纳米球(囊)具有如下特点：提高对肿瘤细胞的选择性；降低对正常组织，如心肌的毒性；防止药物在转运过程中过早失活；在靶部位缓释；改进给药方案，降低剂量，缩短给药时间，减少给药次数。（三）微球与微囊靶向制剂的微球(microsphere)与微囊(microcapsule)，其粒径相似，一般控制在 1 2

9、50m 之间，微球系一微小球状实体，为基质型骨架微粒；微囊属薄壳型微粒制剂。靶向治疗原理：动脉栓塞、利用毛细血管床的机械滤过 巨噬细胞的吞噬（四）注射用乳剂、微乳基本组成相似，主要差别：粒径 微乳：10 100nm，外观上是透明的液体；乳剂：可超过 1m，外观为乳白色。静脉注射给药靶向性：其靶向性能与其它微粒制剂相似，乳滴经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；肌肉、皮下或腹腔注射：具有淋巴靶向性。影响靶向性的因素：粒径、乳化剂的用量和种类、乳剂类型、油相浓度和种类等22第三节 主动靶向制剂(active targeting preparation)主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导

10、弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。包括经过修饰的药物载体和前体药物如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径 47m)截留，通常粒径不应大于 4m。（一）修饰的药物载体 1.免疫载体 利用抗体-抗原反应 将连有(物理吸附或共价交联)抗体的载体，主动地靶向传递至具有与所连抗体相对应抗原的器官、组织和细胞的一类载体。(1)免疫偶联物 (2)免疫脂质体(3)免疫纳米粒(囊)(4)免疫微球(5)免疫红细胞 2.配体修饰的载体受体和配体制剂的作用转铁蛋白和半乳糖介导的靶向递药系统。转铁蛋白介导：癌细胞表面的转铁蛋白受体是正常细胞的 2 7倍，癌细

11、胞转铁蛋白受体与转铁蛋白的亲和力是正常细胞转铁蛋白受体的 10 100 倍，利用正常细胞和癌细胞表面转铁蛋白受体的差异，以转铁蛋白修饰药物载体如脂质体，可使其具有导向癌细胞的靶向性。3.PEG 修饰的载体PEG 修饰载体的主要目的：延长载体的体内循环时间，增大载体的寻靶机会 故而亦称为长循环载体(long circulation carriers)或 PEG 化载体(pegylated carriers)。提高非单核巨噬细胞的靶向性。PEG 化脂质体、PEG 化乳剂、PEG 化纳米粒等，其中 PEG 化脂质体研究得较多。（二）前体药物前体药物(prodrug)是一类由活性药物(active d

12、rug，亦称为母药)通过一定方法衍生而成的药理惰性化合物，在体内经酶解或非酶解途径释放出活性药物。前体药物经改变母药的理化性质及立体结构，从而使药物能通过特定的转运或作用方式进入靶位，实现主动的靶向作用前前药（双重前体药物）四、物理靶向制剂 磁靶向制剂栓塞靶向制剂热敏 靶向制剂pH 敏感脂质体(一)磁靶向制剂磁性微球、磁性纳米球(粒、囊)、磁性乳剂、磁性红细胞磁性脂质体等(一)磁靶向制剂1.磁性微球磁性微球组成：由磁性材料、骨架材料和药物三部分组成。磁性微球具有如下特点：提高靶区药物浓度，提高疗效，减少用药剂量，降低不良反应；加速药物在靶区的聚集，达到速效目的；微球在磁场附近聚集，与单个微球相

13、比，药物的扩散路程变长，缓释性更大；在磁场的作用下，小于血管的微球或微球碎片仍可以在靶部位滞留。2.磁性脂质体 含 Fe3O4微粒的 5-Fu 磁性脂质体兔耳静脉注射后，在磁场定位区血管中滞留达总量的80%。Diadonium 磁性脂质体具有选择性肌松作用。（二）栓塞靶向制剂指以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成拴塞的一类靶向制剂。利用微粒的粒径和组织末端毛细管截留，使载药微粒在该组织滞留，释放药物达到治疗的目的。（三）热敏靶向制剂热敏靶向制剂：是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物

14、在靶区内释放的一类制剂。热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。（四）pH敏感靶向制剂指在体内特定 pH 的靶区释放药物的载体材料制备成的给药系统。pH 敏感脂质体：是一类对 pH 值敏感，脂质双分子层稳定性随环境pH 值变化而变化的脂质体。目前所研究的 pH 敏感脂质体主要有两大系统：一种是应用 pH 敏感性类脂组成的系统，另一种是应用 pH 敏感性的聚电解质结合于脂质体 表面而形成的系统。一般而言，肿瘤间质液的 pH 值显著地低于周围正常组织，故设计酸敏脂质体可达到靶向递药目的。五、多功能靶向制剂将两种或两种以上功能集于一体的靶向制剂叫多功能靶向制剂，热敏磁性脂质体、热敏长循环脂质体、光敏长循环脂质体、免疫磁性微球、免疫长循环脂质体、免疫热敏长循环脂质体等。