腹膜癌治疗中国专家共识.pdf

1、中国肿瘤临床 2015年第42卷第4期Chin J Clin Oncol 2015,Vol.42,N细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识李雁周云峰梁寒王华庆郝继辉朱正纲万德森钦伦秀崔书中季加孚徐惠绵魏少忠许洪斌锁涛杨树军谢丛华杨肖军杨国樑1112作者单位：武汉大学中南医院肿瘤科，湖北省肿瘤医学临床研究中心（武汉市430071）；天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心；上海交通大学医学院附属瑞金医院；中山大学肿瘤医院；复旦大学华山医院；广州医科大学附属肿瘤医院；北京大学肿瘤医院；中国医科大学附属第一医院；湖北省肿瘤医院，武汉大学肿瘤临床学院；航天中心医院，北京大学航天临床

2、学院；复旦大学中山医院；河南省肿瘤医院，郑州大学附属肿瘤医院通信作者：李雁1211关键词细胞减灭术腹腔热灌注化疗腹膜肿瘤共识doi:10.3969/j.issn.1000-8179.201500131概述胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤、腹膜恶性间皮瘤、原发性腹膜癌等腹盆腔恶性肿瘤局域性进展易形成腹膜表面肿瘤（peritoneal surface malignancies），通常称为腹膜癌病（peritoneal carcinomatosis，PC）（简称腹膜癌），目前临床上将其定义为广泛转移，常采取姑息治疗，预后差，中位生存期约6个月 1-3。随着肿瘤生物学行为研究的深入及治疗技术的进步

3、，对PC的认识也发生了较大转变，认为PC属局域性病变，而非广泛转移。因此创建了以细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）加术中和术后早期腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）为主的综合治疗策略，并逐渐在欧美、亚太地区部分肿瘤治疗中心推广4-5。该疗法综合利用手术切除、区域化疗、热疗和大容量液体的灌洗作用，通过CRS切除腹膜及腹盆腔肉眼可见癌组织，再通过HIPEC的热化疗协同作用清除术后残留的微癌灶，是目前治疗PC的最有效策略6-7。本共识旨在结合国内外研究进展，系统评价该治疗策略，为制订符合中国国

4、情的PC治疗规范奠定基础。2PC的临床流行病学PC在临床并不少见。进展期胃癌侵及浆膜层常导致PC，15%50%患者初诊即存在PC，35%50%患者术后复发的主要形式为PC8。约10的结直肠癌患者初诊即发现PC，4%19的患者在根治术后随访期发生PC，25%35%的复发患者以PC为唯一表现9。B期以上的卵巢癌均可发生PC。原发性腹膜癌和腹膜恶性间皮瘤的临床病理过程均为典型PC表现。腹膜假黏液瘤较罕见，多来源于阑尾，其临床病理过程也为典型PC10。3HIPEC治疗PC的作用机制HIPEC治疗PC的主要机制包括：1）药代动力学优势。由于存在“腹膜-血浆屏障”（peritoneal-plasma ba

5、rrier），限制了腹膜对大分子药物的吸收，使腹腔内能维持高药物浓度，而外周血药浓度较低。因此，HIPEC既增加了药物对腹膜癌的直接细胞毒作用，又减轻了全身毒副作用。常用化疗药在腹腔内和血液中的浓度比见表111。2）正常组织与癌组织对热疗耐受性差异。热效应对癌细胞有多重作用。热效应在组织水平使癌组织内微血管栓塞，引起肿瘤组织缺血性坏死；在细胞水平破坏细胞的自稳机制，激活溶酶体、破坏胞质和胞核，干扰能量代谢，直接引起S期和M期癌细胞死亡；在分子水平使癌细胞膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA和RNA合成。3）热效应与化疗药物有协同作用。该协同作用在42时即明显增强，显著提高奥沙利铂、丝裂霉素C和顺铂等

6、化疗药的细胞毒作用12-14。HIPEC的治疗时机很关键。由于术后腹腔内粘连以及腹腔内导管并发症，术后灌注疗法的疗效不及术中灌注。CRS后立即进行HIPEC，不仅是在无腹腔粘连的环境下进行，能够使药液在腹腔内均匀分布，而且也最大程度减少了切除后的残余肿瘤负荷。4适应证和禁忌证对于腹、盆腔肿瘤来源的腹膜癌，包括胃癌、结直肠癌、阑尾癌、卵巢癌、原发性腹膜癌和腹膜间皮瘤等，若原发灶能行根治性切除或最大程度细胞减灭，且无远处广泛转移，下列情况可行HIPEC：1）年龄2075岁；2）KPS评分70分；3）术中腹腔内游离癌专家共识198中国肿瘤临床 2015年第42卷第4期Chin J Clin Onco

