中国功能性胃肠病研究的过去现在和未来精.docx

1、中国功能性胃肠病研究的过去现在和未来精 中国功能性胃肠病研究的过去、现在和未来自二十世纪八十年代初期,武汉、上海、北京、西安等地率先开始研究消化道的运动功能以来，中国的功能性胃肠病（FGIDs）研究经历了从1980-1989年的起步阶段，1990-1999年的发展阶段，到2000年至今的快速增长阶段。据统计，2000年以前发表的有关FGIDs的文章仅有三千余篇，而从2001年以来，每年公开发表的有关FGIDs的研究论文就有一千多篇。自1991年以来,中华医学会消化病分会等多次举办了有关胃肠动力的全国性和国际会议，并且根据我国的国情提出了慢性便秘和肠易激综合征（IBS）的诊治指南。本文回顾了近年

2、来中国FGIDs研究的主要研究和重大成果，总结如下。一、 FGIDs的流行病学研究FGIDs是一类常见且严重影响了人们生活质量的疾病,然而其病因与发病机制尚未阐明。流行病学研究对摸清FGIDs在人群的发病规律、与疾病相关的因素等有重要价值。我国学者进行了大量的有关FGIDs的流行病学研究，调查区域涉及上海、北京、广州、西安等不同地区，调查对象涉及城市居民、农民、武警战士、大学生等各类人群。平丽等采用随机整体抽样调查方法,根据罗马标准对1519人进行了系统调查,结果显示FD患病率为19.8%,IBS患病率为8.3%,功能性腹胀患病率为11.0%,功能性腹泻患病率为4.1%,功能性便秘患病率为10

3、.1%。总体来看,功能性胃肠疾患似乎已成为生活中的一部分,调查人群中约2/3的人曾经出现过至少一种症状1。我国开展的其它流行病学调查表明， IBS的患病率为5.7%一11.5%,FD患病率为18.9%一36.8%2-6。孙艳芳等调查了济南市三家省级医院消化内科门诊患者 1410 例, 发现 FD 重叠 IBS 患者占 FD 患者的 20.0%, 占 IBS 患者的 26.7%. FD 重叠 IBS 患病率高, 严重影响患者的生活质量7。Chen等在中国南方进行的一项关于胃食管返流（GERD）的随机整群抽样调查中发现,3338 名被调查者中,每周至少发生1 次烧心和(或) 反酸的发生率为6.2

4、% , 远远低于西方国家8 。在我国其它地区进行的关于GERD 的调查中发现GERD 患病率为3.87% -10%9-12。功能性便秘的流行病学调查显示广州市、天津市居民功能性便秘的患病率为3.0%-11.6%。男性患病率显著低于女性，随着年龄的增加，功能性便秘的患病率升高13。西安市儿童功能性便秘流行病学患病率为4.40%。女性高于男性,小年龄组(26岁)高于大年龄组(712岁),农村高于城市14。对于FGIDs发病的危险因素，也有大量的流行病学报道。研究显示IBS 的发病与性别、年龄、文化程度和职业相关15。经多因素回归分析, 痢疾、受凉、服非甾体抗炎药、食物过敏、心理障碍性疾病、生活事件

5、、肠炎史及消极应对与IBS发病高度相关2、16。虽然已有不少关于FGIDs的流行病学调查文献报道,但目前我国国内并没有全国范围内关于FGIDs 的流行病学调查,这些疾病在我国的总体患病情况尚不清楚。二、精神心理因素与FGIDs发病的关系现有的生物医学社会模式认为症状既可以是生理原因引起的也可以是社会文化和心理因素影响的, 近年来对于社会心理因素与FGIDs发病的关系也日益引起重视。在中国不同地区，对IBS和FD患者的抑郁和(或)焦虑患病情况的报道差异较大，报道的患病率在14%一69%之间1，17-18。付朝伟等采用现况研究方法，在北京、广州和成都6家综合性医院的消化内科连续收集多例IBS和FD

6、患者使用综合医院焦虑抑郁量表(HAD),Hamilton焦虑量表和Hamilton抑郁量表进行心理测评，发现IBS和FD的抑郁、焦虑症状患病率分别为24.8%和23.6% ，中国大城市综合医院肠易激综合征和功能性消化不良门诊患者具有较高的抑郁、焦虑症状和抑郁、焦虑障碍患病率，且既往诊治率较低，这一现状值得卫生管理部门和临床医务人员关注。徐辉等20采用艾森克人格个性问卷(EPQ)对52例功能性消化不良的学龄期患儿(FD组)进行人格测试,发现学龄期儿童的人格个性因素与FD的发病显著相关,表明内向型性格和情绪的不稳定可能是学龄儿童FD发生的重要性格基础。郑建寅等21的调查发现，工作压力大、对收入及生

