药物动力学数据的神经网络处理方法.pdf

1、3 综 述 3作者简介:何勤(1968-),女,硕士,从事药剂学的教学和科研工作。药物动力学数据的神经网络处理方法何 勤,吴 芳,蒋学华,张志荣,聂 飞四川大学华西药学院,四川 成都610041 提要:综述了神经网络处理方法的原理、分类、优点及其在处理药物动力学数据方面的应用和评价方法。关键词:神经网络;药物动力学;原理;应用;评价中图分类号:R96911,R911文献标识码:A文章编号:1006-0103(2002)02-0123-03 在药物动力学研究中,数据处理非常重要。在过去的几十年中,建立了室模型、非线性方程等方法来处理数据。但随着研究的深入,发现数据之间的关系不再是受简单的单因素或

2、几个因素影响,而存在着纷繁复杂的多因素,它们相互影响,互为因果关系。一种崭新的人工智能技术 神经网络被用于该项工作,与普通的处理方法相比,它的准确度高、灵敏,不要求变量的独立性,而且无需建模。神经网络(neural network,NN)或称人工神经网络(artificial neural network,ANN)是模拟生物的神经网络结构和功能而成的一门对信息处理的方法学。40年代初,McCulloch和Pitts首先采用数理模型对神经细胞的动作进行了研究,因此神经元的数学模型也称M-P模型。60年代,从工程的角度研究出了用于信息处理的神经网络模型及具有学习能力的模式识别装置。神经网络的真正兴

3、起是在80年代,其理论和硬件上都得到了飞速的发展。神经网络最初应用于识别科学如语音、信号、图象、影象、模式识别等方面,近年越来越多地应用于药物动力学。利用其非线性、学习性、适应性和自组织性对药物动力学数据进行处理。它通常包含一个输入层、输出层以及一个或几个隐含层。输入层用于输入信息,与多元统计中的协变量向量相仿;输出层用于输出网络对信息的处理结果,与多元统计中的应变量(或应变量向量)相仿。隐含层位于输入层和输出层之间,它对输入的 信息进行处理并将其处理后的信息传给输出层(或下一个隐含层)1,按照动力学的意义,也有人把隐含层认为是药物在作用部位的浓度。1 人工神经网络处理方法的原理人工神经网络由

4、许多处理节点相互联接而成,各节点间的权重系数和节点的输入值、输出值间有如下关系式:Ijs=(WjisOis-1),Ojs=f(Ijs),Ijs表示S层j节点的输入值;Wji表示S层j节点和S-1层的i节点之间的权重系数,它表示i节点对j节点的重要性;Ois-1表示S-1层i节点的输出值。由上式可知每个节点输入值是由前一层各节点输出值经加权后加和而得到。Ojs为S层j节点的输出值,是该节点的输入值经函数方程f(x)转换而得到的。该方程又称激励函数,可以是线性函数,也可以是非线性函数如S型函数或双曲线正切函数,处理药物动力学数据最常用的BP(back propagation)神经网络的激励函数即为

5、非线性函数。各层节点间权重的调节是整个系统建立和调试的关键。通过训练调整网络的权重系数使得网络的误差最小2。所谓训练,就是根据从应用环境里选出的一些训练数据,不断地调整神经网络中的权矩阵,直到比较合适为止。训练包括监控式和非监控式训练。前者的训练数据集是成对的输入输出Ii,Oi值,将输入值Ii输入到网络,输出Oi,然后根据Oi与Oi 之间的正误关系来调整权矩阵。调整按照“奖惩”式规则进行:示教者提供正确的答案,当网络回答正确时,就调整权值朝着“强化”正确答案的方向变化,即“奖励”;当回答有误时,就调整权值朝着“弱化”错误答案的方向变化,即“惩罚”。而非监控式训练的训练数据不是成对出现,不提供标

