生命科学研究快报08-02.总第261期.pdf

1、 目目 录录 要闻分析要闻分析 揭示癌症的形成过程.1 政策解读政策解读 后基因组时代促进基因组医学发展的国际重要规划（1）.3 文献计量文献计量 法国国家科学研究中心生命科学及相关学科研究的文献计量分析（3）.5 研究进展研究进展 肝肝 病病 咖啡和茶或能促进肝脏健康.8 注射鱼油六个月能够逆转小儿肠衰竭患儿的肝脏疾病.8 自身免疫型肝炎的疾病机制.9 肝劈裂移植手术安全.10 转铁蛋白受体介导丙型肝炎病毒入胞.10 转化型研究转化型研究 加拿大Nymox制药报道了良性前列腺增生药物（BPH）期试验的阳性结果.11 母亲通过手术方式进行减肥并不会改善下一代的代谢健康水平.11 癌癌 症症 压

2、力和癌症或通过ATF3基因关联.12 生物医学材料生物医学材料 纳米金颗粒能够穿透细胞壁的原因.13 生命科学研究快报 1【要闻分析】揭示癌症的形成过程 据自然（Nature）杂志报道，英国研究人员提出了首个有关肿瘤形成的突变过程综合图谱。参与研究的韦尔科姆基金会桑格研究所的塞雷娜尼克-扎因说：“这是迈向揭示癌症形成过程的重要一步。通过详细分析，我们可以利用深藏于癌症 DNA 中的海量信息，帮助我们了解癌症发生的机制和原因。”（1）肿瘤发生的突变过程）肿瘤发生的突变过程 该研究由国际癌症基因组联盟（ICGC）、澳大利亚胰腺癌基因组计划（Australian Pancreatic Cancer

3、Genome Initiative）等资助，共对 7 042 名常见癌症患者的基因组进行了分析，在其中发现了 21 个 DNA 突变过程的标记，用于标识 30 种常见类型的癌症（脑癌、血癌、肺癌等）。该研究成果有助于找到预防甚至治疗癌症的方法。上述研究由英国桑格研究院（Wellcome Trust Sanger Institute）领衔，该研究团队已对癌细胞在癌症发生的过程的标记进行了长期的研究，相关的研究成果在细胞（Cell）等杂志上发表。该研究所曾评价这些标记，“这些标记就像是留在癌细胞 DNA 中的考古学印迹，癌细胞中的突变过程在癌症引起注意之前很多年，就已经被激活了。”该研究所的斯特拉

4、顿（Mike Stratton）等将基因发生突变的体细胞，与正常体细胞之间的生存竞争过程比作进化。体细胞的每一次突变，都会在其基因组上留下印迹，因此分析基因组上的这些不同时期的印迹，就可以了解癌症发生的过程：当癌症基因在突变体细胞内不断累积，直至占家族细胞总数的一半以上时，就会在临床上表现出癌症。因此，早期诊断也就变得极具意义。斯特拉顿曾于 2009 年在自然杂志上提出“司机突变乘客突变”的假说：能够直接导致癌变的体细胞突变为“司机突变（Driver Mutation）”，其他不起主导作用的突变则被称为“乘客突变”（Passenger Mutation）。因此，发现起决定性作用的、基因突变相关

5、的印迹就十分重要。（2）突变过程印迹与个性化治疗）突变过程印迹与个性化治疗 然而，癌症治疗的难度在于，患者体内的“司机突变”存在不同的组合，而且这种组合是随机性的；但是，临床上主要针对数目占优的突变体细胞进行治疗时，往往只针对一个或者有限的靶点。癌症作为一种多遗传性疾病的特性，与治疗手段的有限性，使得很难有通用的治疗方案。而要建立针对性的、高效的治疗方案，就必须掌握癌症与 DNA 突变之间的关系。因此，上述要闻可以说是一个重要的突破性成果。与此同时，随着基因组测序成本的下降，未来个性化的诊断成为可能，这也为真正个性化的治疗手段开展提供了基础。2 8月第2期（总261期）对于临床而言，这就要求根

