手性药物的药物代谢动力学PPT课件下载推荐.ppt

1、其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。,药物的手性因素1,手性四面体,手性碳,手性硫,手性叔胺,杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体,因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。,手性药物的表示方法1,旋光性 手性药物对映体之间理化性质相同,对偏振光的偏转程度相同,但偏转方向相反,此即所谓的旋光性。左旋体和右旋体能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或（+）-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或（-）-表示。外消旋体（racemate）则是

2、由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或（）-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。,手性药物的表示方法2,D和L系统由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。,2.2 手性药物的表示方法3,R和S系统将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。,2.3 手性药物作用的立体选择性,优对

3、映体（eutomer,Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。劣对映体（distomer,Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。优劣比（eudismic ratio,ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。优劣指数（eudismic index,EI）：优劣比值的对数，即logER。,对映体优劣指数的差异,三、手性识别（chiral recognition）,手性是生物系统的基本特征，构成机体的大分子物质具有手性。如蛋白质是由L-氨基酸构成，除了少数动物或昆虫的特定器

4、官内含有少量的右旋氨基酸之外，组成地球生命体的几乎都是左旋氨基酸，而没有右旋氨基酸.碳水化合物以D-葡萄糖为基本组成成分；酶均为对映体纯；受体亦是高度手性的。人是由左旋氨基酸组成的生命体，它不能很好地代谢右旋分子，所以食用含有右旋分子的药物就会成为负担，甚至造成对生命体的损害。手性识别 由于手性优择现象使得作为生命活动重要基础的生物大分子如蛋白质、多糖、酶、核酸及受体等具有手性，也使酶只对特定手性的底物进行催化反应，受体仅与特定手性小分子结合，因而在许多情况下，手性药物的一对对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性。,临床应用的药物中具有光学活性的超过60%，即50：50的对映异构体混合物（多

5、数手性药物含有一个手性中心）。而这些具有手性特征的药物中，绝大多数人工合成的药物通常是以外消旋体方式给药的。药物的外消旋体引入体内后，其对映体分子均由体内具手性的蛋白质、酶和受体以两个不同的分子处理。因而，药物对映体在体内可具有不同的代谢途径和药理作用。,手性药物的三点作用模式,药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用，从识别、趋近、定锚到结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高。受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，它们在空

6、间呈手性排布。对应的药物分子的药效团应与之适配，这就要求药物分子有特定的构型。较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点。,对映体与生物大分子的三点作用模式,手性分子的a、b、c三个基团与受体分子的活性作用点、结合，是高活性对映体（优映体）。,手性分子的a、b、c三个基团中只有a和b与受体分子的活性作用点和结合，是低活性对映体（劣映体）。,光学异构体之间在药理活性方面存在显著差异,沙立度胺（反应停，thalidomide）事件,沙立度胺（Thalidomide）事件,在20世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药学史上的沉痛教训。R-（+）-和S-（-）-沙立度胺都有

7、镇静作用，可用于缓解妊娠妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”。S-（-）-沙立度胺还有免疫抑制活性。无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千例畸胎。出现震惊世界的无头或缺腿的先天畸形儿，仅仅4年时间，世界范围内诞生了1.2万多名畸形的“海豹婴儿”。这就是被称为“反应停”的惨剧。,沙立度胺（Thalidomide）事件,原因出自代谢产物。S-（-）-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-（+）-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。如当初将消

8、旋体拆分，单用R-对映体就可避免此畸形惨祸。,对映体有相同的药理活性,有些手性药物的两个对映体的药理作用和强度，以及与消旋体之间没有明显差别，那么从科学的观点和经济的考虑，无需开发成单一的立体异构体药物。,抗心率失常药氟卡尼（Flecainide）,R和S型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区别，综合评价两者分不出优劣，同时也与消旋体差不多，所以临床使用消旋的氟卡尼。,对映体活性类型相同但强度不同,S-（-）-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是R-（+）-型的9.3倍，是消旋体的1.3倍。对各种细菌的抑菌活性S型强于R型8128倍。左氟沙星已经取代

