成人慢性粒细胞白血病诊疗规范版.docx

1、成人慢性粒细胞白血病诊疗规范版成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版)一、概述慢性髓性白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。以上的患者具有Ph染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%90%,尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，亦成为CML患者的一线治疗药物选择。TKI治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2年以上的

2、患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（TFR，treatment free remission,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为TKI治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在CML的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 二、诊断技术和应用（一）高危人群的监测筛查CML约占成人白血病的15%，全球年发病率约为（1.62）/10万人。我国年发病率为（0.360.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高

3、的趋势。美国低于20岁人群年发病率大约0.2/10万，8090岁人群年发生率增加至10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄4550岁。CML致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。没有证据表明其他因素与CML的相关性。（二）临床表现1.症状CML起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。90-95%的患者初诊时为慢性期。慢性期患者主要临床表现为贫

4、血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。部分患者存在尿酸增高导致的痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放过多引起消化道溃疡。尽管CML慢性期患者白细胞显著升高，部分大于100109/L，但患者出现心肺血管白细胞淤滞相关症状并不常见。白细胞淤滞相关

5、症状包括：肺动脉淤滞导致的气短、脑血管淤滞引起的嗜睡、运动协调能力减低或丧失、头晕症状等。CML疾病进展包括加速期和急变期，其临床表现是一个循序渐进、逐渐加剧的过程，难以绝对分开，并且约有的患者不经加速期而直接进入急变期。进展期患者消耗性症状增加，例如不明原因的发热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重等，部分出现头痛、骨关节疼痛，伴有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛，淋巴结突然肿大，贫血常进行性加重；急变期患者除伴有上述症状外还可出现髓外浸润表现，如皮肤结节，睾丸浸润，阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。急变患者出现严重感染、出血症状，危及生命。急变以急髓变多见，大约占60%，急淋变大约占30%，

6、10%的患者急变为急性巨核细胞白血病或未分化急性白血病。少数CML患者急变表现为髓外原始细胞浸润，骨髓及外周血仍然显示出典型的慢性期状态。最常见的部位是淋巴结、皮肤和软组织、乳腺、胃肠道、泌尿道等，骨骼及中枢神经系统也可受累。2.体征脾脏肿大和面色苍白是最常见的临床体征，患者在初诊时脾脏肿大，脾脏肿大程度不一，轻则肋下刚及，重则达脐部，甚至于盆腔。脾肿大程度与患者病情、病程及白细胞数密切相关。腹部触诊通常无触痛，如有脾周围炎可有触痛或摩擦感。胸骨压痛也是常见的体征，通常局限于胸骨体，因触痛而拒绝按压。肝脏肿大患者少见，比例不超过10%。慢性期患者淋巴结肿大、皮肤及其他组织浸润少见，淋巴结肿大以

7、颈部、锁骨上窝及腋窝多见，但通常不大，只有少数患者直径在以上。进展期患者出现淋巴结等组织器官浸润的相关体征。（三）辅助检查1.外周血细胞分析白细胞数升高是本病的显著特征，诊断时白细胞通常在25L以上，一半以上患者白细胞高达L以上，未治疗的患者白细胞进行性升高。白细胞数增加与脾脏肿大呈正相关性。分类中可见到各阶段原始及幼稚粒细胞，形态基本正常；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例/绝对值增加。中性粒细胞功能轻度异常，粒细胞数量的显著升高可弥补粒细胞功能的缺陷，因此慢性期患者罕有发生常见或机会型感染。血红蛋白及红细胞早期可正常，血片中可以见到少量有核红细胞，尤其是合并骨髓纤维化的患者。网织红细胞正常或偏

8、高，临床溶血罕见。疾病发展过程中因出血、溶血、骨髓红细胞生成减少而出现血红蛋白下降。贫血多为正细胞正色素性。红细胞改变很少，部分出现红细胞分布宽度增加，红细胞畸形罕见，例如椭圆形或不规则性红细胞。血小板多数增高或正常，50%患者血小板在诊断时升高，部分可达L以上，增高程度与白细胞水平无相关性。血小板形态正常，功能多异常，尽管血小板升高，但血小板升高相关的血栓性事件少见，血小板功能异常相关的出血事件亦少见；少数患者血小板可减少。CML患者诊断时淋巴细胞总数升高，主要是T辅助和T抑制细胞数增加，脾脏的T淋巴细胞亦增加。B淋巴细胞数无明显增加。2.骨髓细胞形态学骨髓明显增生或极度增生，造血细胞占骨髓