7、l 2015,Vol.42,N细胞检测阳性；4）腹膜转移（PCI75岁或20岁；2）术前常规检查发现远处器官（肝脏、肺、脑或全身骨）多处转移或腹膜后淋巴结转移；3）小肠系膜中-重度挛缩；4）常规手术有明显禁忌证。表1腹腔热灌注化疗药物的分子量和腹水与血浆药物浓度比值11Table 1 Molecular weight and the ratio of ascites to plasma drug concentration of the chemotherapy agents used for hyperthermic intraperitonealchemotherapy（HIPEC）115

8、术前检查5.1影像学检查完善的术前影像学检查有助于对患者进行筛选，制订CRS方案。术前影像学检查包括静态影像学检查和动态影像学检查两部分：1）在静态影像学检查方面，腹盆腔多层螺旋CT增强扫描+多平面重建对诊断PC总体敏感度为78.1，特异度为92.3%，病灶大小0.5 cm时，敏感度为90.0%；病灶大小5 cm的肿瘤结节。此时应慎重选择HIPEC，必要时行腹腔镜探查，进行PCI评分，预估是否可达到CCR 01切除，然后再决定是否进行CRS+HIPEC。5.2血液学检查除常规血液学检查外，需检测血清肿瘤标志物，首选CEA+CA125+CA19-9联合检测。CEA可以辅助判断肿瘤的侵袭程度，CA

9、125可以辅助判断腹水形成和腹膜癌肿瘤负荷程度，CA19-9可以辅助判断腹水中或原发灶癌细胞的增生活性16-24。5.3腹腔镜探查及脱落细胞学检查由于影像学检查的局限性，有时为了术前分期更加准确，更好地评估腹腔器官受累情况，鉴别早期腹膜癌以及完全细胞减灭的可行性，避免不必要的剖腹探查，可考虑对影像学检查不能明确分期和诊断的腹膜癌患者行腹腔镜探查，明确腹腔转移灶分布情况、重要神经血管受累情况等；行腹水或腹腔冲洗液脱落细胞学检查，并取活检行病理检查，明确分，方式。根据上述检查结果，推荐临床诊疗路径见图1。图1基于腹膜癌诊断技术体系的临床路径Figure 1Clinical pathway for

10、treatment of peritoneal carcinomatosis（PC）based on diagnostic systems6腹膜转移癌指数（PCI）分期术中分期可对肿瘤负荷进行标准化评估。Sugarbaker 腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI）是最常用的腹膜癌分期系统25。该法将腹部分成13个区，每个区的肿瘤负荷评分总和就是PCI（图2）。PCI评分非常重要，有助于选择合适的患者。7治疗过程7.1手术操作先建立静脉通道，进行气管插管全麻；患者取截石位，为防止双下肢深静脉血栓形成，患者下肢使用加压充气保温袋保护；术前常规置胃管、尿

11、管。DrugDoxorubicinMelphalanMitomycin CCisplatinGemcitabineMitoxantroneOxaliplatinEtoposidePaclitaxelDocetaxel5-FluorouracilFloxuridineCarboplatinMolecular weight（DA）579.99305.20334.30300.10299.50517.41397.30588.58853.90861.90130.08246.20371.25Ascites to plasma concentration ratioof chemotherapy agent

12、s2309323.57.8500.0115-25516651 0005522507510199中国肿瘤临床 2015年第42卷第4期Chin J Clin Oncol 2015,Vol.42,N取剑突至耻骨联合的长正中切口，充分显露术野，以利于全面评估PC程度，行术中PCI评分，按照图2所示进行详细记录。一般CRS的操作顺序为：肝圆韧带、大网膜、小网膜、右上腹、左上腹、膈面腹膜、侧壁腹膜、右髂窝、左髂窝、盆底腹膜和小肠系膜。行最大程度CRS，对壁层腹膜行区域性整片剥脱术，对脏层腹膜和肠道器官，采用病变肠管切除术，对易形成肿瘤种植的胆囊窝、脾窝、道格拉斯腔，可切除胆囊、脾脏、直肠及子宫附件。肿瘤