6、准的输出,但要求训练后的网络应能对给定的输入产生确定的输出,这种训练可使网络具有自组织和自学习的功能3。华西药学杂志W C JP S2002,17(2):1231252 神经网络处理方法的分类按照拓朴结构来分,可大致分为层状的和网状的。层状结构中又可分为单层和多层网络。在单层网络中含有输入层和输出层,关系可表示为Y=XW,其中X是一维输入向量,Y是一维输出向量,W是二维权矩阵;如果在输入层和输出层之间引入一层或多层包含隐单元的隐层就可构成多层网络。其中最常用的就是前馈网络。在网状结构的网络中,各个神经元之间的作用是双向的,输入时设定网络的参数并置初始状态,输出结果可由网络的最终稳态决定3,网状

7、结构网络在药动学中应用较少。3 神经网络处理方法的优点最实用的优点是它能很好地模拟多变量系统,包括非线性系统。因此特别适用于模拟复杂的动力学行为而不适于模拟标准化的结构。第二,神经网络具有自学习、自组织能力。第三,神经网络不需事先假定一个特定的模型,而只需从提供给它们的数据中学习建立输入与输出的关系,从而极大地简化了传统药动学数据分析所需的建模工作4。第四,容错能力强。神经树模型中,知识信息分布存储于各个单元中,个别输入信号误差变大不会引起识别错误,即用一个不完整的或模糊的信息,神经树可联想存贮在记忆中的某个完整、清晰的图像来,因此不失一般性。第五,学习、判别速度快。神经网络的并行处理方式使许

8、多计算机元素可同时平行地处理,非常简便快捷。4 神经网络在处理药物动力学数据中的应用411 预测血药浓度Yamanura等人在15个生理测定值的基础上利用人工神经网络预测了氨基糖苷类药物的血浆药物浓度,用30个患者的15组生理测定数据构建神经网络。该文建立的神经网络有三层:输入层包括15个节点(即15组生理测定数据),隐含层包括10个节点并以S型函数为激励函数,输出层包括2个节点(峰浓度和谷浓度)。根据误差算法中的反传播delta规则3训练节点间的权重。利用人工神经网络(ANN)和多元线性回归分析(MLRA)得到了预测值。得到的峰谷浓度的观测值和预测值间的相关系数分别为0.825和0.854,

9、用MLRA法得到的相关系数分别为0.037和0.276。结果表明用ANN法从患者的生理数据预测抗生素的血浆药物浓度优于标准统计方法,因它能辨别数据间的复杂关系,同时,输入数据的标准化对预测的优化也非常重要5。免疫抑制药他克莫司(tacrolimus)的药物动力学存在着很大的个体内和个体间差异,单凭给药剂量很难预测其血药浓度。Chen等利用神经网络并结合遗传算法选择临床上具有显著意义的变量,并对肝移植患者的他克莫司血药浓度进行了预测。将32位患者的数据随机分为两组,训练集样本数为10,测试集样本数为22。用含2个隐含层的BP神经网络预测他克莫司的谷浓度,配对T检验结果表明其预测结果与观测值无显著

10、差异。该研究表明,利用神经网络能够根据患者的临床变量精确地预测他克莫司的血药浓度6。Brier等还在日常临床药物监测过程中,利用神经网络预测庆大霉素的峰谷浓度,并将结果与用标准群体药动学软件即非线性混合效应模型软件(NONMEM)处理的结果进行了比较。利用患者的年龄、身高、体重、剂量、给药间隔、体表面积、血清肌酐等信息对111个峰浓度在2.56.0gml-1间的患者进行了预测,并对33个峰浓度不在2.56.0gml-1间的患者进行了预测。对血清峰浓度的预测,神经网络的平均预测误差为16.5%,NONMEM的平均误差为18.6%;对血清谷浓度的预测,神经网络的平均预测误差为48.3%,NONME

11、M为59.0%。因此神经网络能够更好地重现庆大霉素血清峰浓度的分布情况7。412 预测其它药动学参数在模式识别领域中最常使用的网络方法是前馈/反传播网络(BPN)。Ritschel WA等用BPN法结合药物的理化性质和动物的药动学参数来预测人的药动学参数,并将结果和这些药物动力学参数的体外估计值比较。用蛋白质结合率、辛醇/水分配系数、溶出常数和41种药物在小鼠和狗体内的总清除率和分布体积作为输入参数,通过EDBD算法来预测人的总清除率和分布体积。结果表明有很高的预测率。对于分配系数 0.99;反之,如果给出药物在一定时间的效应值,神经网络也能预测药物的浓度,观测值和预测值之间的相关系数也 0.

