激光衍射法测试粒度方法开发和验证.pdf

1、 激光衍射技术的方法开发和验证激光衍射技术的方法开发和验证 Brian 醋酸阿比特龙 颉沙坦 盐酸贝那普利 乳糖 激激光衍射法方法开发和验证（光衍射法方法开发和验证（QBD）仪仪器验证器验证 仪器本身通过的认证，比如ISO9001、ISO14001等 出厂认证，比如3Q认证等 系统适应性验证系统适应性验证 通过标准样品来验证 仪器验证选择样品仪器验证选择样品 Methods/methodologies:ISO13320(2009)USP EP 4.9.21 Require a standard which is:Spherical(ideally)Known optical propertie

2、s Polydisperse(1 decade in size)Measured using a defined procedure Particle Size/m1101001000Volume(%)02468101214161820Laser diffraction verification acceptance criteria:USP Dv10 5%Dv50:3%Dv90:5%ISO13320(2009):Dv10-Dv30:3%Dv30-Dv70:2.5%Dv70-Dv90:4.5%标标样测试接受的误差范围样测试接受的误差范围 方方法开发法开发 将所有影响因素列出，找出关键因素 湿法

3、测试：干法测试：溶剂 取样 搅拌 超声 浓度 测量时间.取样 进样速率 压力 浓度 测量时间.选选择合适的溶剂择合适的溶剂 遮光度随测量时间变化 D10随测量时间变化 选选择合适的溶剂择合适的溶剂 称称量多少样品？量多少样品？Particle size/m050010001500200025003000Minimum mass/g020406080100density=1.5g/cm3样品浓度样品浓度 细颗粒 粗颗粒 确确定搅拌速度定搅拌速度 020406080100120140160180500100015002000250030003500Particle size/m Stir spee

4、d/rpm d10dv50d90确定超声条件确定超声条件 before ultrasound during ultrasound after ultrasound 和其它技术进行比较（比如图像法）和其它技术进行比较（比如图像法）Before sonication With sonication 干法测量时间干法测量时间 随着测试时间增加，测试误差减少 Variability is within ISO limits when duration 10s 0123456780510152025%RSD(Dv50)Measurement duration/s 干法分散压力干法分散压力 跟其它技术比对

5、（湿法结果或者图像结果）跟其它技术比对（湿法结果或者图像结果）Low pressure High pressure 方方法验证法验证 方法验证方法验证 需要考虑的因素:准准确度确度 精密度精密度 重复性/重现性/中间精密度 耐用性耐用性 线线性相关性性相关性 检测范围检测范围 有有效检测范围效检测范围 方法验证方法验证 需要考虑的因素:准确度 精密度精密度 重复性/重现性/中间精密度 耐用性耐用性 线线性相关性性相关性 检测范围检测范围 有有效检测范围效检测范围 精密精密度要求度要求 ISO13320:2009 Take at least 5 readings Dv50:COV 3%Dv10

6、and Dv90:COV 5%“Below 10 m,these maximum values should be doubled.”USP and EP 2.9.13 Take at least 6 readings Dv50 or any central value:10%Dv10,Dv90 or any non-central value:15%“Below 10 m,these maximum values should be doubled.”通过通过操作者甲评价精密度操作者甲评价精密度 Follow USP guidance Number of measurements=6 COV

7、 is within USP limits Variation in Dv10 due to dispersion Variation in Dv90 due to sampling Sample Number Dv10/m Dv50/m Dv90/m 1 1.22 23.68 63.23 2 1.17 23.77 60.02 3 1.09 22.79 56.59 4 1.16 23.63 62.55 5 1.11 22.26 59.68 6 1.18 22.78 65.36 7 1.12 23.41 61.47 Mean 1.15 23.19 61.27 COV(%)3.95 2.50 4.

8、63 通过操作者乙评价精密度通过操作者乙评价精密度 Follow USP guidance Number of measurements=6 COV is within USP limits Variation in Dv10 due to dispersion Variation in Dv90 due to sampling Sample Number Dv10/m Dv50/m Dv90/m 1 1.06 22.92 61.01 2 1.08 22.08 56.54 3 1.04 21.66 62.17 4 0.97 22.55 60.23 5 1.04 22.74 57.98 6 0.