13、与重要器官粘连而不能切除者，可用球形电刀气化、碳化肿瘤组织，然后进行CC评分。图2腹膜癌指数（PCI）分期系统25Figure 2Peritoneal carcinomatosis index（PCI）staging system25完成CRS后，可选择开放式或闭合式腹腔热灌注化疗，首先将灌注导管置入腹腔，入口管位于膈肌下方，然后用43生理盐水冲洗腹盆腔，再将化疗药常用化疗药物为顺铂（20 mg/L）、奥沙利铂（25 mg/L）、丝裂霉素（5 mg/L）和多西他赛（20 mg/L）加入6 L温热生理盐水（奥沙利铂则为5%葡萄糖），经腹腔热灌注化疗仪加热至4445后，开始腹腔灌注，灌注速度为10

14、0 ml/min，监测腹腔内温度，使腹腔内化疗药液温度保持在（430.5），HIPEC持续6090 min，最后用23 L生理盐水清洗腹腔。胃肠道重建可在HIPEC之后或之前进行，必要时行造瘘术。最后检查腹腔，可减张缝合切口。术后患者转入ICU密切观察2448 h，平稳后转回普通病房，可开始进行术后HIPEC治疗。7.2术后细胞减灭程度的判断细 胞 减 灭 程 度（completeness of cytoreduction，CCR）与生存期相关，临床上常用的是Sugarbaker CCR评分法25：CCR-0分：细胞减灭术后无腹膜残余瘤；CCR-1分：残余瘤直径2.5 cm，或存在无法切除病灶

15、。8不良事件CRS+HIPEC 的不良事件发生率较高26，约2756，主要包括腹腔脓肿、吻合口瘘、胆瘘、肠瘘、肠梗阻、切口裂开、肺部感染、血液毒性反应、深静脉血栓形成、胸腔积液、充血性心力衰竭、脑梗塞、中-重度低白蛋白血症等。这些不良事件与PCI评分、手术时间、吻合口数量、术中切除脏器数量等有关27。美国HIPEC的围手术期死亡率为011，最常见死因是肠瘘、骨髓抑制、呼吸衰竭、甲氧西林耐药性金葡菌感染和肺栓塞。预示死亡的因素包括恶性腹水、体质状态差和肠梗阻26。国内针对胃癌PC进行了随机对照临床研究4，68例患者中9例发生严重不良事件，单纯CRS组4例（11.7%），CRS+HIPEC组5例（

16、14.7%，P=0.839），其中位生存期分别为5.0个月和3.0个月。严重不良事件是显著影响患者生存的独立预后因素。在行CRS+HIPEC后可观察到两个现象：1）较少患者因腹腔内粘连而需要二次手术；2）对二次手术患者检查发现腹腔内粘连程度远低于预期。尽管CRS+HIPEC治疗的不良事件发生率较高，但应当认识到未采用该疗法治疗的患者预后更差28。9CRS+HIPEC对各种PC的临床疗效9.1结直肠癌PCCRS+HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移癌患者的单中心期研究（表2）显示，3年生存率为2140，明显优于全身化疗。Glehen等29对28个研究中心506例行HIPEC治疗的结直肠癌腹膜转移癌患者

17、进行统计显示，总体中位生存期（overall survival，OS）为19.2个月，3年和5年生存率分别为39和19。荷兰癌症研究中心完成了迄今唯一的期前瞻性随机对照临床研究，该项研究将结直肠癌PC患者随机分为姑息手术+全身化疗（5-氟尿嘧啶/亚叶酸）组（n=51）和CRS+HIPEC+全身化疗组（n=54），前者的中位OS为12.6个月，后者为22.4个月（P=0.032），即使研究组的完全细胞减灭率5.0 cm or confluence200中国肿瘤临床 2015年第42卷第4期Chin J Clin Oncol 2015,Vol.42,N9.2胃癌PC已有多项CRS+HIPEC治疗胃

18、癌PC的非随机临床研究（表3）。Yonemura等35开展了迄今为止最大的系列研究，研究显示 83 例胃癌 PC 患者行 CRS+HIPEC（MMC、依托泊甙和顺铂）后，1年和5年生存率分别是43和11。而里昂研究中心报道患者1年和5年生存率分别是48和16，中位生存期是10.3个月29。中国医科大学的陈俊青等36，在国内率先开展了胃癌腹腔灌注治疗的临床对照研究，500例施行胃癌根治切除术的患者分成3组：A组（n=198）：根治术并用43蒸馏水4 000 mL腹腔灌洗10 min；B组（n=89）：根治术并用43蒸馏水4 000 mL+醋酸洗必泰0.6 g，腹腔灌洗4 min；C组（n=213

