国外小柴胡汤研究进展.pdf

1、国外小柴胡汤研究进展 江西中医药 2 0 0 3 年 7 月第7期总3 4 鲞第 2 4 7 刘新亚(广州 中医药大学 2 0 0 2级博士生广州 5 1 0 4 0 5)指导：陈瑞春(江西 中医学院南 昌 3 3 0 0 0 6)指导：熊曼琪(广州中医药大学广州 5 1 0 4 0 5)关键词：小柴 胡汤；药理作 用；临床 应 用；副作 用；综述 中圈分类号：R 2 8 9 5 文献标识码：B 小柴胡汤是 伤寒论 少阳病证的主方，也是八 法中和法的代表方。因其临床应用广泛，疗效卓著 而深受国内外中医药界的重视。国外尤其是在 日本 汉方研究中，常以小柴胡汤与半夏厚朴汤合方(称作 柴朴汤)，加以

2、应用和研究。本文对近五年国外小柴 胡汤的研究进展概述如下：1 实验研究 1 1 抗 变态反应作 用 近年来认为刺激 嗜酸细胞 可释放白三烯 C A、血小板活化因子()而引起气 管痉挛。日本 T o h d a氏在柴朴汤对 I L3、I L 5、GM-C s F等酸性细胞活化 因子刺激嗜酸细胞生存 时 间延长作用的研 究 中，发 现柴朴汤可缩短嗜酸细胞 生存期，因此认为柴朴汤直接作用于与变应性炎症 有关的嗜酸细胞 而抑制变 态反应。英 国 Ho mma H 氏【2 J 在实验研究 中发现，柴朴 汤中的 8种酚类化合 物是抑制 P ML S(人多核白细胞)释放 L T、抗变 态反 应的活性成分。日

3、本松本达始氏【3 研究后发现，小 柴胡汤对实验大鼠肥大细胞中组胺游离有明显抑制 作用，而肥大细胞在 I 型变态反应的表达中起重要 作用，其释放的组胺可引起炎症。小柴胡汤抑制组 胺的作用机制可能与抗原抗体反应相关蛋白质的磷 酸化有关。研究【4 还发现柴朴汤抗变态反应作用 机制是：抑制 p 受体激动药导致的豚鼠气管中受 体的减量调节；引起狗支气管平滑肌 p 受体的增 量调节；抑 制变态反应 炎症 细胞产生 I B 4、CA；抑制螨抗原 阳性哮喘患者培养淋巴细胞中 I g E F e c RI I 的表达；抑制螨抗原阳性哮喘患者嗜酸性 粒细胞的 L F Al a p 及 C R 3、I C A M-

4、I 等粘附分子 的表达；使螨抗原阳性哮喘患者培养嗜酸性粒细 胞的生存时间明显缩短；抑制螨刺激所导致的螨 抗原阳性哮喘患者外周血单核细胞 中 I L-3、I L4、I L-5、I L-6的产生。并促进 I F N-a 的产生。日本谷口 千津氏【5 观察到柴朴汤中的成分 MA(厚朴酚)、B L (黄芩苷元)、二羟苯基羟基丙酮(DG)具有组胺游离 抑制作用，而且以上成分也是柴朴汤参与抗变态反 应作用的成分。1 2 对肝脏病变的治疗作用 日本爱嫒大学医学 院【6 以I-I B V转基 因小 鼠作乙肝动物模型，给予小 柴胡汤和注射疫苗结合方式处理，结果小鼠对治疗 有反应且乙肝表面抗原完全转阴，显示了小柴