9、细胞的，以粒系增生为主，红细胞及淋巴细胞相对减少，粒红常为，甚至（正常情况下粒细胞：红细胞为2-4:1）。慢性期患者分类以近成熟阶段粒细胞为主，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例升高，可见幼稚阶段的嗜碱及嗜酸性粒细胞。粒细胞形态可异常，表现为核浆发育不平衡，颗粒多少不一。红系统、淋巴细胞、单核系统比例相对减低。巨核细胞数可增高也可正常，在一张涂片上可见数百或上千个巨核细胞，易见小巨核细胞。巨核细胞形成血小板良好，涂片中血小板不少，可成堆分布。进展期患者骨髓出现原始细胞比例显著增多。骨髓活检：非必须检测项目。部分患者活检显示骨髓纤维化，尤其是病程长并且未进行有效治疗的患者以及进展期患者。3.中性粒细

10、胞碱性磷酸酶外周血或骨髓的中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP）水平明显减低，约左右CML患者粒细胞缺乏此酶。ALP减低与Ph染色体阳性无相关性，但可因病情进展到急变期或感染而出现升高，也可随治疗好转而增加。在明确BCR-ABL、JAK2突变对CML、PV等MPN诊断意义后，ALP活性不再作为CML与PV等疾病的鉴别手段。4.细胞遗传学遗传学证据是确定CML诊断的必备条件。细胞遗传学检查发现Ph染色体或BCR、ABL1基因重排（bcr/abl1融合基因）存在均可确定CML的诊断。常规细胞遗传学检查是最常用的检测手段，95%的患者常规染色体分析可发现Ph染色体而明确诊断，部分患者可检测到Ph染色体以外的

11、核型异常。荧光原位杂交(FISH)是一项敏感、精确的检测BCR、ABL1基因重排技术，在部分核型正常的患者采用FISH方法证实BCRABL1重排明确诊断。变异型Ph染色体：见于5%的患者，往往形成复杂易位（累积3条或以上染色体），除Y染色体以外其他染色体均可累及。在变异型Ph染色体中，22q存在，但缺失的部分易位至9号染色体以外染色体，或形成累及9、22、其他染色体的复杂遗传物质互换。高分辨率技术(High-resolution techniques)分析显示无论经典还是复杂的Ph染色体， 9q34与22q11融合是Ph染色体形成的根本。隐匿性Ph染色体： 9q34与22q11互换易位，9q3

12、4易位至22q11形成光学显微镜下22q-、9q+，光学显微镜下22q-是Ph染色体的辨认标志，少数情况下，易位后22q-相比经典型在光镜下加长而无法辨认，即所谓隐匿性Ph染色体，此时通过显带技术和分子学方法明确BCR-ABL的重排。慢性期大约70%患者为经典Ph染色体，20%患者合并有其他染色体异常，包括Y、+8、 22q、+Ph等。-Y在60岁以上正常人群比例为10%。5.分子学来自9号染色体ABL1基因3端片段易位至22号染色体并与BCR基因5端片段融合形成bcr/abl1融合基因，转录为8.5kb的RNA转录本，翻译成为210kDa并具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白p210 BCR/ABL

13、。因断裂位点不同，bcr/abl融合基因片段长度及翻译形成蛋白大小有所差异。在CML，BCR常见有个断裂点区域：M-bcr, m-bcr, u-bcr。其中主要断裂点簇区M-bcr，可产生种形式的bcrabl融合转录本：e13a2（b2a2）, e14a2(b3a2),蛋白产物皆为P（p210 BCR-ABL）；发生于次要断裂点m-bcr与abl第二外显子形成ea融合转录本，翻译成P蛋白（p190 BCR-ABL）。此种形式发生在超过50%的Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）中；若bcr断裂位点位于M-bcr下游，命名为-bcr，形成ea转录本，蛋白产物为P（p230BCR-ABL）。绝大多数