19、）：根治术后应用生理盐水4 000 mL，腹腔清洗4 min。结果表明：A组与B组疗效相同，差异无显著统计学意义；全组5年生存率方面，灌洗组为63.8%，对照组为51.2%。上海瑞金医院朱正纲等37亦研究了术中HIPEC治疗进展期胃癌的临床疗效，患者术后1、2、4年生存率分别为85.7、81.0和63.9，优于单纯手术者（77.3、61.0和50.8）。武汉大学中南医院杨肖军等4，8，28开展了CRS+HIPEC治疗胃癌PC的系列临床研究。期临床研究证明了该疗法的安全性。期研究显示，对28例接受CRS+HIPEC治疗患者，6、12、18和24个月的生存率分别为75%、50%、43%和43%。其

20、中，PCI20、20者，中位OS分别为27.7个月（95%CI：15.240.3个月）和 6.4 个月（95%CI：3.88.9 个月）（P4034021242336244755272820301120201中国肿瘤临床 2015年第42卷第4期Chin J Clin Oncol 2015,Vol.42,N表3CRS+HIPEC治疗胃癌PC国际研究Table 3 International studies on gastric PC treatment by cytoreductive surgery（CRS）+HIPECAuthorPatientsYonemura et al.38107Yo

21、nemura et al.3583Yonemura et al.3948Scaringi et al.4026Fujimoto et al.4115Fujimoto et al.4271Hall et al.4334Fujimura et al.4431Hanazoe et al.4542Kim et al.4652Yang et al.468Chen et al.36500Zhu et al.3752-CCR 0：20（58.50）-CCR 0：7（21.0）CCR 0：2（16.0）CCR 0：40（95.0）-CCR 0：7（21.01）CCR 0：47（43.9）CCR 0：28（33

22、.7）-CCR 0：8（30.8）CRS（%）Sugarbakers Classification-TNM Classification-Japanese General Rulesfor Gastric Cancer Study-TNM ClassificationJapanese General Rulesfor Gastric Cancer StudyJapanese General Rulesfor Gastric Cancer StudyJapanese General Rulesfor Gastric Cancer StudyGillys ClassificationStaging

23、 criteriaOpen technique,MMC 30 mg,DDP 120 mg,42,120 minOpen technique,Chlorhexidine diacetate hydrate 0.6 g,4 L of distilled water,43,4 minOpen technique,DDP 50 mg/L,MMC 5 mg/L,43,60 minClose technique,MMC 30-50 mg,44.7-48.7,120 minClose technique,MMC 10 mg/mL,44.5-45,120 minClose technique,MMC 10 m

24、g/mL,40,120 minOpen technique,MMC 20 mg/m2,DDP 200 mg/m2,6 L of normal saline,42-52,90-120 minClose technique,MMC 10 g/mL,inflow temperature 40-45,outflow temperature 40-42,60 minClose technique,MMC 10 g/mL,inflow temperature 44,20 minOpen technique,MMC 30 mg,DDP 300 mg,Etoposide 150 mg,8 L of norma

25、l saline,42-43,60 minOpen technique,MMC 30 mg,DDP 300 mg,Etoposide 150 mg,8 L of normal saline,42-43,60 minOpen technique，MMC 30 mg，DDP 300 mg，8 L of normal saline，42-43，60 minClose technique,MMC 120 mg,DDP 200 mg,6 L of normal saline,42-43,90-120 minHIPEC5（14.7）-2（13.3）2（2.8）12（35.0）6（19.4）2（4.8）19

26、（36.5）23（15.9）-9（19.0）10（38.5）0-0000003（2.8）-2（4）1（3.8）32-72-7-6384646-PCI20 13.5PCI20 10.2-11.5CCR 0：19.2CCR 1-3：7.8CCR 0：13.9CCR 1-3：6.8-6.6CCR 0：15CCR 1-3：3.97.24.6-897736Morbidity（%）Mortality（%）Median follow-up（months）Median survival（months）88.766.263.676.969.255.235.513.16.743.0-61.0-88.076.02.