5、胡汤 有抑制乙肝病毒复制的作用。冈博子 氏【7 J 通过动 物实验证明了小柴胡汤能够抑制肝硬化向癌变转 化。英国O h m Y氏【8 给大鼠口服和腹腔注射(非肠 道给药)小柴胡汤提取剂，发现对防止 I)-半乳糖胺 引起的肝损害有等同保护和预防作用，其机制可能 是改善了肝脏蛋白的合成以及减少了对肝血浆和微 粒体膜的损害。松 田宗人氏【9 J 认为小柴胡汤抑制 肝纤维化作用与肝细胞损害抑制作用及伊东细胞生 成胶原抑制作用的参与有关。小岛启介 氏L 1 0 在探 削、柴胡汤治疗慢肝的分子药理学机制中，检测到 了小柴胡汤调控表达的 R条带，确定了碱基系列，并用以D I G标记的探针的 R N A杂交，

6、确定了其表 达水平的变化。E t 本名古屋大学 Ko j i r r m k氏L l l】的 研究表明，小柴胡汤能增加小鼠肝脏基因 c C IN A片 段，该片段是小鼠细胞色素 P 4 5 0 1 6 a e D N A类似的 重要系列，从分子水平提示了小柴胡汤对肝损害的 预防作用机制。1 3 抗肿瘤作用 冲田极 氏【12】给大鼠投予化学致 癌剂后发现，小柴胡汤治疗组大鼠肝细胞未发现癌 变，癌前病变增生性结节的形成也受到抑制。O k i m k 3 9 了藤 玎 冒 。维普资讯 http:/ 氏等研究表明。黄芩主要成分黄芩苷与黄芩苷元、柴 胡主要成分柴胡皂苷 a 具有抗肿瘤作用。Y a n o

7、 H氏 等发现小柴胡汤抗肿瘤作用比其各种有效成分单独 应用的作用更强。小铺昌氏等证实了小柴胡汤对肝 硬变患者 I L1 2(白细胞介素 1 2)的降低具有抑制作 用。通过免疫调节作用来抑制肝癌的发生。名古屋大 学中岛泉氏【1 3 应用基因探人法制作 自 发性黑素瘤动 物模型，、柴胡汤作用机制，结果表明小柴胡汤 对肿瘤的增长有明显的抑制作用，还具有抑制黑素瘤 转移和延长生存时间的作用；其机制是：使细胞周 期停滞于 G 0 G 1 期。抑制细胞的增殖；促进黑素瘤 细胞的凋亡；对促进黑素瘤浸润、转 移的 I、(金 属蛋白酶)有抑制作用，对抑制 MMP活性的 T I MP (金属蛋白酶的抑制因子)有促

8、进作用。1 4 治疗 胃病 变的作 用 间宫敬子 氏【l 4 J 以 S D雄 性大鼠为对象进行实验研究，结果小柴胡汤、柴朴汤 对应激性胃溃疡的发生有预防作用。日本 Y u z u r i h a r a M 氏【I J 等也发现柴朴汤对 胃糜烂有预防作用，其抗糜烂作用包括抑制胃酸分泌等攻击因子的作用 和增强胃粘液细胞等防御因子的作用两大方面。英 国 Ni s h i mu t a N 氏【1 5 J 研究 显示 了小柴胡 汤对 大 鼠 胃排空功能有抑制作用；胃排空迟缓影响胃肠吸收，导致治疗糖尿病的甲苯磺丁脲 口服后血浓度降低。1 5 有效成分检测石原健至氏【1 6 J 测定患者服柴 朴汤后血

9、液和尿液中该汤的各种成分及代谢物，搞 清了它们的化学结构。武藤理英氏”在服小柴胡 汤后人血浆中发现了新的黄芩苷(B G)代谢物 被鉴定为6位有硫酸基的黄芩苷元 6 0 硫酸(B S)。1 6免疫调 节作 用 Oh t a k e N 氏【1 8 J 以小 鼠为对 象的研究显示，小柴胡汤很多成分都与 I L 6诱 导活 性有关，体外研究表明小柴胡汤对 L P S 诱导的肺损 害的迟发型变态反应有抑制作用，以上结果表明小 柴胡 汤对局部 免疫反应引起 的肺炎有调节作用。1 7抗焦虑作 用 Ma r u y a ma Y 氏对 柴朴 汤具 有抗焦虑作用成分进行鉴定，显示其主要成分是厚 朴酚(5，5