9、了市场上使用的消旋氧氟沙星。,对映体活性类型相同但强度不同,S-（+）-萘普生（Naproxen）的抗炎和解热镇痛活性约为R-（-）-体的1020倍，因此，临床用其S-（+）-对映体。,几种手性药物对映体间生物活性比较药物 药理作用 作用强度 普萘洛尔（propranolol）-阻断作用 S比R 100 倍阿替洛尔（Atenolol）-阻断作用 S比R强 46倍吲哚洛尔（pindolol）-阻断作用S比R强 200倍尼伐地平（Nilvadipine）钙通道拮抗作用 S比R强 100 倍安氯地平（amlodipine）钙通道拮抗作用 S比R强 1000 倍贝尼地平（Benidipine）钙通道拮

10、抗作用 S比R强 30-100 倍伊拉地平（Isradipine）钙通道拮抗作用 S比R强 30-300 倍曼尼地平（Manidipine）钙通道拮抗作用 S比R强 30-80 倍尼古地平（Niguldipine）钙通道拮抗作用 S比R强 28 倍尼索地平（nisoldipine）钙通道拮抗作用 S比R强 18-20 倍萘普生 抗炎作用 S比R强35倍布洛芬 抗炎作用 S比R强28倍酮咯酸 抗炎作用 S比R强60倍 镇痛作用 S比R强230倍华法令（warfarin）抗凝血作用S比R强5倍氯苯那敏（chlopheniramine）抗组胺作用S比R强100 倍维拉帕米（verapamil）钙通道

11、拮抗作用S比R强10倍米胺色林（Mianserin）5-TH3 受体拮抗作用（-）比（+）强30倍特布他林（terbutaline）扩支气管作用（R,R）-比（S,S）-强1000倍以上氟莫特罗（formoterol）扩支气管作用 R比S强1000倍以上.,只有一个对映体有药理活性,手性药物中最常见的现象是只有一个异构体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性，表现出药物与生物靶点作用的立体选择性。,甲基多巴（Methyldopa）,只有S-对映体具有降血压作用,对映体有不同或相反的药理活性,一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂对映体具有相反的作用一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生

12、副作用两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药对映体作用的互补性,一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂,R-（-）-异丙肾上腺素是1受体激动剂，而其S-（+）-异构体则以大约相当的亲和性作为R-（-）-体的竞争性拮抗剂,平滑肌收缩,l,dl,d,10-5,10-4,10-3,10-2,一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用,喷他佐辛（Pentazocine）的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。,两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药,奎宁奎尼丁（quininequinidine）两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和

13、骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐。,对映体作用的互补性,普萘洛尔的S-（-）-对映体的受体阻断作用比R-（+）-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。,在化学合成中，这两种分子出现的比例是相等的。医药公司急切地寻找一种方法来解决这个问题，比如，想要左旋分子，那么就得想办法把另一半右旋分子转化成左旋分子。现在，这个令人头痛的问题已经得到了解决。用一种叫做“不对称催化合成”的方法解决了这一问题。这个方法可以广泛地应用于制药、香精和甜味剂等化学行业，这项研究也获

14、得了2001年度的诺贝尔化学奖。,第2节 手性药物的对映体选择性药物代谢动力学,药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。生物大分子多为手性分子，对对映体的识别、结合和处置是不同的，造成手性药物对映体的吸收速率、与血浆蛋白的结合程度、分布状态、与运载蛋白的结合特异性、被药物代谢酶生物转化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的区别手性药物对映体在药物处置中的立体选择性表现在吸收、分布、代谢和排泄的整个体内过程中，但在代谢和分布过程中表现尤为突出。来源于手性药物在生物体内的手性环境中与

15、内源性手性大分子的相互作用。,一、吸收过程中的对映体选择性药物代谢动力学,（一）通过被动转运的吸收过程 大多数药物是通过被动扩散机理透过细胞膜而吸收，穿越细胞膜的速率与药物分子的大小、分配系数和pKa相关。手性药物的一对对映体的分配系数和pKa值相同，因而经被动扩散吸收的速率和数量是相同的。,（二）通过易化扩散和主动转运的吸收过程 载体转运系统，显示对映体选择性吸收 主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细胞内的，运载蛋白对一对对映体的分子识别和结合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同。,甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收,MTX是极性分子，被动扩散吸收量较少L-MTX含天然Glu，