12、99,这对给药系统的设计十分重要。如果知道了需要达到的药效值和时间过程,就可设计相应的给药剂量,可以用低剂量时的数据来训练网络,用训练好的神经网络来预测高剂量时的情况10。另外,还有人对用神经网络从动物的药动学数据预测人的数据的可行性进行了考察。5 神经网络处理方法的评价对神经网络来说,可用相对预测表现标准(RPP)来评价它的预测行为:RPP=100(预测准确度/训练准确度)=100 (SSt/Nt)/(SSp/Np)1/2,其中,SS代表残差平方(残差=观测值-预测值),N代表数据数,t和p分别代表预测相和训练相。也有人用平均预测误差来评价,预测误差百分数=(预测值-观察值)/观察值1001

13、1。还有文献用观测值和预测值之间的相关系数来评价5。6 结语神经网络自身还有很多有待改进的地方。如对样本的取样要求有一定的广度和均匀性;易出现过度拟合;训练时间过长等。研究者们正努力解决这些问题,随着人工神经网络理论的进一步完善,在药学工作者的不断努力下,神经网络将会在药物动力学数据处理的领域中得到更充分的应用。参考文献1 周利锋,高尔生,金丕焕.神经网络与多元线性回归的比较J.现代预防医学,1998,25(3):2722 盛海林,王平,涂家生,等.人工神经网络应用于骨架型缓释片处方设计J.中国医药工业杂志,1998,29(8):3523 中国科学技术大学生物医学工程跨系委员会.神经网络及其应

14、用M.合肥:中国科学技术大学出版社,1992.1224 李睿,相秉仁.人工神经网络在药动学/药效学研究中的应用J.药学进展,2000,24(2):975Yamamura S,Nishizawa K,Hirano M,et al.Prediction of plasma levelsof aminoglycoside antibiotic in patients with severe illness by means of anartificial neural network simulatorJ.J Pharm Sci,1998,87(1):956Chen HY,Chen TC,Min D

15、I,et al.Prediction of tacrolimus blood levelsby using the neural network with genetic algorithm in liver transplantationpatientsJ.Ther Drug Monit,1999,21(1):507Brier ME,Aronoff GR.Application of artificial neural networks to clinicalpharmacologyJ.Int J Clin Pharmacol Ther,1996,34(11):5108Ritschel WA

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17、ci,1995,84(7):86210Jogarao V S G obburu,Emile P Chen.Artificial neural networks as anovel approach to integrated pharmacokinetic pharmacodynamic analysisJ.J Pharm Sci,1996,85(5):50511Hussain AS,Johnson RD,Vachharajani NN,et al.Feasibility of devel2oping a neural network for prediction of human pharm

18、acokinetic parame2ters from animal dataJ.Pharm Res,1993,10(3):466收稿日期:2001-12NEURAL NETWORK PROCESSING METHOD ON PHARMACOKINETIC DATAHE Qin,WU Fang,JIANG Xue2hua,ZHANG Zhi2rong,NIE FeiWest China School of Pharmacy,Sichuan University,Chengdu610041,ChinaAbstract:The theory,classification,advantages of neural net2work processing method and its usage and evaluation ways on theaspect of processing pharmacokinetic data are reviewed.Key Words:Neural network;Pharmacokinetic;Theory;Usage;EvaluationCLC number:R969.1,R911Document code:AArticle ID:1006-0103(2002)02-0123-03521第2期何 勤,等。药物动力学数据的神经网络处理方法