保健品的验证.docx

1、保健品的验证保健品的验证第一节 验证概述一、 验证的由来、概念及基本原则20世纪六七十年代，美国发生了一系列的败血症案例，FDA对此作了深入的调查，并将这类造成药难事件的主要原因归结为“过程失控”企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在生产运行中，工艺运行状态发生了危及产品质量的变化，但企业没有觉察、没有采取必要的纠偏措施，最终导致了败血症案例的频频发生。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到“产品质量是生产出来的，并不是检验出来的，检验并不能确保质量。必须强化生产全过程的控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践”。FDA当时认为有必要制定一个新的文件，让企业通

2、过验证确立控制生产过程的运行标准，并通过对已验证状态的监控，确保产品质量。这个文件即是1976年6月1日公布的大容量注射GMP规程（草案），它首次将验证以文件的形式载入了GMP发展鸣上新的里程牌。药品GMP在实践中不断发展、日臻完善，使验证成为实施GMP的立足点，验证概念引入GMP，标志着“质量保证”要领的成熟。验证是GMP发展史上新的里程牌。我国GMP规范（1998修订）将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。验证是有预定标准、有计划、有组织、有指令性文件、有试验方案、有结果记录、有结果审核、评估和批准文件的一系列活动。因此，

3、验证是企业实施GMP的基础。通谷地说，验证是确定保健食品生产全过程因果关系的一系列活动，这里的“因”指的是影响质量的各种因素，比如物料、工艺条件、生产环境、管理及操作规程等等，“果”指的是预期的数量及质量。为了确定因果之间的相关性，必须明确验证的目的、设定可以接受的标准（合格标准）、编写验证方案、确定组织机构和人员、进行必要的培训、实施验证（通过检查、试验、及时记录、对结果及偏差进行评估等手段）、最终确认因果关系与预期的一致，并在此基础上确定企业运行的法规（正式建立各种管理及操作规程）。1998年颁布的保健食品良好生产规范（GB 174051998标准），虽没有设验证的专门章节，但是从验证的定

4、义来理解，它显然适用于保健食品生产的各个五一节，它是实施保健食品良好生产规范的基础。与药品生产企业一样，保健食品生产企业需要验证。由于验证是企业管理的基础工作，又是质量管理的日常工作，验证的实施应遵循以下基本原则：（1）厂房和设施需进行验证；（2）关键的生产工艺应该进行前验证；（3）必须对已验证的状态进行监控，看生产过程是否处于良好的受控状态运行，应定期将监控的数据进行汇总及分析，这意味差，正常生产时，需按一定的要求进行回顾性验证；（4）工艺、主要原辅料、生产设备、检验方法有重要变更时，应进行验证，因为这些变更影响产品的质量。无菌灌装、灭菌等工艺及其关键设备对保证质量至关重要，应定期进行再验证

5、。二、 验证的分类及适用条件在药品生产验证指南总则中FDA的专家将验证基本上分为三大类：前验证）Prospecive vaidation）、回顾性验证（Retrospective validation）和再验证（Revalidation）。在企业验证的实践中，验证还存在另一种形式，即同步验证（Concurrent validation）。每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。1、前验证前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺和过程。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸

6、汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证，因为药品的无菌不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭菌产品而言，我国和世界其他国家一样，把成品的染菌率不得超过百万分之一作为标准；对不能最终灭菌的产品而言，当置信限设在95%时，产品污染的水平必须控制在千分之一以下。这类工艺过程是否达到设定的标准，必须通过前验证以物理试验及生物指示剂试验来验证。无菌灌装保健饮料生产用的设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器的灭菌，最终灭菌保健饮料的灭菌工艺等都属于前验证的类型。前验证是这类产品安全生产的先决条件。因此要求在有关工艺正式投入使用前完成验证。新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，

7、不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件。它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说，应注意采用前验证方式的一些特殊条件。由于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选配方，因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审查中应能确信：（1） 配方的设计、筛选及优选确已完成；（2） 中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；（3） 已有生产工艺方面的详细技术资料，包括有文件记载的产品稳定性考察资料；（4） 即使是比较简单的工艺，