16、能够被特异蛋白结合，经主动转运，在低浓度下胃肠道也会吸收D-MTX只能经被动扩散，在较高浓度下被吸收,左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）,口服后通过氨基酸泵主动转运过程，迅速由肠道吸收。l-Dopa通过肠内壁的速度比d-Dopa要迅速得多。,二、分布过程中的对映体选择性药物代谢动力学,影响药物分布的两个重要因素是药物的亲脂性和血浆/组织蛋白结合，前者无对映体选择性，而后者可显示明显的对映体选择性。立体选择性药物血浆蛋白结合程度将影响某些药动学参数，如分布容积，总清除率，等。,血浆蛋白的结合作用1,大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合。与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管壁，药物在

17、血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到组织中去。在血浆中结合态与游离态药物处于动态平衡，但若血浆蛋白与手性药物的一对对映体的结合能力不同，则结合态与游离态浓度的比例不同，导致组织中的分布和作用部位的浓度有差异。,血浆蛋白的结合作用2,药物分子的血浆蛋白结合具有种属依赖的立体选择性。血浆主要结合蛋白为白蛋白和1酸性糖蛋白。前者主要与酸性药物结合，而后者主要与碱性药物结合。将血清蛋白固化键合成为色谱柱，不仅便于研究，还可用于分离立体异构体。,白蛋白结合,人血清白蛋白有两个主要结合部位：华法林部位（I）和地西泮与吲哚部位（II）。抗凝药华法林（Warfarin）的S-（-）-对映体的体外抗凝活性，为

18、其R-（+）-对映体的68倍，但体内抗凝活性仅为25倍，这是由于S-（-）-对映体蛋白结合率较R-（+）-对映体高。,苯二氮卓类,苯二氮卓类的结合显示出S-立体化学优先。S-奥沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepam succinate）比其对映体的结合能力强40倍。,1酸性糖蛋白结合,1酸性糖蛋白的血清含量只有白蛋白的3，作用较小。但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合的药物具有重要意义。与1酸性糖蛋白结合的药物能呈现立体选择性。有些药物可同时与血清白蛋白和1酸性糖蛋白发生程度不同的结合。,S-普萘洛尔（S-Propranolol）,（S）-普萘洛尔是呈现药理活性的有效对映体1酸性糖蛋

19、白对（R）-普萘洛尔的结合（S）-异构体1酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合的血浆蛋白中国人与高加索人血浆1酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，这些人群对普萘洛尔的敏感性较高,血浆蛋白的结合作用,血浆结合也会影响药物的代谢转化。只有游离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被代谢清除的速率和概率较低。血浆结合还会影响肾脏清除作用。肾小球的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的浓度成正比。对映体与血浆蛋白的结合程度不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有差别，因而产生的肾清除有立体选择性。,组织结合,一些手性药物在组织中的分布往往存在立体选择性，这种选择性除了与血浆中药物

20、分离系数有关外。也和药物与组织结合、跨膜转运特性有关。血浆中未结合药物的分布容积的比较说明-受体拮抗剂具有立体选择性组织结合。对狗来说，S-（-）-对映体的分布容积比R-（+）-更大，而对人来说则正好相反也有数据证实高活性的普萘洛尔和阿替洛尔的S-异构体优先在心肌或其他组织中的肾上腺神经末梢中选择性储存和分泌。,布洛芬的R-对映体与血浆蛋白的结合力大于其S-对映体，致游离药物浓度S/R比值显著升高。布洛芬具有活性的S-异构体在关节炎病人的关节腔膜液中的浓度超过R-异构体，S/R达到2.0。布洛芬的两个对映体在血浆和滑液中分布的不同即是这种选择性结合改变了游离药物的浓度梯度所致。这种选择性结合会