7、活环境不满意、社会支持较差、经历重大负性生活事件、个性不稳定等因素均可增加功能性烧心的发病率, 提示不少因素有可能通过情绪障碍而产生烧心症状。尽管现代医学模式已经转化为“生物-心理-社会医学模式”,尽管精神心理因素与FGIDs发病的关系也越来越引起重视，但在实际的临床工作中,内科医生对于心理疾患的识别率仍较低。有研究报道内科医生对抑郁症的识别率只有大约为55.6%,而在国内这个比例仅为21.0%22，因此在综合医院普及精神卫生知识是非常必要的。三、FGIDs发病机制的研究以往认为FGIDs的症状主要是由胃肠道动力的异常所导致的。随着神经胃肠病学的研究进展，人们才意识到FGIDs的症状与胃肠道动

8、力的改变、内脏敏感性的增加，粘膜免疫和炎症功能的改变以及中枢神经系统（CNS）和肠神经系统（ENS）调节功能的改变等许多因素相关，我国学者在FGIDs发病机制的研究中也做了大量的工作。1. 肠道动力的变化 很多FGIDs都存在胃肠道动力的异常。黄坤明等用胃窦十二指肠压力监测仪及胃电图联合检测仪对FD患者和健康对照者进行的检测发现FD患者存在消化期及消化间期十二指肠运动异常，以运动障碍样型表现最为明显。FD 患者还存在胃窦运动异常,但与FD 临床分型无关23-24。许军英等25通过对重度反流性食管炎（RE）治愈前后食管体部运动功能的研究治愈食管炎并不能提高食道下端括约肌压力及改善食管体部的运动功

9、能，提示食管体部运动功能障碍和酸反流是RE 的重要发病机制，尤其是重度RE。对GERD病人进行的食管测压分析显示GERD病人的食管动力障碍大多数系食管无效收缩26。多项研究发现IBS 患者也存在胃肠道动力异常。邹多武等27研究提示IBS 患者肛门直肠括约肌的静息压、收缩压、松弛压与正常人相似，直肠顺应性降低。有研究提示腹泻型IBS 患者的顺应性降低而便秘型IBS 患者顺应性增高，说明IBS 患者存在直肠顺应性的异常 28。2. 内脏高敏感性 内脏高敏感性是许多FGIDs共同的发病机制，增强的内脏敏感性是FGIDs的标志。国内的学者研究认为FD患者存在胃机械感觉过敏29-30，其发生机制与胃粘膜

10、肥大细胞数量增多，脱颗粒增加以及降钙素基因相关肽（CGRP）的异常表达有关30,31。杨敏等研究发现多数非糜烂性反流病(NERD)患者存在对食管机械扩张刺激和食管酸刺激感知过敏; 感知过敏的NERD患者食道下端括约肌（LES）局部粘膜中CGRP表达增加，提示LES肽能神经的改变可能与食道内脏高敏感性有关32。 IBS患者的内脏高敏性也是研究的焦点。邹多武等27研究提示IBS 患者感觉阈值、排便阈值、疼痛阈值明显低于正常人。左秀丽等33研究发现饮冰水所致的温度刺激可明显降低IBS患者(除便秘型)的内脏感觉阈值，并与部分腹泻型IBS患者的腹部症状相关，证实IBS患者的内脏敏感性增高，不同类型IBS

11、患者的内脏感觉功能存在一定差异。3.粘膜改变 粘膜免疫、炎症和肠道细菌菌落的改变是FGIDs患者胃肠道症状产生的基础。有研究发现腹泻型IBS患者结肠粘膜P物质（SP）, IFN-和IL-2表达与对照组间差异有统计学意义,通过感染后和非感染后IBS结肠粘膜研究，认为感染可促进SP表达增加，进而促使Thl细胞因子表达上调。感染可通过粘膜免疫/肠神经系统改变参与IBS发病34。李延青等35收集了IBS患者及对照者的升结肠、降结肠和直肠粘膜标本，采用免疫组化染色检测其肠粘膜Thl和Th2细胞因子的表达情况，发现腹泻型IBS（IBS-D）患者肠粘膜内存在Thl /Th2漂移，Thl反应增强，感染因素影响