27、027.023.06.033.38.3090.080.064.3-32.7Overall survival in years（）125CCR 0：71（100.0）202中国肿瘤临床 2015年第42卷第4期Chin J Clin Oncol 2015,Vol.42,N9.3卵巢癌PC/期卵巢癌的常规治疗为CRS术后用铂类加紫杉烷类行全身化疗，但多数患者5年内复发，无标准治疗方案。意大利国立癌症研究所对27例卵巢癌复发患者进行了HIPEC（顺铂加丝裂霉素C）期临床研究，2年生存率为55%，中位生存时间至肿瘤局部进展时间为21.8个月47。值得注意的是，415例晚期卵巢癌患者期临床研究表明，静脉

28、加腹腔内联合化疗者中位生存期是65.6个月，而单纯静脉化疗者为49.7个月48。该研究被ASCO评为临床妇科肿瘤重大进展，美国国立癌症研究所也发表声明，建议对这类患者采用静脉加腹腔内联合化疗。最近的两项病例对照研究结果证明了CRS+HIPEC的优势。西班牙的Cascales-Campos报道49对87例c/期卵巢癌患者进行病例对照研究，CRS+HIPEC组52例，术中采用紫杉醇60 mg/m2、42热灌注化疗60 min；CRS对照组35例。结果表明，两组1年无病生存率分别是 81.0%和 66.0%，3 年无病生存率分别是 63.0%和18.0%（P0.05）；多因素分析表明，HIPEC是影

29、响生存的独立预后因素。以色列Safra等50进行的一项对照研究中，复发性卵巢癌患者按照1:3比例纳入，CRS+HIPEC组27例，单纯化疗组84例，两组中位无进展生存期分别是15个月和6个月（P0.01），5年生存率分别是79.0%和45.0%（P0.05）。更重要的是，希腊Spiliotis等51在复发性卵巢癌中进行了一项双盲前瞻性期临床研究，将120例初次手术加一线化疗失败的c/期上皮性卵巢癌患者分为2组，A组60例接受CRS+HIPEC加全身化疗，B组60例接受CRS加全身化疗。患者中位OS分别是26.7 个月和 13.4 个月（P0.01），3 年生存率分别是75.0%和18.0%（P

30、0.01）。在HIPEC治疗组中，铂类敏感性患者中位OS是26.8个月，铂类不敏感性患者是26.6个月，差异无统计学意义。9.4腹膜假黏液瘤腹膜假黏液瘤是HIPEC最佳适应证。有4项研究评估了CRS+HIPEC治疗腹膜假黏液瘤的疗效，5年生存率为6697，不良事件率为2744，死亡率为2.7%1352-54。近期，法国进行一项多中心临床研究55，共301例腹膜假黏液瘤患者接受该疗法，5 年生存率为 73%，无病生存率为 56%。CRS+HIPEC已成为腹膜假黏液瘤首选治疗方案。9.5恶性腹膜间皮瘤有20项研究评估了CRS+HIPEC治疗恶性腹膜间皮瘤，患者中位OS为29.5100个月56（表4

31、），远高于以往报道的1217个月。CRS、无深部组织侵犯、年龄100Median DFS（months）24.011.09.17.28.028.014.417.020.840.0Morbidity（%）8.365.033.065.023.041.333.090.025.026.946.041.046.254.0Mortality（%）0005.03.05.002.68.020.002.012.04.0203中国肿瘤临床 2015年第42卷第4期Chin J Clin Oncol 2015,Vol.42,N9.6腹膜肉瘤病尽管治疗腹膜肉瘤病最好是首次手术时完全切除病灶，但复发率仍达258558。

32、目前尚无证据表明辅助治疗能影响这些患者的预后。意大利的一项期研究评价了HIPEC对腹膜肉瘤病的治疗，60例患者入组，中位OS到肿瘤局部进展时间为22个月，OS为34个月59。组织学分期和行彻底肿瘤细胞减灭术是预后的关键。10结语CRS+HIPEC综合治疗策略，是联合CRS明显消减肿瘤负荷和HIPEC杀灭残余微癌灶的技术优势，彻底消灭腹腔内的原发瘤和转移灶9，60。目前的临床研究已经积累了一定数量的循证医学证据，表明该疗法是治疗PC的有效策略。2014年在荷兰阿姆斯特丹召开的第九届国际腹膜癌大会上，正式提出了 肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议International Recommend

33、ations for Cytoreductive Surgery（CRS）and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy（HIPEC），将CRS+HIPEC治疗策略作为阑尾黏液癌、结直肠癌腹膜转移癌、恶性间皮瘤的标准治疗，作为卵巢癌、胃癌腹膜转移癌的推荐治疗，并强调有必要继续开展严格设计的前瞻性多中心大样本随机临床研究，进一步完善治疗技术，提高疗效，稳步推广。参考文献1Blair SL,Chu DZ,Schwarz RE.Outcome of palliative operationsfor malignant bowel obstruction in patients with peritoneal carcinomatosis from nongynecological cancerJ.Ann Surg Oncol,2001,8(8):632