8、也必须至少完成一个批号的试生产。此外，从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生变化”现象。为了使前验证达到预计的结果，生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重要的。其实，适当的培训是实施前验证的必要条件，因为验证是一项技术性很强的工作。实施前验证的人员应当清楚地了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性，否则前验证就有陷于形式的可能。由于没有将影响质量的重要因素列入验证方案，或在验证中没有制定适当的合格标准，结果验证获得了一大堆所谓的验证文件，但最终并没有起到确立“运行标准”及保证质量作用的事例并不少见。2、同步验证同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，

9、即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例，人们很难制造一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参数的调控范围。又如，泡泡康这类泡腾片的生产往往需要低于20%的相对湿度，空调净化系统是否符合设定的要求，需要经过雨季抽考验。这种条件下，同步验证成了理性的选择。如果将此方式用于某种非无菌操作产品工艺的验证，通常有以下先决条件：（1） 有完善的取样计划，即生产工艺条件的监控比较充分（2） 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；（3） 对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。在这种

10、情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两方面结果：一是合格的产品，二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。专家们对这种验证方式的应用曾有过争议，争议的焦点是在什么条件下可以采用这种验证方式。无菌灌装工艺采用这种验证方式风险太大，保健食品生产中一些工艺比较复杂的新品，采用这种验证方式也会存在质量的风险。当然，验证是一个技术性很强的工作，人员的素质及设备条件将直接影响验证的结果和可靠性。什么条件下采用何种验证方式企业需根据自己的实际情况作出适当的选择。重要的问题是在制定验证方案

11、并实施验证时，应当特别注意这种验证方式的先决条件，分析主客观的情况并预计验证结果对保证质量可靠性的风险程度。3、回顾性验证当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证的积累的资料比较丰富。从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。回顾性验证也应具备若干必要的条件。这些条件包括：（1） 通常需要求有20个边疆批号的数据，如回顾性验证的批数少于20批，应有充分理由并对进行回顾性验证的有效性作出评价；（2） 检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示并可用以统计分析；（3） 批记录符合GMP

12、的要求，记录中有明确的工艺条件。不难理解，没有明确的工艺条件下的数据是无法用来做回顾性验证的。以最终混合而言，如果没有设定转速，没有记录最终混合的时间，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何对偏差的调查及说明，这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用做回顾性验证。（4） 有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。比如原料标准、生产工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。同步验证、回顾性验证通常用于产品工艺的验证。一定条件下，二者可结合使用。在移植一个现成的非无菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行一段时间

13、，然后转入回顾性验证阶段。经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。这些数据和资料包括：（1） 批成品检验的结果；（2） 批生产记录中的各种偏差的说明；（3） 中间控制检查的结果；（4） 各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。回顾性工艺验证还可能导致“再验证”方案的制定及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制定验证方案，但需要一个比较完善的生产及质量临近计划，以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。回顾性验证工作流程如图91所示。图91 回顾性验证流程4

14、、再验证所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型：（1） 保健食品主管部门或法规要求的强制性再验证，如无菌操作的培养基灌装试验（参照WHO GMP指南的要求）、计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。此外，一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项目；（2） 发生变更时的“改变”性再验证。保健食品生产过程 ，由于各种主观及客观的原因需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某

15、种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响。因此，需要进行验证，这类验证称为改变性再验证，比如原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式（如将铝塑包装改为瓶装）的改变、设备的改变、生产西文的修改或批量数量有的改变。（3） 定期再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，比如无菌灌装生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。三、 前验证的一般步骤及要点前验证的一般步骤及要点可用图92来说明。图的左边列出了从设计到投产过程中企业应完成验证不同阶段的工作内容，右边则标出了实施验证的责任及参与