21、导致对映体表观分布容积（Vd）的差异。如维拉帕米的S型和R型的Vd分别为6.42L/Kg和2.74L/Kg，S/R比值为2.34。,某些非甾体抗炎药消旋体和对映体的体内吸收情况,S/R服用比 S/R排泄比S-（+）955 955R-（-）694 8020消旋体 5050 7030,三、代谢过程中的对映体选择性药物代谢动力学,细胞色素P450（CYP）是体内主要的药物代谢酶，具有广泛的底物。药物代谢酶对药物的生物转化在I相和II相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原药物）和产物（代谢物）的手性要求，手性中心的转化，和对映体之间的相互作用等。,手性代谢的类型,两个对映体与代谢酶形

22、成非对映体复合物，具有不同的代谢速率，称为底物立体选择性。非手性分子代谢生成一个新的手性中心，并以不同速率形成对映体，称为产物立体选择性。手性分子以不同速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为底物-产物立体选择性。,底物对映体选择性代谢,手性药物对映体在相同条件下被同一生物系统代谢时出现的质（代谢通路）和量（代谢速度）的差异，称为底物对映体选择性（substrate enantioselectivity）。,对映体的代谢可能有不同方式，例如抗癫痫药美芬妥因（Mephenytoin）的R和S构型生成不同的立体选择性代谢产物，这是由细胞色素P450的多态性所致。,在某些情况下，对映体的代谢清

23、除率的差异可通过完全不同的代谢途径的专属的选择性体现出来。对映体的代谢不仅存在速率差异，而且由于酶结合部位的立体选择性竞争，生成的主要代谢物也不尽相同。在人体内，S-（-）华法令主要进行7-羟化代谢，而R-（+）华法令则主要进行6-羟化反应和酮基还原代谢。沙立度胺致畸事件亦是一个很有说服力的例子，其致畸原因出自对映体的代谢产物，其S-对映体分子中的二酰亚胺经酶促水解生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者渗入胎盘而致畸胎，但R-对映体不易发生上述水解反应，故不致畸,（二）产物对映体选择性代谢,许多代谢反应能够在分子中产生一个新的手性中心，并以不同的速率形成光学异构体，此称产物对映体选择性（product e

24、nantioselectivity）。当底物为非手性分子时，该代谢过程将产生两个对映异构体代谢物。前手性中心 底物通过代谢转化形成新的不对称中心的原先部位称为前手性中心（prochiral center）。,非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物。例如氟哌啶醇的酮基被还原成仲醇，为S构型，该酮基为前手性中心。,产物的立体选择性,当代谢产物具有活性时，产物立体选择性就具有重要意义。,（三）手性转化（chiral inversion）,手性药物在体内经酶促反应，其中的一个对映体转化为另一对映体，这种对映体间的不可逆转化的现象称为手性转化。手性翻转可使药物活性发生较大变化。,2-芳

25、基丙酸类非甾体抗炎药,S和R型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很大，S型活性强于R型10800倍。但在体内的活性差异却很小。例如S-布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于R型160倍，但在体内只相差1.4倍。在体内发生了单向的手性代谢转化，由低活性的R构型转变成S构型。这就是为什么大多数2-芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物的原因。但由于个体差异等原因，不易控制有效剂量。特别当肾功能减弱时，优映体积蓄，通过抑制肾环氧酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现已有S-（+）-Ibuprofen上市。,R-布洛芬的手性翻转,R-（-）-异构体与辅酶A反应，经辅酶A合成酶催化生成酰化辅酶A硫酯，再经辅酶A消旋酶催化

26、发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶A水解酶水解，生成R-（-）-和S-（+）-型各半的代谢产物。S-（+）-异构体不能生成酰化辅酶A硫酯，因此手性翻转只限于由R型转变成S型的单向代谢转化。非活性的R-（-）-布洛芬作为活性的S-（+）-布洛芬的前药发挥作用。,布洛芬的手性转化A 口服 400mg R-布洛芬后血浆中的S-对映体和R-对映体浓度B 口服 400mg S-布洛芬后血浆中的S-对映体和R-对映体浓度C 口服 800mg R，S-布洛芬后血浆中的S-对映体和R-对映体浓度,四.排泄过程中的对映体选择性药物代谢动力学,肾消除手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小管分泌，具有立体选择