6、据患者的基因组信息，匹配有效的靶向治疗药物。例如，针对女性卵巢癌，目前一半患者对顺铂有反应，而另一半女性没有反应。要实现这一目标，两大基础必不可少：一是针对性的药物开发，二是有效的疾病分型。就前者而言，药物研发的企业也正在着力开发用于小众治疗的药物，如辉瑞公司的 Xalkori（靶点为 ALK 基因中的一种突变，用于治疗肺癌）、罗氏公司的 Zelboraf（用于治疗有基因 BRAF V600E 突变的黑色素瘤患者）。就后者而言，已经有不少研究人员正在开展乳腺癌等的亚型细分研究，例如英国剑桥大学癌症研究中心的路易斯费穆伦（Louis Vermeulen）等曾将肠癌亚型分为 3 类。（3）癌症研究

7、与遗传学的发展）癌症研究与遗传学的发展 上述研究表明，在英国桑格研究院启动的“癌症基因组计划（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer，COSMIC）”、美国癌症研究所和美国人类基因组研究所共同启动“癌症基因组图谱研究计划（Cancer Genome Atlas pilot program，TCGA）”等计划，以及 2008 年 4 月 29 日在英国、中国、美国、法国、印度、日本、新加坡、澳大利亚、加拿大和欧盟成立的国际癌症基因组联盟的推动下，基因组学的研究进步正在推动癌症发生机制研究的深入，从而推动着预防和治疗手段的发展。在上述计划中，TCGA 计划

8、的目标“测试一种大规模、系统性分析癌细胞基因组变化的方法的可行性”，而国际癌症基因组联盟的一个基本目标则是投资 10亿美元、用 10 年时间来研究 50 种癌症（每一类型提取 500 名患者的癌细胞）的变异基因，从而理解癌细胞的形成和扩散机制。目前，ICGC 和 TCGA 数据都已经向公众开放。更多、更高质量的信息数据的积累，为癌症的亚型细分等研究提供了基础。2008 年，科学家公布了首个癌症的基因组序列，即急性髓细胞白血病的序列。此后，用于绘制网络图谱的工具如 RegulomeExplorer 等不断得到开发；而基础医学公司（foundation medicine）等的发展则意味着分析检测某

9、个人是否具有与现有药物相关联的突变，也成为了医药的热门投资领域。此外，在专利到期所致的巨大收入损失面前，大型的医药公司也将新型的癌症用药等的开发，作为可持续发展的重要方向。例如，美国安进公司（Amgen）公司 5 种最畅销的药物中，有 4 种从 2015 年开始将面临专利到期，以约 104 亿美元收购 Onyx 制药（Onyx Pharmaceuticals）就是其策略调整的重要一步。（江洪波 于建荣 整理）生命科学研究快报 3【政策解读】编者按：编者按：第 260 期生命科学研究快报的政策解读栏目对美英两国在促进基因组医学发展方面的一些政策与规划内容进行了简要梳理。实际上，基因组医学的一个前

10、提就是对基因组序列的测定，这也是国际推出大型基因组测序计划的原因。因而，本文对促进人类基因组医学发展的国际大型基因组测序计划进行简要梳理。后基因组时代促进基因组医学发展的国际重要规划（1）由第260期生命科学研究快报的“美英两国大力促进基因组医学的发展”的文章可知，目前国际上，癌症仍是基因组医学临床应用的主要目标疾病，而癌症基因组医学的前提是癌症基因组变异的明确，这首先需要对癌症变异进行大规模测序，而在谈及癌症基因组的相关测序计划时，就不得不提及国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）。本文首先围绕ICGC来介绍国际癌症基因组

11、的重大测序计划。1 国际癌症基因组联盟之英国“癌症基因组计划”和美国“癌症基因组图谱计划”国际癌症基因组联盟之英国“癌症基因组计划”和美国“癌症基因组图谱计划”2008年4月29日，国际癌症基因组联盟（The International Cancer Genome Consortium，ICGC）于英国伦敦正式成立。ICGC计划投资10亿美元，用10年时间详尽、深入研究可导致癌症的变异基因，并绘制癌症变异基因的全图谱。ICGC将对50种癌症展开研究，每种癌症的研究经费预算为2 000万美元。对于每一种癌症，将提取500名癌症患者的癌细胞并对其中的基因进行测序，再把测序结果与健康细胞基因的编码进