10、二 2 丙烯基 1，1 二苯 2，2 二酚)与和 厚朴酚(3 ，5 二 2 丙烯基 1，1 二苯 2，4 二酚)，其中尤以和厚朴酚的抗焦虑作用明显。2 临床研究 2 1 对肝病治疗作用 日本曾根美好氏【1 9】将接受 干扰索治疗的 1 0 0例丙型肝炎患者用双盲法分组，一组给予小柴胡汤，另一 组给予保肝药。服药 5个 月后，小柴胡汤组 A S T值、A L T值明显下降。H C V-R N A明显降低(P0 0 5)。慢性丙型肝炎是国际公 认的疑难病证之一 2 o】，目前采用的干扰素治疗副作 用多且有效率低，临床研究证实，小柴胡汤可有效治 疗慢性丙型肝炎。抑制或延缓肝硬变、肝癌的发生，且对肝脏

11、无任何副作用。冈博子氏【7】从五年累积 肝癌发生率、累积生存率、血清转氨酶变化、A F P浓 度四方面，对小柴胡汤预防肝硬化发展为肝癌所起 的作用，进行了长达五年的前瞻性研究，结果表明小 柴胡汤可防止肝硬化向肝癌转变，特别是对非乙型 肝炎肝硬化的肝癌发生率有明确影响，其疗效确切，副作用小，费用低廉。2 2 对口咽治疗作用 川野昌子【2 1 治疗 1 6例接 受了抗癌药治疗 及头颈部放疗 的癌症患者，小柴胡 汤对抗癌药、放疗所导致的 口腔粘膜糜烂疼痛有临 床治疗作用，其疗效与抑制活性氧产生作用有关。日本金 医科 大学 山田刚也 氏【2 2 对 1 0 4例主诉 为 舌疼痛但无舌器质性病变患者，随

12、机分为柴朴汤组、安定组与复合 V i t B组治疗三个月，柴朴汤组症状 改善率为 8 7 1。疗效最显著。山际干和氏 2 3 J 经 临床研究证实，柴朴汤对有抑郁倾向的咽异感症疗 效可与抗抑郁作用的西药相匹敌，其疗效特点是见 效慢，但疗效持续。清水正彦氏【2 4 研究显示，小柴 胡汤加桔梗、石膏对外阴阴道念珠菌症高危中老年 妇女的急性咽扁桃体炎有效。2 3 治变态反应性鼻炎作用 日本【4 J 对变态反应 性鼻炎呈慢性化者，使用具有类固醇作用的柴胡剂 治疗有效。如柴朴汤、小柴胡汤等。2 4 治胸不定愁作用 冲本二郎氏【2 5 用柴朴汤治 疗主诉呼吸困难，胸痛患者 1 6例。经胸 X线、心电 图、

13、肺功能检查无异常。小柴胡汤能有效治疗膈肌 异常引起的炎症，二方合用的柴朴汤对胸部不定愁 诉有效。3 副作用 日 本报道 2 6 J 在 1 9 9 8-1 9 9 9二年中。有 5 0 例肝 癌肝硬变患者因服用小柴胡汤引起间质性肺炎 其 中体力下降 8 例患者死亡。1 9 9 8 年第 4 9次 日本东 洋医学会 2 7 J 对小柴胡汤引起间质性肺炎问题进行 了探讨。在病例研究方面，左藤笃彦氏认为小柴胡 汤进一步促进了 I L-8 产生，分解细胞外基质，使肺 纤维化发展而导致间质性肺炎；在 已病情况下仍长 期服用小柴胡汤，会导致肺纤维化的细胞因子重新 表达调控，使炎症急性恶化，肺组织迅速纤维化