14、CML患者融合蛋白为p210 BCR-ABL，可同时表达p190 BCR-ABL，少数患者单纯表达p190 BCR-ABL或p230 BCR-ABL。RT-PCR（反转录-聚合酶链反应）是检测bcr/abl融合基因的重要方式，定量RT-PCR技术可以检测出64水平的残留白血病细胞，不仅是确定诊断，也是治疗反应评价的重要手段。7生化检查常见乳酸脱氢酶升高，尿酸升高亦常见，合并肝肾损害是可出现相关指标异常。（四）CML的诊断标准典型的临床表现、体征和（或）血液骨髓细胞检查异常，必需有Ph染色体和（或）有bcrabl融合基因阳性方可确定诊断。（五）鉴别诊断CML诊断基础在于遗传学检查发现Ph染色体和

15、（或）bcrabl融合基因，这也成为CML与下述疾病鉴别的关键。1早期的慢性粒细胞白血病应与粒细胞类白血病反应相鉴别粒细胞类白血病反应是机体应激而发生的类似于白血病的血象变化。常见的原因为感染、中毒、癌肿、大出血、急性溶血、休克和外伤等。尤以感染和癌肿较多见。类白血病反应主要鉴别点为：去除病因，类白血病反应会消失；无胸骨压痛，脾不大或轻度肿大；通常无贫血及血小板减少；白细胞增多型类白血病反应白细胞可超过L。一般在L以内，超过L罕见；类白血病反应者中幼粒细胞百分率不高，原粒少见，嗜酸性粒细胞低于正常；嗜酸性粒细胞类白血病中血及骨髓中以成熟嗜酸性粒细胞为主；粒细胞胞质中有明显的中毒颗粒和空泡，缺乏

16、白血病细胞异型性、核浆发育不平衡等特征。中性粒细胞碱性磷酸酶（N-ALP）活性增高。无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。2CML与其他骨髓增殖性肿瘤鉴别慢性粒细胞白血病与真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化及原发性血小板增多症同属于骨髓增殖性肿瘤范畴。在其发病过程及临床表现方面有着相似的临床特征，且可以相互转化。真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高粘血症，并多有脾肿大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过L；血小板也有轻度增加，红细胞容量明显超过正常值。N-ALP高，Ph染色体或bcr/abl融合基因为阴性，95%患者检测到JAK2V617F突变。原发性血小板增多症以

17、血小板增多为主（450L）同时伴有血小板功能异常。白细胞轻度增多，多在L以下；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞不增多。脾脏轻度肿大，中性粒细胞碱性磷酸酶增高，无Ph染色体或bcr/abl融合基因，约50%患者检测到JAK2V617F突变。原发性骨髓纤维化时患者多有贫血，脾多肿大且肿大程度与白细胞数不成比例，即脾肿大显著而白细胞仅轻度增多，或因脾功能亢进白细胞反而减少。外周血中易见幼稚粒细胞及有核红细胞，原始细胞及各阶段幼粒细胞甚至比骨髓中的比例还要多。成熟红细胞形态显著异常，有泪滴样改变或月牙形及盔甲形等。骨髓活检有确诊价值。无Ph染色体或bcr/abl融合基因，约50%患者检测到JAK2V617F

18、突变。 3CML与其他慢性白血病鉴别CML还应与慢性中性粒细胞白血病（CNL）、慢性嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病（CMML）、不典型CML相鉴别。CNL少见，病情进展缓慢，白细胞增高以成熟中性粒细胞为主，N-ALP增高，无Ph染色体或BCR-ABL融合基因，且极少发生急性变。嗜酸、嗜碱性粒细胞白血病分别以各阶段嗜酸性或嗜碱性粒细胞增多为主要表现，且伴有嗜酸、嗜碱细胞形态异常。CML急变期或加速期可发生嗜碱性粒细胞比例增多，若CML发生嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞急性变时，嗜酸或嗜碱性粒细胞比例应超过，且各阶段中幼粒、嗜酸粒或嗜碱性粒细胞比例增多，并伴有原始粒细胞和