12、行比对，以便确定哪些变异基因真正导致癌细胞的形成和扩散，哪些变异基因是偶发的。已有多国参加该国际机构，包括澳大利亚、加拿大、中国、欧盟、法国、印度、日本、新加坡、英国和美国等国成员。实际上，ICGC是在维康信托基金会桑格研究所所主导的英国“癌症基因组计划”（Cancer Genome Project）成功运作的基础上建立起来的。除此之外，ICGC的成立还基于美国发起的癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）。这就不难推测，ICGC计划涉及两个规模庞大的项目。一是癌症基因组计划，2010年该计划表示在57年内完成2 0003 000个癌症基因测序；二是TCG

13、A的构建，由美国国立卫生研究院（NIH）负责，从2010年开始后的5年内完成20多种癌症的500个肿瘤的测序工作。第260期“美英两国大力促进基因组医学的发展”已对英国“癌症基因组计划”进行了概述。本段仅对TCGA进行概述。TCGA 开始于 2005 年 12 月，由美国国家癌症研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）各投入 5 000 万美元（共 1 亿美元）联合启动。该计划前3 年作为计划试验阶段，主要集中在脑癌、肺癌和卵巢癌三种癌症。在实施过程中，不断吸收他国机构研究力量（例如，2006 年邀请中国和印度研究机构参加），4 8月第2期（总261期）并不断补充计划的组成内容。例

14、如，2006 年 10 月，癌症基因组图试验计划（TCGA pilot project）确定了 4 个组成部分：癌症基因组鉴定中心（Cancer Genome Characterization Centers），该中心由 7 个机构成立，利用先进基因组分析技术来确定三种癌症（肺癌、恶性胶质瘤、卵巢癌）的主要基因组变化，每年将从 NCI获得 1 170 万美元资助；数据整合中心（Data Coordinating Center），将跟踪产生的数据，并使其达到 TCGA 设立的标准，及使数据可被公众获取；生物核心资源（Biospecimen Core Resource）以及基因组测序中心（Geno

15、me Sequencing Centers）。此后，陆续还成立新的组成部分，包括蛋白质组表征中心（Proteome Characterization Centers）、癌症基因组库（Cancer Genomics Hub）和基因组数据分析中（Genome Data Analysis Centers）。TCGA计划的试验阶段证实了可以为某一种癌症制定变异图谱，并显示国际研究和技术团队的合作促使努力成果放大化，创造经济规模效应，扩大公众使用基础设施的渠道方面的潜力。而最重要的启示在于数据的免费获得将使得全球各地的研究人员使用研究发现。鉴于此，NIH继续致力于资助TCGA，并使研究的目标癌症类型扩大

16、20多种。后来TCGA计划陆续公布了成果，例如于2008年在 自然杂志公布了恶性胶质瘤的相关遗传变异，2011年在自然杂志对卵巢癌的遗传变异进行了综合描述。综合来看，ICGC的各国项目分配，美国参与的最多，涉及癌症种类达6种以上，英国和法国各负责3种，澳大利亚负责2种。中国、加拿大、西班牙、印度、意大利、德国以及日本各负责1项。不过2012年12月，ICGC宣布在中国发起4个新项目，主要对结直肠癌、食道癌、肝癌和鼻咽癌的驱动基因进行检测。2 国际人类基因组单体型图（国际人类基因组单体型图（HapMap）计划）计划 除上述的国际癌症基因组联盟包含的英国“癌症基因组计划”和美国“癌症基因组图谱计划

17、”是国际促进基因组医学发展的重要计划外，还有一项称之为人类基因组单体型图（HapMap）的计划。该计划旨在研究有关个体差异的遗传规律，而个体差异最常见的是单核苷酸多态性（SNP）。因而，HapMap 计划旨在构建不同人群的高密度 SNP 图谱，确立 SNP 在人群中的常见分布和传递模式，为发现复杂性疾病的相关易感基因提供基础数据、研究策略和先进技术。（未完待续）（游文娟 整理）生命科学研究快报 5【文献计量】法国国家科学研究中心生命科学及相关学科研究的文献计量分析（3）2 研究的学科领域分布特点 研究的学科领域分布特点 图图 8 20032012 年法国国家科学研究中心生命科学及相关学科年法国