16、单位。从图中可以看出，企业对验证的全过程负责，但实施验证过程中，验证的具体工作却并非完全由本企业的人员承担。目标/要求设计设计确认（DQ）安全确认（IQ）检查验收运行确认（OQ）单机/系统试车性能确认（PQ）模拟生产产品验证（PV）试生产验证报告数据分析+评价批准结论交付使用方案制定方案批准校正校正设计院+本单位本单位+供货单位+设计院本单位图92前验证工作流程 1、设计确认由设计、咨询单位专家、本企业高层领导和专业技术人员参加，对设计进行审查和确认。根据GMP的要求、本企业设定的目标、设计中所选用设备或系统用户实际使用的反馈意见、咨询单位专家提供的数据资料，审查设计的合理性，看设计中所选用设

17、备或系统的性能及设定的技术参数是否符合GMP的要求，是否适合本企业产品、生产工艺、维修保养、清洗、消毒等方面的要求。2、安装确认安装确认是对供应商所供技术资料的核查，设备、备品备件的检查验收，以及设备的安装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。从原则上看，安装确认包括两方面的工作，其一是核对供应商所提供的技术资料是否齐全，比如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等，并根据所提供资料与设备核对，检查到货与清单是否相符，是否与订货合同一致；其二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况，比如设备的安装位置是否合适，管

18、路焊接是否光洁，所配备的仪表精度是否符合规定要求，安装是否符合供货商提出的安装条件等。应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录，收集有关的资料及数据，制定设备或系统标准操作规程的草案。安装确认的具体工作通常包括以下内容：（1）技术资料检查归档，即资料档案化工作；（2）备品备件的验收；（3）安装的检查及验收。由专人根据工艺流程、安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地方应直接在图纸上作上醒目的红色标记，签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上。以下各项可供安装检查验收时参考：（1）电气。由持证人员按照规范对照检查电气安装图纸。常见的做法是对关键设备电路抽检其10%。如果发现明显不一

19、致，则必须责成安装单位返工，或对图纸作出修改，并由责任者签名并签注日期。此后，需再进行复检。最坏的情况下需要全检，以免因电气线路安装的失误损坏设备。（2）压力容器及真空罐。对于压力罐/真空罐及其分配系统，要检查是否已有主管部门测试后所出具的合格证书。（3）材质、光洁度、钝化、焊接等。检查是否有合格证书，同时需对实物进行目检，必要时进行测试。（4）主要设备的特性检查。检查已安装设备（比如泵、储罐、热交换器）的主要特征，比如型号、系列号、尺寸、有无损坏等。如发现运输或安装中发生某种程度的损坏，应对损坏类型及其影响作出评估。（5）过滤器。检查馐的完好性及合格证书，除菌过滤器通常需作完好性试验。（6）

20、公用工程。对重要的设备或系统，应将所用的公用介质列一清单，并按清单逐项检查其连接、位置、尺寸、消耗量及所供介质的质量状况。（7）维修。应当在安装确认时即检查方便日后维修的条件，如设备维修孔是否已经设置、是否预留了足够大小的维修空间。应检查传送事业、齿轮箱用的润滑油是否正确等。此外，还应检查用以将产品和油隔离的密封件、封圈等是否符合要求。必须对检查的结果作出相应的评价。（8）环境与安全检查。如存在因特殊的环境条件有可能影响GMP的或某项工艺的安全运行，应对这种影响作出评价。应检查竣工图及管道标识是否完成。在安装确认中，缺竣工图或竣工图不完全是最常见的偏差。这种偏差所造成的后果在分析故障或需进行技

21、术改造时，才能深切地感觉到。安装确认中，应十分注意避免出现这方面的偏差。3、运行确认运行确认试验系指通过按草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。在运行确认的过程中需考虑设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是否一致，仪表是否可靠，运行中安全性是否有保证等因素。同时也应全面考虑草拟的标准操作规程是否适用，必要时应作出相应的补充与修改。安装确认与运行确认一般可以由设备供应商与使用单位共同完成。供货商通过驼行确认，将设备或系统调至适当的工作状态，同时培训了企业的人员，企业则通过这一活动，学习了操作、日

