多粘菌素的临床应用.pptx

1、 多粘菌素的临床应用多粘菌素类(Polymyxins)发现于1947年，有A、B、C、D、E等5种，A、C、D毒性大，B1成份活性最强目前上市的产品主要是多粘菌素B和多粘菌素E。多粘菌素B于1947年由Bacillus polymyxa产生，多粘菌素E于1949年由B.polymyxa subsp.colistinus产生多粘菌素上世纪50年代开始在日本、欧洲及 美国用于临床，但因肾毒性问题在80年代逐 渐被其他新抗菌药物替代近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回 临床一线多黏类芽孢杆菌Mahableshwar Albur,Alan Noel,Karen Bowker and Alasdair

2、 MacGowan.Colistin susceptibility testing:timefor a review.J Antimicrob Chemother 2014:1432-1434多粘菌素简介多粘菌素的老药新用多粘菌素的老药新用3PUBMED检索（检索（2017.7.3）2016，378篇篇2017.17,269篇篇1234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设计与调整多粘菌素的安全性与耐药问题1235探究一探究一 多粘菌素B与E的区别抗菌作用机制、抗菌谱？化学结构和制剂组分？药代动力学差异？6多粘菌素B1（R=CH3）和B2（R=H）(PolymixinB)多粘菌素

3、E（Colistin，Colistinbaseactivity，CBA)多粘菌素E甲磺酸钠（Colistimethatesodium，Colistinmethanesulfonate，CMS）Nation RL.Clin Infect Dis.2014.58(1):139-41.多粘菌素多粘菌素B与与E的结构差异的结构差异7多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用敏感：对绝大多数革兰阴性杆菌具有杀菌作用，对铜绿假单胞菌尤其有效，其他包括：不动杆菌属、大肠埃希菌、产气肠杆菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、沙门菌属和志贺菌属等。另外，某些真菌如球孢子菌对多粘菌素敏感对革兰

4、氏阳性菌无效耐药：洋葱伯克霍尔德菌、变形杆菌属、沙雷菌属、脆弱拟杆菌、奈瑟氏菌属等B&EB&E相同点：抗菌作用机制和抗菌谱相同点：抗菌作用机制和抗菌谱多粘菌素B和多粘菌素E之间存在交叉耐药多粘菌素铜绿假单胞菌不动杆菌属非肠杆菌科SIRSIRSIR多粘菌素E2482-4248多粘菌素B2482-4248多粘菌素对不同细菌种类的多粘菌素对不同细菌种类的MIC折点折点8药敏判读标准（ug/ml)用于药敏试验的多粘菌素E使用标准粉末的剂型是多粘菌素E硫酸盐，而不是多粘菌素E甲磺酸盐。EUCAST推荐多粘菌素E的标准剂量：负荷剂量900万U，300万U3 ivCLSI2016CLSI2016多粘菌素铜绿

5、假单胞菌不动杆菌属肺炎克雷伯菌SIRSIRSIR多粘菌素E442-22-2EUCAST2016EUCAST2016910摘自2016年CHINET上半年数据1112701270株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率（株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率（%）血液标本血液标本13多粘菌素B50万U/瓶=50mg/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)100万IUCMS/瓶=80mgCMS/瓶=30mgCBA/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)=150mgCBA/瓶1万U=1mg100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA多粘菌素多粘菌素B 与与E的产品标示单位不同的产品标示单位不同欧洲CMSCMSCMS印度CMSCMS

6、新加坡Poly B美国Poly B巴西CMSPoly BCMS澳大利亚Nation GL，Lancet Infect Dis 2015;15:225-34多粘菌素E甲磺酸盐与多粘菌素B在不同国家的应用国际单位IU为主标示单位mg为主15100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA1mgCBA=2.7mgCMS使用多粘菌素使用多粘菌素E制剂制剂时若标示单位为时若标示单位为mg，需注意指的是，需注意指的是CBA还是还是CMS！国产多黏菌素B雅乐-注射用硫酸多粘菌素B 上海上药第一生化药业有限公司与武汉汇海医药有限公司研发 原料来自Xellia（雅赛利）公司，丹麦制药企业：全球最大的注射用硫酸