18、国家科学研究中心生命科学及相关学科 SCI-E 论文论文 TOP50 关键词分布关键词分布 3 研究机构的分布与合作研究机构的分布与合作 如前所述，法国国内的研究机构是法国国家科研中心的合作重点（图 3），6 8月第2期（总261期）这些研究机构的领域分工明确（图 9）。而在中国大陆，中国科学院、北京大学、上海交通大学、复旦大学、中国科技大学、浙江大学、同济大学、武汉大学、中国医学科学院、中国农业科学院、中国海洋大学、华中农业大学是其主要的合作研究机构（图 10）。图图 9 20032012 年法国国家科学研究中心生命科学及相关学科年法国国家科学研究中心生命科学及相关学科 研究合作研究合作 T

19、OP30 机构的领域互相关性机构的领域互相关性 生命科学研究快报 7 图图 10 20032012 年与法国国家科学研究中心开展生命科学及相关学科年与法国国家科学研究中心开展生命科学及相关学科 研究及合作的主要中国和法国机构研究及合作的主要中国和法国机构 （完）（陈大明 整理）8 8月第2期（总261期）【研究进展】肝肝 病病 咖啡和茶或能促进肝脏健康 一项由美国杜克大学、新加坡国立大学、杜克大学医学院等组成的国际团队联合进行的研究发现，增加咖啡因的摄入有利于那些非酒精性脂肪肝的病患消除脂肪肝。该研究结果将发表在 Hepatology 期刊的 9 月刊上。目前，全世界罹患糖尿病和肥胖的人约 7

20、0%被诊断为非酒精性脂肪肝，而治疗这种疾病并没有好的办法除非控制饮食和加强锻炼。研究人员通过在小鼠模型中的细胞疗法发现，那些高脂肪饮食喂养的小鼠在咖啡因的刺激下，肝脏存储的脂肪代谢加快，小鼠的脂肪肝的相关指标降低。这一发现提示，每天 4 杯咖啡或茶或有助于预防和阻止非酒精性脂肪肝的进展。研究人员表示，这一研究结果或将有助于开发咖啡因类似药物，但这一药物需要避免咖啡因的副作用，却保留其对脂肪肝的疗效。游文娟 编译自 http:/ 注射鱼油六个月能够逆转小儿肠衰竭患儿的肝脏疾病 最近，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Mattel 儿童医院的儿童发现和创造研究所（Childrens Discove

21、ry and Innovation Institute）的研究人员进行的临床实验发现，与豆油相比，有限时间（24 周）内使用鱼油作为营养物质对于逆转肝脏疾病是安全有效的。研究人员认为鱼油也减少了对肝脏/肠道的依赖，从而减少了死亡率。该研究报道于 7 月 21 日在线发表在 Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 杂志上。儿童罹患肠衰竭一般是由肠道缩短或者功能失调引起的，患儿无法经口摄入食物而是需要通过静脉注射营养物质糖、蛋白质和脂肪。对这些儿童来说，静脉注射营养物质扮演了肠道适应的桥梁作用，这个过程中，肠道功能逐渐恢复，容量逐渐增大。但是一般使用

22、的提供必需脂肪酸和能量的大豆油可能潜在地和一种致死性并发症相关，即肠衰竭关联肝脏疾病，患有该疾病可能需要肝脏或者肠道移植治疗，这种移植能够预防疾病引起的死亡，但是移植后五年存活率仅 50%。过去的研究展示了使用鱼油代替豆油作为营养物质静脉注射能够逆转这种肝脏疾病，然而使用鱼油的时间并没有在医学研究中被披露。在该项研究中，研究人员对 10 位 2 周18 岁的严重肠衰竭伴随肝脏疾病患儿进行鱼油代替豆油注射的疗法。研究人员将这些受试者的数据与 20 例过去接受豆油注射的患儿的数据比较，结果显示注射鱼油比注射豆油有更高的肝脏疾病逆转率，17 周之后 80%患者中已经有肝脏疾病逆转的表征，同期注射豆油