27、性。肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药物浓度的乘积，因此与手性药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关。例如S-（-）-维拉帕米（Verapamil）及其代谢产物S-去甲基维拉帕米，与血浆蛋白的结合率较低，肾小球滤过较强，其肾清除作用高于R-（+）-型异构体,由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运蛋白，它们与手性药物的两个对映体有不同的选择性相互作用，所以肾小管的主动分泌与重吸收的净结果具有立体选择性。而且，由于转运蛋白有饱和性，消旋药物的两个对映体会竞争蛋白结合位点，致使两个对映体的排泄性质不同。例如，消旋氧氟沙星中，R-（+）-型异构体抑制了肾脏对S-（-）-型的主动分泌，与单纯给S-

28、氧氟沙星相比，降低了肾脏的消除率。,胆消除对映体在胆中的回收率已被证明有显著差异如，酮基布洛芬对映体葡醛酸化反应后，在大鼠主要出现在胆中，其S/R比值要比血浆中高约两倍。,胃肠道给兔口服活性炭会减少静脉滴注R-丙吡胺血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC），但对S-丙吡胺则无此现象。,在评价手性药物和研制新药时，应以立体选择性实验方法对不同的对映体作出单个的评价，同时，服用消旋体药物进行治疗药物监测（TDM）时，也应分别监测各对映体的血药浓度。目前，FDA、欧共体、日本等已要求在申报具手性的新药时，须同时呈报各对映体的药理学、毒理学和药动学资料,第3节 手性药物的药物代谢动力学相互作用,手性药物

29、的相互作用较一般药物复杂，因其对映体不仅可和其他药物发生相互作用（对映体-药物相互作用），而且同一手性药物的对映体之间在体内也可发生相互作用（对映体-对映体相互作用），甚至可发生上述两种相互作用的联合，即对映体-对映体-药物相互作用，从而导致所谓的瀑布效应（cascade effect）。这些相互作用主要发生在药物分布和代谢过程中。,一、对映体-药物相互作用,其他药物对手性药物的两对映体的相互作用表现为立体选择性，或使立体选择性增强或减弱以及代谢途径的立体选择性等方面,Zileuton与华法林对映体的相互作用表现出明显的立体选择性，S-华法林的药动学几乎不受影响，而R-体血药浓度显著升高。其主

30、要机制是S-华法林由CYP2C9代谢成S-7羟基华法林,R-华法林主要由CYP1A2介导代谢成R-6-羟基华法林。而Zileuton约20%经CYP1A2代谢，由于竞争机制的存在导致R-对映体受显著的影响，而S-体不受影响。,手性药物对映体的药代动力学可受同时使用的其他药物的影响，反之亦然。华法林对映体-保泰松相互作用是这种相互作用的典型例子：保泰松在协同华法林抗凝作用的同时对后者消旋体的清除率和半衰期却无影响，这一似乎矛盾的现象只有到了华法林对映体选择性相互作用被阐明之后才得到了令人信服的解释。保泰松除了能从蛋白结合部位置换出华法林而增强其作用外，还能影响其代谢：抑制华法林S-对映体（优映体

31、），但兴奋R-对映体（劣映体）的代谢：于是在保泰松的影响下被置换出的R-对映体清除率增加，半衰期缩短，但S-对映体清除率降低，半衰期延长,从而使华法林消旋体抗凝作用增强而药代动力学行为不变。,保泰松对华法林对映体药代动力学的影响PBu：保泰松预处理后血浆中未结合的华法林对映体浓度CTL：保泰松预处理前血浆中未结合的华法林对映体浓度,二、对映体-对映体相互作用,对映体之间的相互作用表现为抑制与激活两个方面，发生在代谢和排泄两个阶段，表现为对映体之间相互竞争相同的酶催化位点或蛋白结合部位（一）彼此相互作用（mutual interaction）在人体,R-普罗帕酮可减弱S-普罗帕酮的代谢清除,其机制可能是因为R-对映体竞争性地抑制它们共同的代谢酶CYP2D6。单独给药R-尼群地平与S-