仿制原料药工艺研究管理规程.docx

1、1、目的制定一个仿制原料药（注册分类为3类、4类）的工艺研究具体开发过程，保证研究过程的科学性、规范性。2、范围适用于本公司仿制原料药的合成工艺研究。3、职责合成部研究人员负责按照本规程进行仿制原料药的合成工艺研究。QA负责监督本规程的正确实施。4、内容1）定义本规程中仿制原料药是指国家药品监督管理局化学药品注册分类为3类、4类所属原料药。工艺研究是为了制定一个可行、稳定、适宜于工业化生产，能够生产出质量合格原料药的合成工艺，包括合成路线的筛选、起始原料及试剂的选择和购买、工艺数据的积累、中间体的控制、杂质分析、结构确证、中试验证等研究过程。 2）合成路线的筛选根据目标化合物，检索化合物理化信

2、息和国内外合成专利，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定工艺可行、成本合理、收率相对较高的合成路线。 3）起始原料及试剂的选择和购买 根据确定的合成路线，选择合适的起始原料和试剂。起始原料和试剂的质量直接关乎工艺的稳定性和终产品的质量。因此，起始原料和试剂应当来源稳定、质量可控。标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。同时，起始原料中的杂质和残留溶剂可能影响终产品的质量，因此购买起始原料时，需向生产厂家索取起始原料的合成路线（包括反应过程所用的试剂和溶剂）、检验标准、检验报告。 4）工艺数据的积累原料

3、药的工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程，需要反复的进行试验和优化。数据积累阶段包括小试工艺路线打通、工艺参数的优化、关键步骤和关键工艺参数的确定、关键中间体的确定和控制、逐步放大试验、中试验证工艺。在打通小试路线过程中，需要通过试验来确证合成工艺是否同理论设计相符合，是否存在技术壁垒等情况并成功得到终产品。路线打通过后，设计科学合理的实验方案研究以下内容： 各步骤的物料配比、温度、时间、加料顺序、溶剂的类别和用量、后处理方式等对反应和终产品质量的影响。 研究不同级别（AR级、工业级）、不同厂家的试剂和溶剂对反应和终产品质量的影响。 研究不同厂家及不同批次的起始原料对终产品质量的影响，尽可能

4、寻找质量有明显差异的的起始原料进行试验，确定起始原料中杂质对终产品质量的影响。 研究质量有明显差异的中间体对工艺和终产品的影响，确定关键工艺步骤，确定关键工艺参数，确定中间体中杂质对后续反应的影响，协助质量部门制定中间体控制标准。 逐步放大，研究合成工艺的放大效应，重点考察加热方式、搅拌方式、加料时间、升温时间、反应放热等较大可能存在放大效应的工序。 5）杂质分析根据确定的合成工艺路线，研究杂质谱信息。合成过程中产生的杂质谱可能包含以下方面： 起始原料引入的杂质； 反应副产物，如异构体等； 副反应产生的杂质； 残留溶剂、试剂及中间体； 痕迹量的催化剂； 试剂与中间体、试剂与溶剂等反应产生的遗传

5、毒性杂质； 无机杂质。结合杂质谱信息和原料药降解杂质，确定需要合成和购买的杂质。部分杂质可通过自行制备或分离得到一定量的杂质样品，经结构确证（质谱、碳氢谱）证明结构后用于质量研究。6）结构确证结构确证是来确证所制备的原料药的结构是否正确，是后续研究工作的基础。 测试样品要求一般情况下，采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质，供试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%。 测试内容对于一般药物，需测定元素分析、紫外吸收光谱（不同介质）、红外光谱、氢核磁共振谱（存在活泼氢时需加做重水交换）、碳核磁共振谱（13C、DEPT90、DEPT135

6、）、二维核磁共振谱（H-Hcosy、HMBC、HMQC）、质谱、DSC-TG、粉末X-衍射。对于手性化合物，一般情况下，需培养单晶，进行单晶检测。 综合解析需对结构确证信息进行综合解析，综合解析应遵循简明扼要、有机、合理、深入的原则。简明扼要即是以简洁的语言给出不同方法对药物结构确证的结果，应避免过多的基本理论解说和繁杂的推导；有机是对不同方法所得的同一药物结构不同方面信息的综合归纳，以求获得药物较完整的结构信息；合理即是对数据进行合理的归属、解析，不牵强附会；深入即是在现有解析结果的基础上，根据相互间的关系，获得与药物结构有关的更深层次的信息，以求得对药物结构的完整认识。7）中试验证在小试研究结束后，需根据合成工艺，结合小试样品工艺研究基础，通过放大设备对生产工艺进行生产工艺重现性试验，进一步确认工艺参数范围，为生产规模样品的生产提供试验数据，并确定生产工艺的基本流程。确认生产工艺后，需在符合GMP车间内，按照中试规模或者生产规模，对工艺的关键工艺参数、耐用性和过程控制点进行全面的检验，通过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。工艺验证批次应当至少是连续生产三批符合质量标准的产品。8）资料整理按照国家药品监督管理局颁布的化学药品新注册分类申报资料要求进行资料整理，相关证明性文件需齐全，资料内容不得缺项。