23、的患者中只有 5%。生命科学研究快报 9 该论文的第一作者 Kara Calkins 博士称，该研究确定了儿童中使用鱼油进行六个月的注射治疗能够安全地逆转肝脏疾病，但是由于静脉注射鱼油尚未获得FDA 的许可，同时注射鱼油的花费远大于豆油，因此这种疗法并没有被纳入保险范围。这种鱼油现在只在特殊方案下或者实验中使用，如果能够证明安全性和有效性，研究人员希望尽快将其大范围使用。下一阶段研究将跟踪这些儿童，通过五年期来观察肝脏疾病是否复发以及移植率是否下降，他们还将尝试通过研究血液、肝脏中蛋白、基因水平的变化更好地理解鱼油逆转疾病的机制。王 耀 编译自 http:/ 自身免疫型肝炎的疾病机制 近日，纽

24、约西奈山 Icahn 医学院的研究人员发表在 Journal of Clinical Investigation 杂志上的动物研究发现，一种基因突变破坏了某些免疫细胞可引起免疫系统错误地攻击肝脏。这项发现为人们提供了新的针对自身免疫型肝炎（AIH，目前唯一的治疗方法是短效的类固醇治疗或者肝移植）进行药物靶向研究的动物模型。T 细胞是一种产生在胸腺中的免疫细胞，该细胞在胸腺髓质上皮细胞（mTECs）的帮助下成长为健康的 T 细胞，mTECs 扮演类似教练的角色指引 T细胞在合适的时间攻击或离开有害的组织，而 T 细胞攻击的健康组织会程序性死亡。西奈山医学院临床免疫学系的医学副教授 Konstan

25、tina Alexandropoulos 博士领衔的研究团队创建了一个模型来理解为什么特定的 T 细胞会错误地攻击健康组织从而导致炎症和自身免疫性疾病，例如红斑狼疮、类风湿关节炎和 AIH。Alexandropoulos博士和她的研究团队在小鼠模型上对Traf6进行基因突变引起 mTECs 的缺失。研究团队假设如果没有 mTECs 的帮助，T 细胞会异常地攻击健康细胞。令人惊讶的是，mTECs 的缺少确实会引起自身免疫反应，T 细胞直接将肝脏作为宿主并攻击肝脏。研究人员起初认为敲除 Traf6 基因会诱发自身免疫反应，该反应应当是由 mTECs 的缺少造成的，但是意外的是，这种自身免疫反应特异

26、性针对肝脏。这些发现为研究 AIH 提供了新的动物模型，研究人员希望发现预防 mTECs减少的物质，进而为患有 AIH 的患者提供新的治疗方法。陈成材 编译自 http:/ 10 8月第2期（总261期）肝劈裂移植手术安全 用一个器官救两条生命 最近，美国波士顿儿童医院的研究表明，劈裂式肝移植（Split liver transplantation）对每个受体而言没有增加失败风险，使得外科医生可以用一个供体成功挽救两条生命，该研究成果于 8 月 23 日在线发表在美国外科学院期刊（Journal of the American College of Surgeons）上。在所有等待肝脏移植的候

27、选人中婴儿占大多数，每年有很多儿童在等待大小合适肝脏时去世。由于肝脏器官可再生，已故的成人或少年的供体肝脏通过外科手术劈裂成两个大小不等的部分，较小部分分派给等待肝移植的儿童，较大部分给大人，或可以挽救更多的生命。研究人员分析了 19952010 年 15 年的数据，研究了 62 190 名第一次接受肝移植和 889 名接受部分肝劈裂移植的患者的存活率。研究表明与接受全部肝移植的患者相比，接受肝劈裂移植的成人中大部分需经历一个移植失败的风险。不过研究人员审核研究大量的数据后，明确了以现在的技术水平，除了小部分非常虚弱的病人，接受肝劈裂手术和整体器官移植的风险是一样的。目前是系统自动分配给等候名

28、单里最前面的婴儿和儿童。基于本次研究成果，研究人员建议改变器官分配方式，使得儿科肝转移手术有权进行劈裂移植，例如一旦肝脏被分割，较小的部分给小孩，较大的部分给在名单上合适的成人。另外，除了挽救年轻病人，作者提议不需要大范围改变条例就可以使器官分配方案得到修正。美国每年大约 500600 名小儿肝移植患者，肝劈裂移植只有 120例。如果一年再多做 80 例肝劈裂，等待名单上的更多小患者有机会做肝移植了。倘若现在国家讨论使儿童最大化利用器官，希望在不伤害成人的前提下也使儿童受益，这便是最佳的解决问题的方式。江洪波 编译自 http:/ 转铁蛋白受体介导丙型肝炎病毒入胞 美国芝加哥洛约拉大学 Str