22、常维护保养的技巧并验收设备。运行确认应注意以下各点：（1）计量器具检定/校准。设备安装后检查流量、压力、温度、重量等关键仪表是否已经检定/校准并有相应的樗，如贴上检验合格标签。检定/校准时，应按检定规程或内控校准方法进行，结果应及时记录、签注姓名和日期。（2）功能测试。按照有关标准以及技术说明书所列标准检查设备的每一功能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、热水管防烫、表面防滑、危险作业、有碍健康的工作条件及噪声等，确证其符合标准。（3）操作规程及培训。主要设备应制定相应的操作、清洗、日常维修规程，这些规程一般由设备的使用部门负责起草，并由质量管理部门批准。能否编写这类规程在一定程度上可以说是培训

23、成效的见证，如果在运行确认中还没有规程的草案，就很难有理由认为人员已经达到了培训的要求。应制定这类规程的划案并在运行确认的后期由有关人员批准这类草案，使其成为正式规程。有正式的规程是运行确认最终批准的先决条件。设备操作及设备维修人员均应接受适当的培训，人员的培训应予考核，培训的内容、学员、教师、培训考核结果均应记录归档。4、性能确认性能确认是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。如工业蒸气、冷冻站、压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统试车，没有模拟生产可言。

24、就生产设备而言，系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产。模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件，所用原料多数情况下可用替代品代替，比如用空白颗粒进行片剂模拟生产，又如可用水代替一般保健饮料进行模拟生产。对一些技术含量较高或工艺条件较为苛刻的产品而言，需要用产品处方中规定的原料按产品的配方（可酌情修改，以降低验证费用）进行模拟生产，以便为试生产打下良好的基础。应当理解，性能确认中可能需要做清洁验证的一些预试验，如做在线清洁程序的运行试验，其目的只能是检验设备的运行情况。因此，在保健饮料生产中，如用水来

25、代替产品进行模拟就存在局限性，要是没有加原辅材料，去讨论它们的列留是没有实际意义的。另一方面，如在性能确认中使用了辅料或某些原料，那么就有条件进行清洁验证的试验，由于正式生产与模拟生产并不相同，应当在产品验证一试生产中再适当取样，收集数据，确认清洁的效果。一般情况下，模拟生产至少应重要三次。对于比较简单、运行较为稳定，人员已有一定同类设备实际运行经验的生产线，也可跳过模拟生产，直接进行试生产。性能确认中应注意以下各点：（1）流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验，并有校验证书。（2）制定详细的取样计划，试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室。（3）性能确认时至

26、少应草拟好有关的SOP（Standard Operating Procedure标准操作规程）和BPR（Batch Production Record批生产记录）草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数。（4）将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据。数据资料必须注明日期，签名并具有可追溯性。5、工艺验证及产品验证在验证的术语中，收录了“工艺验证（Production Record）”。工艺验证与设备及系统的确认在实际上是一个不分割的的整体，尽管它更多地与生产设备相关。以最终灭菌保健饮料用的灭菌柜为例，灭菌柜

27、在安装确认及运行确认后，需要进行性能确认性能确认中当然需要对产品的灭菌程序进行验证，如1210Cmin，需进行热分布试验或热穿透试验，并在验证中考察装载方式给产品灭菌带来的影响。因此，灭菌性能确认中包括了灭菌工艺的验证内容。配制设备、灌装机、贴签机也都存在类似的情况。因此，除了清洁验证（尤其是在线清洁）、无菌操作的培养基灌装试验外，许多工艺过程，如配液、灌装、灭菌、贴签一般都不予单列，因为，这类工艺过程的验证已在工艺设备确认的同时完成了。产品验证应注意以下各点：（1）新产品或新工艺有完善的研究开发资料，以致工艺设备性能确认中，能够拟订出能切合生产实际的验证方案。（2）产品/工艺开发部门、品质管