9、99 23.58 59.86 7 0.95 22.11 62.78 Mean 1.02 22.52 60.08 COV(%)4.79 2.83 3.69 操作者甲乙结果合在一起评价中间精密度操作者甲乙结果合在一起评价中间精密度 Sample Number Dv10/m Dv50/m Dv90/m 1 1.06 22.92 61.01 2 1.08 22.08 56.54 3 1.04 21.66 62.17 4 0.97 22.55 60.23 5 1.04 22.74 57.98 6 0.99 23.58 59.86 7 0.95 22.11 62.78 1 1.22 23.68 63.23

10、 2 1.17 23.77 60.02 3 1.09 22.79 56.59 4 1.16 23.63 62.55 5 1.11 22.26 59.68 6 1.18 22.78 65.36 7 1.12 23.41 61.47 Mean 1.084286 22.85429 60.67643 COV(%)7.50%3.00%4.20%风风险评估（耐用性试验）险评估（耐用性试验）影响测试的关键因素的控制能力影响测试的关键因素的控制能力 样品量 测试浓度 搅拌速度 超声强度 超声时间 *通过SOP标准流程可以很好地控制这些因素 改变搅拌速度对结果的影响改变搅拌速度对结果的影响 0204060801

11、00120140160180500100015002000250030003500Particle size/m Stir speed/rpm d10dv50d90改变干法分散压力改变干法分散压力 醋酸阿比特醋酸阿比特龙龙 序号 测定参数 1 进样阀宽度 待定 2 进样速率 待定 3 分散压力 待定 4 背景测量时间 10秒 5 样品测量时间 10秒 6 遮光度范围 待定 7 折射率 1.52 8 吸收率 0.1 9 密度 1.0 10 计算模型 通用模式 关键参数确定 进样速率 进样阀宽度 40%60%80%1.0mm 三次测量样品盘上均残留 三次测量样品盘上均残留 三次测量样品盘上均残留

12、1.5mm 三次测量样品盘上均残留 无残留无残留 无残留无残留 2.0mm 三次测量样品盘上均残留 无残留无残留 无残留无残留 进样阀宽和进样速率 条件（阀宽，进样速率）测量次数 D10(m)D50(m)D90(m)遮光度（%）1.5mm,80%1 1.45 5.10 11.0 2.36 2 1.48 5.13 11.0 2.43 3 1.50 5.15 11.1 2.34 平均 1.48 5.13 11.0 2.38 RSD(%)1.58 0.46 0.56 2.10 2.0mm,60%1 1.28 4.74 11.0 1.51 2 1.25 4.73 10.6 1.52 3 1.25 4.

13、72 10.5 2.41 平均 1.26 4.73 10.7 1.81 RSD(%)1.45 0.27 2.42 28.56 2.0mm,80%1 1.24 4.67 10.3 2.15 2 1.17 4.62 10.7 3.12 3 1.30 4.82 11.3 1.73 平均 1.24 4.70 10.8 2.33 RSD(%)4.93 2.28 4.26 30.59 确定进样阀宽和进样速率 不同的分散压力数据（样品1）压力（bar）结果 D10 D50 D90 0.5 平均（m）1.46 5.10 12.6 RSD（%）1.31 0.79 1.52 1.0 平均（m）1.41 4.96

14、11.5 RSD（%）1.70 0.77 0.66 1.5 平均（m）1.36 4.87 10.8 RSD（%）1.23 0.33 0.66 2.0 平均（m）1.31 4.77 10.3 RSD（%）1.77 0.76 0.97 2.5 平均（m）1.13 4.56 9.63 RSD（%）1.91 0.41 0.69 3.0 平均（m）1.01 4.45 9.40 RSD（%）3.13 0.56 0.62 3.5 平均（m）0.892 4.35 9.20 RSD（%）1.71 0.22 0.47 4.0 平均（m）0.804 4.24 8.99 RSD（%）2.12 0.62 0.52 不同

15、的分散压力数据（样品1）不同的分散压力数据（样品2）不同的分散压力数据（样品2）压力（bar）结果 D10 D50 D90 0.5 平均（m）0.885 4.29 10.3 RSD（%）3.02 0.79 3.11 1.0 平均（m）0.688 3.90 8.75 RSD（%）3.48 1.03 2.78 1.5 平均（m）0.657 3.87 8.38 RSD（%）2.99 0.76 1.63 2.0 平均（m）0.596 3.78 7.97 RSD（%）3.02 0.77 1.45 2.5 平均（m）0.556 3.71 7.56 RSD（%）3.03 0.43 0.71 3.0 平均（m

16、）0.567 3.66 7.55 RSD（%）4.05 0.67 2.03 3.5 平均（m）0.532 3.57 7.34 RSD（%）2.80 1.04 2.47 4.0 平均（m）0.520 3.57 7.35 RSD（%）2.31 0.95 1.04 不同的分散压力数据（样品3）不同的分散压力数据（样品3）压力（bar）结果 D10 D50 D90 0.5 平均（m）1.51 5.29 12.8 RSD（%）2.69 1.76 4.15 1.0 平均（m）1.34 4.86 10.9 RSD（%）2.34 1.08 1.25 1.5 平均（m）1.21 4.64 10.2 RSD（%）