12、了IBS-D Thl/Th2漂移，便秘型IBS（IBS-C）患者Thl/Th2仍趋于平衡状态。4. 脑肠轴与FGIDs 随着神经胃肠病学的进展,学者们意识到ENS和CNS与FGIDs的发生密切相关。徐俊荣等研究了肠神经系统可塑性与大鼠IBS亚型发病的关系，发现肠肌间神经丛内肠神经元数量的减少可能是实验大鼠IBS-D和IBS-C模型发病的共同机制，肠肌间神经丛内抑制性神经递质NO数量的增加可能与IBS-C的发病有关36-37。有学者研究了NERD患者食管腔内气囊扩张刺激- 脑诱发电位( ED - CEP) 的特征，发现患者ED CEP和食管黏膜中CGRP、SP的表达与对照组存在差异, 提示NER

13、D患者的食管- 中枢内脏感觉传导通路存在一定的异常改变38。孙怡宁等39研究了实验大鼠结肠慢性炎性刺激引起腰骶脊髓和延髓中Fos的表达及其意义，发现脊髓Fos阳性神经元可能在结肠慢性炎性刺激引起的内脏高敏感性中起作用，而延髓可能不是内脏高敏感性形成的主要部位。存在于肠道和CNS的神经肽和受体与脑肠功能紊乱导致的FGIDs密切相关，例如5-羟色胺(5-HT)、SP、CGRP和皮质激素释放激素等。胃排空延缓的FD患者餐后血浆胃泌素含量、空腹和餐后血浆、胃肠粘膜神经降压素含量明显高于胃排空正常FD患者和正常对照，提示FD患者胃排空延缓可能与胃泌素、神经降压素分泌紊乱有关40。目前研究认为5HT参与了

14、内脏感觉过敏的发生。已发现肠易激综合征患者肠道粘膜中分泌5-HT的肠嗜铬细胞(EC细胞)和肥大细胞有所改变27,41。最近的研究认为FD患者的胃感觉过敏与近端胃粘膜5-HT阳性细胞数量增多、介质释放增加有关42。章菲菲等43研究发现静脉注射CGRP后大鼠对于胃扩张刺激的疼痛阈值明显降低,说明在胃扩张刺激引起的胃敏感性增高的过程中CGRP具有重要的作用。6.遗传易感性 某些遗传因素使得一些个体易患FGIDs，遗传因素可能通过多种途径来影响疾病。近年来,基因易感性与FGIDs的发病关系引起了国内外学者的高度重视，我国已有多项基因多态性与FGIDs关系的报道，得出的结论不尽相同。王邦茂等认为44 S

15、ERT 基因VNTRs 区STin2. 12/10 基因型可能与IBS 相关，具有L/ L 基因型以及12 /12-L/ L 基因型联合的人群可能更易患IBS-C，L/S 基因型的人群易患IBS-D 和IBS-A。另一项研究却发现SERT基因多态性总体与IBS发病无关，但L/L型更易患IBS-C 45。另外有学者研究了SERT基因多态性在功能性便秘(FC)中的特征，发现FC组STin2.12/10频率显著高于对照组46。 王邦茂等47 还用扩增受阻突变系统-PCR 方法对IBS-D 患者IL-10 基因启动子区域- 1082、- 819 和- 592 位点单核苷酸多态性进行研究。结果发现IL-

16、10 基因启动子区域- 819T/T 和- 592A/A 基因型可能与IBS-D 发生有关。王敏丽等48采用病例-对照分子流行病学研究方法，以多重PCR 技术检测谷胱甘肽转硫酶（GSTs）T1、M1 和P1 基因多态与反流性食管炎易感性的关系,发现GSTP1 基因（104 密码子AG）多态可能是涉及反流性食管炎发生的遗传易感因素。 尽管有研究表明G-蛋白的多态性可以同时影响CNS和肠道相关的行为，但李青芳等的研究显示G-蛋白3亚基基因多态性并不是功能性消化不良发病的危险因子49。四、 FGIDs研究方法的进展我国学者应用电子恒压技术、胃电图、24小时pH及胆汁检测等传统的研究胃肠运动功能的方法

17、对于FGIDs发病机制进行了大量的研究，然而在研究中发现这些技术的局限性限制了人们对FGIDs的进一步了解。目前涌现出了功能性脑图、腔内阻抗技术、基因芯片等一批胃肠运动及感觉疾病研究的新方法、新技术，我国学者积极学习这些先进技术，并及时将它们应用到临床和科研工作中。 沈骏等50应用血氧水平依赖性功能性磁共振(BOLDfMRI) 技术研究IBS 患者颅内痛觉功能区的变化，发现两种亚型IBS 患者中枢的脑岛皮质、额前皮质和丘脑在直肠注气刺激时大脑痛觉功能区的兴奋面积和强度均增高。李兆申等51应用此技术研究了食道酸灌注时NERD患者大脑功能活动模式的改变，发现食道酸灌注刺激在NERD内脏高敏的患者中