19、早幼粒细胞增多。CMML、不典型CML目前归类于骨髓增殖性肿瘤/骨髓增生异常综合征的范畴，但其临床特点及骨髓象极似CML，CMML除具有单核细胞增多的特点外，CMML及不典型CML无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。4其他CML的脾肿大还应与肝硬化、血吸虫病、黑热病、霍奇金病、肝糖原累积病等引起的脾大相鉴别。CML合并脾梗死引起的左上腹剧痛应与相关急腹症相鉴别。但由于本病有特殊血象，鉴别并不困难。(六)CML分期1慢性期 外周血(PB)或骨髓 (BM)中原始细胞10%。 没有达到诊断加速期或急变期的标准。2加速期 外周血(PB)或骨髓 (BM)中原始细胞占10%19%。血中嗜碱细胞20%。与

20、治疗不相关的持续血小板减少(100 x 109/L)或增高（1000 x 109/L）。克隆演变。进行性脾脏增大或WBC计数增高。3急变期外周血(PB)或骨髓(BM)中原始细胞20%。骨髓活检原始细胞集聚 。髓外原始细胞浸润。（七）CML预后分层许多因素影响CML的慢性期及生存期。目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以临床特点以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危的患者采用更为积极的治疗和监测。表1 CML-CP预后评分系统Sokal score低危中危高危=exp0.0116(年龄-43.

21、4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887（原始细胞-2.1）1.2Euro score0.666（年龄50岁）+ (0.042 x脾脏大小)+1.0956 （当血小板1500 109/L+(0.0584原始细胞数) + 0.20399（当嗜碱性粒细胞3% +(0.0413 嗜酸性粒细胞) 100 780781-1480 1480EUTOS score脾脏大小 4 + 嗜碱性粒细胞 7 87 87血小板计数（L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数，原始细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞为外周血分类百分数。所有数据应当在任何CML相关治疗开始

22、前获得。四、治疗（一）新诊断CML-CP患者的初始治疗：CML治疗经历了放疗、化疗、免疫治疗、骨髓移植、分子靶向治疗等一系列治疗措施，疗效逐渐提高。放疗、化疗以改善症状为主，无法改变CML自然病程。二十世纪七十年代异基因造血干细胞移植使得CML可以治愈，但受年龄和供者的限制仅约三分之一患者有条件接受移植，并且移植物抗宿主病、感染、复发一直是制约移植疗效的三大难题。二十世纪八十年代初干扰素的应用约可使1020%患者获得细胞遗传学完全缓解，以干扰素为基础的治疗成为九十年代缺乏移植条件的CML患者的治疗首选。二十世纪九十年代末酪氨酸激酶抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylat

23、e, IM）成功用于临床，成为CML治疗的里程碑，CML的治疗进入了分子靶向治疗时代。2008年国际上已公认伊马替尼是CML慢性期的一线治疗,干扰素不再推荐作为CML的主要治疗选择，异基因移植退出CML一线治疗。随着二代、三代TKI的出现，CML一线治疗TKI选择更多样，异基因造血干细胞移植也成为CML二、三线治疗的选择。依据患者的自身状况及预后分层采用个体化的恰当治疗方案是提高疗效、延长患者生存期最根本有效方法。1.酪氨酸激酶抑制剂治疗(1)一线TKI药物种类目前国际指南推荐新诊断CML慢性期患者的一线治疗药物包括伊马替尼400mg/天，尼洛替尼600mg/天(300mg，2次/天)，达沙替

24、尼100mg/天。获得中国SFDA批准的一线治疗药物为伊马替尼和尼洛替尼。三种药物一线治疗的近期和远期疗效见表2。表2 三种一线TKI药物疗效比较试验治疗Ccyr%MMR%EMR%EFS/PFS%OS%最长随访时间10年0年IRIS伊马替尼n=3048393808311年2年5年5年DASISION达沙替尼n=25986768485915年伊马替尼n=2608264848690ENESTnd尼洛替尼300mg Bid, n=28287779195926年尼洛替尼400mg Bid, n=2818577899796伊马替尼n=2837760679391(2)如何选择一线治疗药物新诊断CML-CP

25、治疗选择多样，在规范监测和正确支持治疗情况下TKI耐受性良好。伊马替尼、尼洛替尼的不良反应存在差异，因此患者的基础状况在药物选择上是重要的影响因素。伊马替尼治疗部分不良反应严重影响生活质量，包括体重增加、疲乏无力、外周及眶周水肿、骨骼肌肉疼痛、恶心等。多数为低级别轻度到中度，5-10%长期治疗患者出现肌酐升高。尼洛替尼治疗导致部分患者血糖升高、脂肪酶升高，对于未得到有效控制的糖尿病或胰腺炎病史患者，应当谨慎处方尼洛替尼。临床前研究显示尼洛替尼可能延长心电图的Q-T间期，因此尼洛替尼治疗开始前检测心电图(Q-T间期)，保证血钾、血镁在正常范围；尼洛替尼治疗期间仍应监测心电图、血钾、血镁。尼洛替尼