17、5.49 2.26 2.69 2.0 平均（m）1.08 4.42 9.61 RSD（%）3.81 1.08 0.98 2.5 平均（m）0.969 4.26 9.24 RSD（%）2.18 0.52 0.75 3.0 平均（m）0.888 4.13 8.92 RSD（%）2.35 1.11 2.71 3.5 平均（m）0.883 4.14 8.99 RSD（%）2.45 0.76 1.03 4.0 平均（m）0.854 4.10 8.92 RSD（%）3.17 1.24 1.02 确定关键参数 测定参数 进样阀宽度 1.5mm 进样速率 60%分散压力 3.5bar 背景测量时间 10秒 样

18、品测量时间 10秒 遮光度范围 1%3%折射率 1.52 吸收率 0.1 密度 1.0 计算模型 通用模式 确定精密度和中间精密度 操作人 次数 D10 D50 D90 遮光度（%）甲 1 0.552 3.87 8.56 1.83 2 0.550 3.85 8.44 1.80 3 0.550 3.85 8.50 1.89 4 0.536 3.82 8.38 1.70 5 0.552 3.85 8.43 1.80 6 0.535 3.81 8.36 1.87 平均 0.546 3.84 8.45 1.81 RSD（%）1.43 0.57 0.85 3.64 乙 1 0.578 3.89 8.75

19、 1.71 2 0.582 3.93 8.67 1.80 3 0.577 3.93 8.81 1.80 4 0.575 3.95 8.78 1.76 5 0.571 3.91 8.60 1.85 6 0.563 3.90 8.56 1.78 平均 0.574 3.92 8.70 1.78 RSD（%）1.17 0.63 1.13 2.69 2人 平均 0.560 3.90 8.56 1.78 RSD（%）2.94 1.17 1.82 3.20 耐用性试验 进样速率 次数 D10 D50 D90 遮光度（%）55%1 1.50 4.93 10.2 1.84 2 1.47 4.90 10.2 1.

20、82 3 1.46 4.88 10.0 1.94 4 1.46 4.91 10.2 1.93 5 1.54 4.96 10.4 1.81 6 1.42 4.85 10.1 1.83 平均 1.48 4.91 10.2 1.86 RSD（%）2.64 0.78 1.19 3.19 60%1 1.50 4.86 10.0 1.79 2 1.55 4.90 10.2 1.83 3 1.47 4.83 10.0 1.75 4 1.43 4.81 9.96 1.84 5 1.42 4.82 10.1 1.88 6 1.48 4.87 10.1 1.80 平均 1.48 4.85 10.1 1.81 RS

21、D（%）3.09 0.74 0.80 2.40 65%1 1.50 4.89 10.1 1.84 2 1.47 4.90 10.3 1.87 3 1.50 4.91 10.3 1.93 4 1.54 4.97 10.3 1.77 5 1.57 4.97 10.3 1.79 6 1.54 4.96 10.3 1.77 平均 1.52 4.93 10.3 1.83 RSD（%）2.33 0.76 0.70 3.47 耐用性试验 阀宽(mm)次数 D10 D50 D90 遮光度（%）1.4 1 1.47 4.94 10.5 1.91 2 1.41 4.89 10.3 1.84 3 1.46 4.91

22、 9.97 1.77 4 1.43 4.88 10.1 1.85 5 1.51 4.98 10.8 1.77 6 1.45 4.90 10.3 1.82 平均 1.45 4.92 10.3 1.83 RSD（%）2.49 0.76 2.75 2.91 1.5 1 1.50 4.86 10.0 1.79 2 1.55 4.90 10.2 1.83 3 1.47 4.83 10.0 1.75 4 1.43 4.81 9.96 1.84 5 1.42 4.82 10.1 1.88 6 1.48 4.87 10.1 1.80 平均 1.48 4.85 10.1 1.81 RSD（%）3.09 0.74 0.80 2.40 1.6 1 1.49 4.95 10.5 1.86 2 1.49 4.91 10.3 1.89 3 1.43 4.87 10.2 1.81 4 1.41 4.87 10.2 1.83 5 1.53 4.95 10.5 1.83 6 1.50 4.92 10.3 1.92 平均 1.48 4.91 10.3 1.86 RSD（%）3.07 0.70 1.36 2.24 谢谢谢谢 更多信息请登录