7、多粘菌素B生产商及原料供应商 美国多黏菌素B最大生产企业X-GEN的原料也来自雅赛利公司 由于多粘菌素B原料药成分极其复杂，提纯工艺极其困难，国内尚无成型的工业技术 符合USP/EP标准 符合中国药典2010标准雅乐注射用硫酸多粘菌素BPolymyxin B Sulfate for Injection比较多粘菌素B多粘菌素E结构6位氨基酸为-苯丙氨酸-6位氨基酸为-亮氨酸-成份多黏杆菌某些菌株产生的多肽硫酸盐混合物多黏芽孢杆菌黏菌素变异株产生的硫酸盐或甲磺酸盐混合物单位以多粘菌素碱计，100mg相当于100万u100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA抗菌作用相似，但多粘菌素B体外活性

8、较强，多粘菌素E的硫酸盐作用较弱，甲磺酸钠制剂作用较强，但起效较慢；二者具有完全相同的交叉耐药谱相互作用可增强神经肌肉阻滞作用，最终导致呼吸抑制及窒息，应避免同时使用具有类似作用的药物；与其他具有潜在神经毒性或肾毒性药物合用时可导致毒性发生，避免联合用药；二价阳离子能够削弱多粘菌素的抗菌活性，所以体内不如体外抗菌活性强。多粘菌素多粘菌素B与与E的区别的区别多粘菌素多粘菌素B和和E的药代动力学差异的药代动力学差异18比较项目多粘菌素B多粘菌素E（CMS）吸收不经胃肠道吸收；无破损皮肤及粘膜不吸收；肌内注射2h内达峰浓度，但部分被血清灭活，峰浓度变异大胃肠道吸收差；无破损皮肤及粘膜不吸收；CMS为

9、前体药物，肌内注射23h后达峰浓度；静脉给药后至少7hCBA方可达峰浓度血浆蛋白结合率重症患者78.5%92.4%；健康人55.9%50%Vd（ml/kg）71194（危重症患者），多次重复给药会出现蓄积在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多粘菌素B高透过胎盘不能可（量少，可忽略不计）透过腔隙不能不能透过脑脊液不能少消除排泄有1224h的滞后性，给药12h后尿中检出原形药物0.1%；半衰期6h，肾功能不全有延长，Ccr10ml/min时可延长至23天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通过肾小球滤过以原形或代谢物排泄，尿中可检出80%原药；半衰期23h，肾功能受损时延长，Ccr2岁可按成人常用剂量6

10、0kg，100200万uq8hUSA：2.55mg（CBA）/kg/d，分24次给药-每日剂量不超过900万U（欧洲）或CBA300mg(5mg/kg)（美国），近年推荐剂量的上限明显增加雾化吸入：100200万u，bid或tid，即配即用脑室内给药剂量：多粘菌素E12.5万U(4.75mgCBA)/d局部应用：耳、眼、皮肤感染儿童静脉：30kg按成人常用量1530kg75150万utid;15kg2550万utid肾功能不全最高静脉用药剂量推荐每日1.5万u/kg需根据肌酐清除率调整剂量予负荷剂量可快速达稳态血药浓度23重症感染患者静脉给予重症感染患者静脉给予重症感染患者静脉给予重症感染患者

11、静脉给予CMSCMS后后后后CMSCMS和和和和ColistinColistin的群体的群体的群体的群体药动学研究药动学研究药动学研究药动学研究Plachouras D.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(8):3430-6.CMSColistinCMS3MIUq8hiv达稳前血浆Colistin浓度不足，可能需要给予负荷剂量；延长滴注时间可降低CMS峰浓度，对Colistin药动学影响不大。重症患者重症患者CMS和和Colistin多中心群体药动学研究多中心群体药动学研究25n=105（12 HD，4 CRRT，11 Bacteremia，94 Pneum

12、onia），CBA 200mg/d(75-410mg/d)Colistin Css,avg target(mg/L)should be based on MIC,site,and severity of infection,using 2.5mg/L mostly.Body weight(kg)Use the lower of ideal or actual body weight.CrCL(ml/min/1.73m2)Jelliffe equation,but Cockcroft and Gault equationmay be used to estimate CrCL which wou

13、ld then be normalized to a body surface area of 1.73 m2.Garonzik SM.Antimicrob Agents Chemother.2011;55(7):3284-94.黏菌素血药浓度估算软件黏菌素血药浓度估算软件26可用于CRRT、间歇性血液透析、非肾脏替代治疗等稳态血药浓度需根据MIC、感染部位、严重程度确定。说明：1.需给予CMS负荷剂量，24h后再给维持剂量；2.肾功能不稳定的患者选用Jelliffe公式评估肾功能；肾功能稳定的患者可用传统的Cockcroft-Gault公式评估；3.体重采用理想体重和实际体重中的最低值；4.