26、应当空腹服用，避免进食尤其是高脂肪饮食后导致的尼洛替尼血药浓度增加。尼洛替尼增加血管痉挛或血管阻塞性事件发生率，包括已报道的心肌梗塞、脑梗塞、外周动脉闭塞性疾病等。ENESTnd研究随访6年数据显示，大约10%患者发生血管事件。因此对于存在糖尿病、冠状动脉疾病、脑动脉血管疾病高风险因素的患者应谨慎使用尼洛替尼作为一线治疗，存在上述疾病史的患者避免使用尼洛替尼。尼洛替尼每日2次空腹使用可能降低药物治疗依从性。尽管尼洛替尼在内的二代TKI早期治疗反应显著优于伊马替尼，但目前研究并未显示二代TKI一线治疗的长期生存获益，可能与伊马替尼一线治疗失败后二代、三代TKI甚至移植作为有效的挽救治疗方案相关。

27、目前认为二代TKI的主要优势在于降低高危患者的疾病进展。因此，对于高危患者可选择二代TKI作为初始治疗选择。二代TKI能够使更多患者获得稳定的深度分子学反应（DMR）进而成功停止TKI治疗获得TFR。小于50岁的年轻患者因生存期长，考虑到终生服药带来的经济负担、低级别副反应对生活质量的影响，TFR成为这部分患者治疗的目标。相比伊马替尼，二代TKI的一线治疗诱导DMR具有显著优势。因此对年轻患者可优先考虑二代TKI一线治疗。对于老年患者，高质量的长期生存相比DMR和TFR显得更为重要。(3)治疗反应监测治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照中国CML诊

28、疗指南（2016）推荐反应标准（表3）进行治疗反应评估（表4）。早期的分子学反应（EMR）至关重要，特别是TKI治疗三个月的BCR-ABL水平。临床治疗反应包括最佳反应、治疗失败以及警告。血液学、细胞遗传学以及分子学监测参照表5进行。分子学反应评估采用外周血检测BCR-ABL1转录本水平，建议使用BCR-ABLIS来反映BCR-ABL(P210)转录本水平以正确评价患者疗效。建议实验室在检测体系稳定后尽早获得有效的转换系数(CF)以转换BCR-ABLIS，并通过定评估即室间质控样品比对校正来保证CF持续准确。此外，CF仅适用于具有P210型BCR-ABL、转换后BCR-ABLIS10%CML患

29、者的转换。表3 治疗反应的定义血液学反应（HR）细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（MR）完全（CHR） 血小板计数：450109/L白细胞计数:10109/L外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞10000)部分PCyRPh+ 1%-35%分子学反应MR4BCR-ABL1( IS)0.01%(ABL1转录本10000)次要mCyRPh+ 36%-65%分子学反应MR4.5BCR-ABL1( IS)0.0032%(ABL1转录本32000)微小miniCyRPh+ 66%-95%分子学反应MR5BCR-ABL1( IS)0.001%(ABL1转录本100000)无Ph+ 95%分子学无法检测U

30、MRD在可扩增ABL1转录本水平下无法检测到BCR-ABL1转录本表4 一线TKI治疗CML-CP患者治疗反应评价标准时间最佳反应警告失败3月 达到CHR基础上- 至少达到PCyR (Ph+ 35%)-BCR-ABLIS 10% 达到CHR基础上- 未达到PCyR (Ph+ 36%-95%)- BCR-ABLIS 10%- 未达到CHR- 无任何CyR(Ph+ 95%)6月- 至少达到CCyR, (Ph+=0)-BCR-ABLIS 35%)- BCR-ABLIS 10%12月-BCR-ABLIS 0.1% BCR-ABLIS 0.1-1%- 未达到CCyR (Ph+ 0)-BCR-ABLIS 1%任何时间稳定或达到MMRPh =0，出现7或 7q（CCA/Ph）丧失C