28、理部门及生产部门至少应当制定出生产方法、批生产记录、标准操作规程的草案。（3）根据法定标准制定产品质量标准，中间控制标准。（4）制定好成品和中间控制取样计划，以确保榈的代表性并有足够的榈对有关工艺参数进行考察。（5）制定必要的产品稳定性考察计划，以确保榈的代表性并有足够的榈对有关工艺参数进行考察。（6）为确认工艺的重现性，至于需要进行连续3批的试生产。（7）产品验证的批次量应尽可能与实际生产的批次量一致。（8）与产品生产相关的工艺，已在相关设备/系统的性能确认中通过验证。（9）产品验证试验如因故无法按预计验证方案进行，或验证结果达不到预计标准时，须调查原因，采取必要的纠正措施，对验证方案作适当

29、修订后，再继续进行。验证方案的重大修改，均需经品质管理部经理和生产部经理的共同批准。四、验证合格标准的确定。由于验证是确立并保持企业稳定、可靠运行的必要手段，因而验证合格的标准远远超出了成品质量标准的范围。它总体上包括管理标准及技术标准两大方面。实施验证必须确立适当的验证合格标准，它是企业质量定位的基础。从技术及经济的观点来看，作为验证合格的标准，它必须具备三个基本条件；现实性、可验证性和安全性。现实性，即验证不能超越客观物质条件的限制或造成超重的经济负担，以至无法实施。可验证性，即标准是否达到，可以通过检验或其他适当的手段加以证实。安全性，标准应能保证产品的安全，作为保健食品生产企业，验证合

30、格的标准应以保证产品的安全性作为先决条件。一个错误或不合理设计及建造的系统，应当在适当改造后再用验证的方法去证明它的可靠性，而不要用有限试验的结果替它的不合理性辩护。例如，无菌灌装保健饮料生产厂，因净化空调系统设计中没有考虑值班风机，为了节约能量，采用白天进行，晚上关闭的方法。事实上，表态条件下微粒及沉降菌测试的结果并不能为产品的安全性提供有效的证据不设值班风机的合理性。在设定验证合格标准时，应遵循以下原则：（1）凡我国规范及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规的要求及设计标准。如厂房的洁净度、不得使用含石棉的过滤器、与产品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产

31、要求。（2）国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO GMP已有明确要求或国际上保健食品行业已有公认惯例的，可作为本企业设定验证标准的参考依据。如最终灭菌产品污染菌存活的概率低于百万分之一（中华人民共和国药典2000版已收载此标准）；非最终灭菌注射剂3批通过3000瓶的培养基灌装，每批低于0.1%的染菌率（置信度95%）；洁净区实施动态监控标准、除菌过滤器在使用前后，应采用适当方法（如起泡点试验法）检查其完好性、同一只过滤器的使用不得超过一个工作日，除非经过验证等。专家们认为，经过15年努力，我国已经加入世贸组织，在这样的条件下，采用国际通用标准已势在必行。因此，可能条件下在验证中采用国际通用的标

32、准是明智的选择。（3）从全面质量管理的观念出发来设定验证方案及有关标准。从许多情况下，特别是管理方面的标准，合格标准有时通信班以量化，难以从现成的资料上骈寻找制定标准的依据。企业应从验证的内涵上，从全面质量管理的观念出发，根据工艺、设备及人员的实际情况自行设定标准。以人员的培训和考核为例，一些企业的做法是除理论考核外，还规定了实际操作的标准，他们将书籍无菌的榈让被考核人员进行实际操作，只有100批榈的检验均为阴性结果时，人员方可从事产品的无菌检查。又如当无菌作业区需增添新员工时，他们除了理论及实践课程外，还利用每年两次培养基灌装的机会来考核新员工，让其在培养基灌装试验中担任重要角色，如培养基试验达到了标准，此员工方能从事无菌灌装产品的生产。这此企业的做法可供参考。这可以颗粒干燥用烘房的验证为例来讲座标准问题。按验证的一般程度，完成安装确认及运行确认后烘房即可投入使用。当引