14、而致 死亡。因此 早期发现并停用小柴胡汤，同时给予类 固醇就能使间质性肺炎得到控制和治愈。在药理学 研究方面，介绍了小 柴胡汤引起 间质性 肺炎 的三 种 不同观点：是小柴胡汤毒性副作用和误治的结果；是一种变态反应；小柴胡汤与间质性肺炎无因 4 0 维普资讯 http:/ 果关 系。田代具一 氏认为尽管还没有证据 能证明小 柴胡汤 的副作用或 毒性导致 间质性肺炎，但高龄者 和肝功能障碍者发 病较多，提示 可能 由于患者 的药 物代谢或解毒功 能降低，使药物在 体 内蓄积而致发 病；另外也应考虑到误治、半夏的炮制及黄芩成分代 谢问题。在流行病学 方面，统计表 明服小 柴胡汤者 引起间质性肺炎发

15、病率 为十万分之一，死 亡率为百 万分之一；证实小柴 胡汤的安全性高是 西药达不到 的，而且还不能完全 确定小柴胡汤 与特 发性肺 炎发 生的关系。与此相反，在此次会议上，本间行彦 氏则 报道应用小柴胡汤治疗 3例 间质性肺炎获效，表明 小柴胡汤对间质性肺炎有治疗作用。4评述 第一，小柴胡汤临床应用较为广泛，可用于不同 的多系统 的器质性和功能性疾病，显示 了小柴胡汤 和解功效多面的特点及疗效机制丰厚 的内涵。特别 是在现代医学发 达的西方社会，小柴胡汤用来治疗 难治性疾病如肝癌、慢性丙 型活动性肝炎、肝硬化、变态反应性疾病、免疫性疾病等取得 满意的临床疗 效，凸显了中医药临床治病的优势。第二

16、，国外对小柴胡汤 的研究 以实验研究为重 点，应用现代医药 多种新技术，从分子水平、药理学、免疫学、毒理学、成分分析等多领域对小柴胡汤加以 研究。所取得 的结果从微观和现代科学的角度阐述 了中医药 的科学性，这 方面值 得 国内中医药界借 鉴 和学习。第 三，国外尤其是 日本对小柴胡汤 的研究仍是 重药轻 医，缺乏 中医辨证论治理论 的指导，这样的研 究从总体上来说是 不全面 的，也 限制 了中医药在 临 床的扩大运用。只有坚持在 中医辨证论治理论指导 下，从整体上运用现代科学技术去研究中医药，才能 从本质上揭示 中医药科学 内涵。在今后与国外进行 中医药 学术交流时，应 强化 中医辨证论治

17、理论 的主 导作用。第 四，关 于小 柴胡 汤引起间质性肺 炎副作用这 一问题，应引起 国 内中医药界 的重视。目前 国内只 有极少数几例报道，对此是否定还是肯定，今后需要 组织各方面力量加 强研究，找出有力的证据才 能定 论。参考文献 E 1 同心 柴朴汤的最新研究进展 J 国外 医学 中医中药分册，2 0 0 0，2 2(5)：3 1 8 2 左风 柴朴汤中木脂体和黄酮对人多形核白细胞释放白三烯的抑 制作用 J 国外医学 中医中药分册，2 0 0 1，2 3(4)：2 3 1 3】同心 小柴胡汤对大鼠肥大细胞中组胺游离的影响 I 国外医学 江西中医药 2 o o 3年 7月第 7期总 3

18、4卷第 2 4 7 期 中医 中药分 册，2 0 0 0，2 2(4)：2 2 9 4 唐有为 H 本汉方治疗变应性鼻炎的研究进展 J 国外医学 中 医中药分册。2 0 0 0，2 2(3)：1 4 0 5 贺玉琢 人体给予汉方药有效成分的筛选(2 2)：柴朴汤尿中排泄 成分对组胺游离的抑制作用 J 国外医学 中医中药分册，1 9 9 8。2 0(6)：4 o 6】梅洁 小柴胡汤对乙肝病毒有影响 J】国外医学 中医中药分册。2 0 0 0。2 2(5)：3 1 9 7 金航 小柴胡汤预防肝癌的研究 J 国外医学 中医中药分册，1 9 9 9。2 1(1)：2 l 8 梅洁 口服和非肠道给予小柴