14、对于MIC1mg/L,肾功能CrCL70mL/min/1.73m2的患者，该公式不可靠CrCL(ml/min/1.73m2)Dailydose(mgCBA)单位换算（万IUCMS）时间间隔未行肾脏替代治疗075250q12h10112.5375q12h20150500q812h30187.5625q812h40225750q812h50262.5875q812h603001000q812h70337.51125q812h间歇性血透非透析日：75mgCBA/d；透析日：97.5mgCBA(325万IUCMS）/d，透析后给药q12hCRRT负荷剂量CBA(mg)=colistin目标谷浓度2体重

15、（理想体重和实际体重的较低值）；24h后维持剂量480mg（1600万U/d)q812h肾功能不全时肾功能不全时CMS的剂量调整（的剂量调整（Css,avg 为为2.5mg/L）2727目前推荐剂量不建议超过300mgCBA/d（5mg/kg/d)，即相当于1000万IUCMS，对于肾功能较好的患者可能剂量不足Antimicrob Agents Chemother 2011;55:328494.多粘菌素的剂量推荐Ccr(ml/min)CMS(US说明书）CMS（EMA说明书）CMS-据PKPD推荐（US）PMB说明书PMB-据PKPD推荐805mg/kg/dCBA9MIUCMS5mg/kg/d

16、CBA1.5-2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d适当减量？50793.8mg/kg/dCBA30492.5mg/kg/dCBA5.5-7.5MIUCMS3.5mg/kg/dCBA10291mg/kg/dCBA4.5-5.5MIUCMS2.5mg/kg/dCBA101mg/kg/dCBA3.5MIUCMS1.5mg/kg/dCBA28注：CBA剂量根据实际体重和理想体重的最低值计算；PMB剂量根据实际体重计算。Clin Microbiol Infect.2017,Feb 24.pii:S1198-743X(17)30120-924例患者，18y；2例CVVHD，其余Ccr10-143ml/

17、min；PMB0.45-3.38mg/kg/d，每次输注1-4h，q12h(23人）或q24h(1人）；给药后48h后采血多粘菌素多粘菌素B在危重症患者的药动学研究在危重症患者的药动学研究29Clin Infect Dis.2013 Aug;57(4):524-31.Css,avg（AUC024 hours/24 hours)：2.79 0.90 mg/L(range,0.684.88 mg/L).多粘菌素B重症患者根据实际体重调整剂量Clin Infect Dis.2013 Aug;57(4):524-31.结果：患者体内多粘菌素结果：患者体内多粘菌素B的清除与患者肌酐清除率之间的清除与患者

18、肌酐清除率之间并无关并无关系系。多粘菌素。多粘菌素B的清除与患者的的清除与患者的APACHE II评分、性别、年龄、评分、性别、年龄、白蛋白水平均无关系。白蛋白水平均无关系。250kg体重患者，CVVHD体重较轻患者，CVVHD多粘菌素B重症患者使用剂量的调整Clin Infect Dis.2013 Aug;57(4):524-31.结果：患者肾小管对多粘菌结果：患者肾小管对多粘菌素素B的重吸收是因患者肾功能的重吸收是因患者肾功能的不同而大致呈现出线性关的不同而大致呈现出线性关系。文章指出，影响多粘菌系。文章指出，影响多粘菌素素B体内体内PK的因素只有患者的因素只有患者的体重量。的体重量。对于

19、重症患者而言，肾功能不全的时对于重症患者而言，肾功能不全的时候并不需要调整剂量！？候并不需要调整剂量！？多粘菌素BCRRT相关文献报道结果：从这张图中结果：从这张图中可看出虽然患者接可看出虽然患者接受了受了CVVHD的治的治疗，但血浆及透析疗，但血浆及透析液中的多粘菌素液中的多粘菌素B浓度并未有很大的浓度并未有很大的改变。改变。也就是说持也就是说持续血液透析不能明续血液透析不能明显消除多粘菌素显消除多粘菌素B。J Antimicrob Chemother.2013 Mar;68(3):674-7.As only 12.2%and 5.62%of polymyxin B was removed