18、激活范围广泛，说明NERD患者CNS整合、处理食道感觉传入信息功能异常。这些先进的功能性脑图技术在FGIDs研究中的应用加深了我们对于CNS在FGIDs发病中的作用的了解。先进的基因芯片技术也被应用于FGIDs的研究。程鹏等52用含有4096条双点大鼠cDNA芯片分别比较Barrett食管（BE）、食管腺癌(EA)与正常食管上皮mRNA差异表达情况。结果发现与BE比较,EA基因表达谱发生了明显改变,与肿瘤发生相关的基因改变明显,差异表达的基因可能与肿瘤的发生相关。上述的那些技术虽然是非常先进有效的研究FGIDs的方法，但由于价格昂贵，难以应用于基层医院。黄绪群等应用非侵入性的B超测定法对FD患

19、者的近端胃舒张功能进行检测，结果表明该方法是一种有效且实用的检测方法，可应用于与近端胃容纳舒张功能有关的胃肠动力疾病的研究和临床实践53。李启祥等认为与电子恒压器相比，饮水负荷试验测定胃感觉阈值具有较高的特异性和符合率，以及良好的相关性，可用于消化不良患者胃感觉功能临床辅助诊断和初筛检查54。这两种技术都是简单易行且价格低廉的研究方法，在基层医院有广泛的应用前景。五、 FGIDs的治疗对于临床医生所关心的FGIDs的治疗问题，我国学者也做了大量的探索研究。迄今为止，药物治疗是FGIDs的主要治疗手段，我国学者采用大量设计合理的临床试验对于不同药物治疗各种FGIDs的疗效作出了客观的评价。例如，

20、替加色罗多中心研究协作组评价了替加色罗治疗C-IBS患者的安全性、耐受程度及患者对替加色罗标准治疗方案的满意度、依从性及可持续性，结论为替加色罗在中国对便秘型IBS患者的治疗是安全有效的55。对于那些难治的FGIDs，也可采用手术治疗的方法。李旭等56认为腹腔镜下Nissen手术是治疗严重GERD的理想术式,胃镜下胃折叠术则适用于治疗病情轻的GERD以减少其对药物的依赖,但疗效尚待进一步提高。有研究认为根据测压结果对于慢传输型便秘患者进行高选择性结肠段切除手术,可显著改善此类患者的症状57,而直肠折叠悬吊术对于治疗直肠出口梗阻型便秘临床效果可靠58。胃肠起搏是近年来兴起的治疗胃肠动力障碍性疾病

21、的新方法, 但其疗效尚不明确。张敏红等59研究了胃肠起搏对于IBS的治疗效果，发现它能明显改善 IBS 患者的胃肠道症状, 是一种较好的治疗方法。另有研究发现胃肠电生理起搏可明显改善胃肠动力障碍性疾病患者的上腹痛、早饱、恶心、呕吐等症状和胃电图参数,双相调节异常胃电节律60。近年来,随着胃肠病学的发展及行为治疗在胃肠疾病中的应用日益广泛,生物反馈治疗功能性便秘受到关注61。此方法非创伤性,无痛苦,无药物副作用,对各型功能性便秘患者均有较好的疗效61。生物反馈治疗还能有效改善便秘患者的肛直肠动力障碍62。心理行为治疗在其他FGIDs中的应用也引起重视。王伟岸等63表明心理行为干预能有效的提高肠易

22、激综合征的治愈率和预防其反复。尽管我国学者进行了大量的有关FGIDs的基础和临床研究，但与国际先进水平仍有一定的差距，FGIDs的罗马标准在我国的应用、FGIDs 的在我国的总体患病情况的流行病学调查、脑肠轴及脑肠肽与FGIDs的关系等方面尚需进一步探索和关注。参考文献1.平丽，李瑜元，聂玉强，等.功能性胃肠病患病情况调查.实用医学杂志，2003, 19: 424-4262.潘国宗，鲁素彩，柯美云，等.北京地区肠易激综合征的流行病学研究:一个整群、分层、随机的调查.中华流行病学杂志，2000, 21:26-2.9.3.陈旻湖，钟碧慧，李初俊，等.广东城镇居民消化不良的流行病学调查.中华内科杂志

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