19、胡汤提取剂对 I)半乳糖胺 引起大 鼠肝损害的作用的比较研究 J 国外医学 中医中药分册，1 9 9 8，2 0(5)：3 5 9 怡悦 小柴胡汤对猪血清诱发大鼠肝纤维化模型的抑 8 鼍 作用 J】国外医学 中医中药分册，1 9 9 9，2 1(4)：2 4 1 0 怡悦 汉方的科学评价(1o)：小柴胡汤调控表达的基因分离与分 析 J】国外医学 中医中药分册。1 9 9 9，2 1(5)：5 5 1 1 郭恒岳 长期给予小柴胡汤致小鼠肝脏 中细胞色素 P-4 5 0增加 J 国外医学 中医中药分册，2 0 0 0，2 2(2)：1 2 1 1 2 计惠民，徐归燕 肝硬变的汉方治疗 J 国外医学

20、 中医中药分 册。1 9 9 8。2 0(4)：2 8 1 3 王雅新 小柴胡汤抑制黑索瘤发病 J 国外 医学 中医中药分 册，2 0 0 l，2 3(4)：2 4 5 1 4】同心 小柴胡汤、柴朴汤，大黄甘草汤对实验性应激溃疡的预防 效果 J 国外医学 中医中药分册。1 9 9 9，2 1(5)：5 2 1 5 史青 小柴胡汤对大鼠胃功能和甲苯磺丁脲吸收的影响 J 国 外医学 中医中药分册，2 0 0 2，2 4(3)：1 7 0 1 6 3 陆静 F I P L OE C D法测定柴朴汤中酚性化合物的血中浓度 J】国外医学 中医中药分册，1 9 9 8，2 0(6)：4 5 1 7 怡悦

21、服用小柴胡汤后新的黄芩甙代谢物的化学结构及血浆中 浓度的变化 J 国外医学 中医中药分册，2 0 0 0，2 2(1)：3 3 1 8 同心 口服小柴胡汤对肺局部免疫反应有调节作用 J 国外医 学 中医中药分册，2 0 0 1，2 3(4)：封 3 1 9】同心 小柴胡汤对干扰素治疗后的丙型肝炎的疗效(第 3报)J 国外医学 中医中药分册，1 9 9 9，2 1(5)：5 2 2 O 王雅新 H本应用小柴胡汤治疗慢性丙型肝炎的临床与基础研 究进展 J】国外医学 中医中药分册，2 0 0 0，2 2(4)：2 1 9 2 1 张丽娟 小柴胡汤对抗癌药和放疗所致口炎的效果及使用方法 J 国外医学

22、中医中药分册，2 0 0 1。2 3(1)：封 3 2 2 郭恒岳 柴朴汤治疗舌痛症的临床疗效评价 J 国外医学 中医 中药分册，2 0 0 0，2 2(3)：1 8 7 2 3 同心 柴朴汤治疗抑郁性咽异感症的效果 J 国外医学 中医中 药分 册。1 9 9 9，2 1(1)：3 3 2 4 张丽娟 小柴胡汤加桔梗石膏对外阴阴道念珠菌症高危中老年 妇女急性咽扁桃体炎的临床疗效 J 国外医学 中医中药分册，1 9 9 8，2 0(3)：3 1 2 5 山佳 柴朴汤对胸部不定愁诉的疗效 J 国外医学 中医中药分 册，1 9 9 8。2 0(2)：3 2 2 6 怡悦 H 本对肝硬变、肝癌患者禁止使用小柴胡汤 J 国外医学 中医中药分册，2 0 0 0，2 2(3)：1 8 7 2 7 黄欣 日 本有关小柴胡汤引起问质性肺炎的研究近况 J】国外 医学 中医中药分册，1 9 9 9，2 1(5)：2 0 (收 稿 日期：2 o o 3 O 5 0 6)。可 丽 维普资讯 http:/