20、by CVVHD.肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风险Int J Antimicrob Agents.2016 Feb;47(2):146-50.结果：文章总共入选结果：文章总共入选88名患者，其中名患者，其中34名行名行CVVH治疗，另外治疗，另外54名行间歇式血名行间歇式血透治疗，透治疗，81.8%患者接受患者接受1.5 mg/kg/day 3.0 mg/kg/day多粘菌素多粘菌素B的治疗的治疗.研究研究结果表明：超过结果表明：超过200mg日剂量的日剂量的PMB是降低患者死亡率风险的独立危险因素是降低患者死亡率风险的独立危险因素（P0.04）。）。肾功能不全患者使用多粘菌素B面临的风

21、险Int J Antimicrob Agents.2016 Feb;47(2):146-50.结果：从图结果：从图A中也可以看出当中也可以看出当PMB日剂量超过日剂量超过200mg时，患者的生存率相较其时，患者的生存率相较其他剂量明显提升；而图他剂量明显提升；而图B则可以看出，多粘菌素则可以看出，多粘菌素B2.5mg/kg/d、2.02.49mg/kg抑或是抑或是1.51.99mg/kg/d的的PMB给药剂量，在降低患者死亡率这方面均优于给药剂量，在降低患者死亡率这方面均优于1.5mg/kg/d，但，但图图A明显优于图明显优于图B在这两种血透模式下，建议将在这两种血透模式下，建议将PMBPMB

22、的日剂的日剂量提高至量提高至200mg200mg以降低患者的死亡风险。以降低患者的死亡风险。77.3%多粘菌素B的剂量设计35多粘菌素B剂量为1.5mg/kgq12h时，给药第4天的fAUC/MIC20的比例约为50%（病原菌MIC2mg/L)，MIC2mg/L的严重感染，建议给予负荷剂量，维持剂量3mg/kg/d轻中度感染，或者MIC1mg/L时，建议最高剂量2.5mg/kg/dMIC4mg/L时，即使剂量为3mg/kg/d，fAUC/MIC达到20的比例很低，建议联合用药1234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设计与调整多粘菌素的安全性与耐药问题12337Expert O

23、pin.Drug Saf.(2015)14(11)IF 2.896方法：1950-2015.05所有关于多粘菌素B或E导致毒副作用的文献神经毒性：周边感觉异常最常见。头晕,面部潮红、嗜睡、精神错乱,易怒、部分耳聋、视力模糊、构音障碍(口齿不清),四肢麻木,眩晕、运动失调、幻觉、癫痫、共济失调,甚至神经肌肉阻滞和呼吸骤停肾功能损害；重症肌无力患者发生神经肌肉阻滞和呼吸骤停等不良反应的风险增加；缺氧；女性增加药物暴露量，包括延长给药时间和增加药物剂量；肌内注射多粘菌素老制剂；合用肌肉松弛剂、镇静剂、麻醉药品、局麻药、糖皮质激素、其他有神经毒性的抗菌药物如氨基糖苷类、头孢菌素等。38一项针对存在各种

24、感染患者的前瞻性研究显示，多粘菌素E与39%（78/200)的高死亡率有关，对照组死亡率为28.8%（85/295）(P=0.018)25;一项针对多粘菌素E治疗VAP的临床研究的meta分析显示，多粘菌素E和对照组在死亡率和毒副作用方面均无明显差异21。25 Paul M,Bishara J,Levcovich A,et al.Effectiveness and safety of colistin:prospective comparative cohort study.J Antimicrob Chemother 2010;65:1019-27 21 Florescu DF,Qiu F,

25、McCartan MA,et al.What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated pneumonia?A systematic review and meta-regression.Clin Infect Dis 2012;54:670-80对照组：亚胺培南、美罗培南、氨苄西林/舒巴坦39肾毒性：急性肾小管坏死，肾功能不全，尿素氮、肌酐升高，蛋白尿，血尿；根据RIFLE标准评估严重程度：Risk:1544%;Injury：547%;；Failure：1380%;需肾脏

26、替代治疗：028%；慢性肾毒性用Loss和ESRD评估：病例少肥胖；先前存在肾脏疾病；年龄（但也有部分研究并未显示年龄为危险因素）；糖尿病；高血压；低蛋白血症（但这也与液体超负荷和心肾综合征有关）；高胆红素血症（有部分研究并未证实）给药疗程；多粘菌素日剂量（有部分研究并未证实）；累积剂量（有部分研究未证实）；合用肾毒性药物如万古霉素、氨基糖苷类、利尿剂、静脉对比剂，血管加压素、钙调磷酸酶抑制剂、ACEI、ARB、NASIDs、利福平等。40过敏反应:瘙痒,皮疹,皮炎,呕吐、药物热、嗜酸性粒细胞增多。旧研究报道显示发生率约为2%对杆菌肽过敏化学刺激和组胺释放。局部副作用：注射部位疼痛，痉挛，鞘内