29、itch 医学院（Loyola University Chicago Stritch School of Medicine）的研究人员发现不仅丙型肝炎病毒（HCV）可以改变转铁蛋白受体（TfR1）的表达，同时 TfR1 也介导 HCV 入胞。该研究成果于 2013 年 7月 25 日发表在美国科学院院刊（PANS）上。研究人员发现在 HCV 感染细胞的过程中，TfR1 在糖蛋白介导的入胞活动中发挥作用，在 CD81 之后参与 HCV 内化过程。该研究成果是理解 HCV 破坏细胞铁离子稳态的关键部分。这一发现有利于入胞因子的研究以及 HCV 相关铁离子过载问题的研究。另外，HCV 与 TfR1

30、关系的揭示为研究病毒入侵肝细胞的复杂过程提供线索，对临床上治疗 HCV 药物的研究也起着巨大的推动作用。生命科学研究快报 11 文章第一作者 Danyelle Martin 认为，下一步将研究 TfR1 与 HCV 如何互作导致 HCV 感染者体内肝细胞铁离子过载等问题。张永娟 编译自 http:/ 转化型研究转化型研究 加拿大 Nymox 制药报道了良性前列腺增生药物（BPH）期试验的阳性结果 据 PBR 8 月 23 日消息，加拿大 Nymox 制药公司公布了安全监测委员会对于治疗良性前列腺增生（BPH）药物 NX02-0018 的期试验复审的阳性结果。NX-1207 可直接注射到前列腺，

31、不需麻醉、镇静或者插管。两项 NX02-0018的关键期试验都已经完成招募和药物及安慰剂组的单一前列腺注射给药治疗，患者评估工作在美国的 70 个著名的泌尿研究站持续进行。在该公司欧洲贸易伙伴 Recordati 的支持下，目前 NX-1207 在欧盟正在进行使用 BPH 进行治疗的期开发中，美国也进展到这一程度。该公司声称，NX-1207 没有表现出任何的性别方面的不良反应。岳东方 编译自 http:/clinicaltrials.pharmaceutical-business- 美国辛辛那提大学的一项新研究表明，通过手术减肥的健康妇女并不意味着其健康的体重与葡萄糖水平必然会遗传给下一代。该

32、研究成果于2013年8月21日发表于Science Translational Medicine杂志。对于小鼠和人类来说，母亲肥胖和糖尿病都会对后代健康产生长期不利影响。目前像垂直套筒胃切除术（vertical sleeve gastrectomy，VSG）等减肥手术仍然是目前维持体重和改善葡萄糖水平的最有效办法。研究人员着手验证孕前采取垂直套筒胃切除术改善母体肥胖是否会改善后代的代谢健康水平。通过高脂饮食使雌鼠产生肥胖，然后对其中一部分进行垂直套筒胃切除术。与未做手术的肥胖小鼠相比，手术后的雌鼠体重减轻，葡萄糖控制改善，有的甚至生殖健康也得到改善。但其后代的代谢健康并没有提高。反而在一些指标

33、中，这些后代的健康变得更差，出生时的体重比未做手术雌鼠产下的后代轻。在其发育期进行高脂饮食后，手术雌鼠的后代更易于出现肥胖和葡萄糖耐受不良的症状。研究人员表示，或许在怀孕前仅仅使母体更加健康是不够的，使其更健康的途径可能更重要。另外，饮食与子宫、胎盘等母体环境之间的关系可能影响后代对代谢疾病的敏感性。这些发现将对减肥手术的临床应用产生启示，但具体明确的指导方针出来之前还需要做许多工作。管兴华 编译自 http:/ 12 8月第2期（总261期）癌癌 症症 压力和癌症或通过 ATF3 基因关联 压力是癌症的风险因子。研究人员发现 ATF3 基因可能是联系压力和癌症的关键。此次研究发现免疫系统中的压力基因的激活与乳腺癌的转移到身体的其他部位有关系。这一压力基因未来或成为癌症转移的药物靶标。这一研究结果刊登在 Journal of Clinical Investigation 期刊 2013 年