27、注射或脑室内注射后脑膜刺激征；反复眼科用药后低级别结膜炎41吸入多粘菌素：可能导致气道轻微刺激（咳嗽、喉咙痛）或者支气管狭窄和胸闷等。但这些不良反应在最近研究中并未报道。全身副作用：耳毒性、药物热、胃肠功能紊乱，如假膜性结肠炎，肝毒性？（以前有案例报道，但目前研究中尚未报道42肾毒性肾毒性（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管型（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，尿，Scr升高等，与剂量有关；最早用药后升高等，与剂量有关；最早用药后2天出现，治疗天出现，治疗15天后天后容易发生）；容易发生）；10%70%神经毒性神经毒性（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共

28、济失调、（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共济失调、神经肌肉阻滞等；停药后可消失；通常给药后神经肌肉阻滞等；停药后可消失；通常给药后5天内发生）；天内发生）；7%过敏反应（面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘、药物热等）其他：视觉障碍；电解质紊乱；偶见白细胞减少；多粘菌素B 雾化吸入更易引起支气管痉挛，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭；多粘菌素B 肌内注射时更易引起剧烈疼痛多粘菌素的不良反应-MARTINDALE(37th);药品说明书；Uptodate43多粘菌素B和多粘菌素E哪个肾毒性更大？工具书查询工具书查询-说法不一致？说法不一致？44热病（2014年第44版，P100）：肾损伤发生率多粘

29、菌素B 42%vs 多粘菌素E 60%(CID57:1300,2013)，多粘菌素B肾功能不全无需减量（CID 57:524,2013）中国医师药师临床用药指南（2014年第2版，P139）：多粘菌素E肾毒性发生率22.2%，较多粘菌素B低马丁代尔药物大典（2013年原著第37版，P302）：多粘菌素B肾毒性的发生率为20%，若出现尿量减少和氮潴留迹象，应立即停药。据报道相同重量情况下，多粘菌素B比多粘菌素E的肾毒性更大，但在治疗剂量相当时，两者对肾脏的影响没有明显差异。马丁代尔药物大典（2013年原著第37版，P244）：多粘菌素相关的肾毒性发生率在文献中有不同的报道，部分原因可能由于对毒性

30、的定义不同。在给予多粘菌素E甲磺酸钠14天以上的患者中毒性增加4倍多粘菌素B与多粘菌素E肾毒性研究 2006-2011年在美国四所教学医院进行的多中心回顾性队列研究，共收集225例患者。分别因铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌所致血、肺、尿道、伤口和腹腔感染。其中有104例接受多粘菌素B和121例接受了多粘菌素E治疗。Kady Phe,et al.In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparative NephrotoxicityRates Associated with Colistimethate

31、versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents andChemotherapy 2014,58(5):27402746多粘菌素B与多粘菌素E的肾毒性研究IF4.47646多粘菌素B与多粘菌素E体外细胞毒性相似体外体内6050403021.420100P0.0355.3多粘菌素B多粘菌素E21.421.118.47.92.618.418.41.5injuryfailure住院死亡率肾毒性30天riskKady Phe,et al.In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparat

32、ive NephrotoxicityRates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents andChemotherapy 2014,58(5):27402746多粘菌素B与多粘菌素E住院死亡率与肾毒性研究Kady Phe,et al.In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparative NephrotoxicityRates Associated with Colistimethate versus Pol

33、ymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents andChemotherapy 2014,58(5):27402746多粘菌素B比多粘菌素E肾毒性发生更晚研究优劣评价优点：采用肾毒性统一判断标准RIFLE；排除了本身有肾功能不全或肾功能不稳定的患者，从而避免对药物性肾损判断的干扰。局限：1.回顾性研究设计，无法对剂量、治疗时间、感染部位等分层分析；2.疾病严重程度未系统性评估 3.多中心研究，不同单位间的患者群体差异，护理标准差异、多粘菌素可获得产品的差异 4.主要依据Scr变化，按照RIFLE标准判断肾功能不全，但对于判断早期、轻微的肾损伤则不适用，这可能导致肾毒性发生率观察值偏低IF 4.476IF 4.476多中心、前瞻性队列研究巴西6家三甲教学医院，分为两组，多黏菌素 E甲磺酸钠（CMS）和多黏菌素B（PMB）组的床位数分别为：2096,600,313