年产3000万支醒脑静注射剂的车间初步设计说明Word格式文档下载.docx

1、1、对生产区的工艺、电力照明、弱电、通风、空调、动力等环节进行初步设计并进行物料及经济性预算2、为车间的施工招标、主要设备和材料定货及施工、验证等提供依据3规模及条件年产 3000 万支醒脑静注射剂；每年按 300 天计；每天 8 小时连续运转。4产品规格2ml支；5要求1、工艺设计要科学、周密，尽量减少环境污染2、设备、仪器及仪表的选择需合理、安全、经济3、文字说明逻辑清楚、图示清晰、计算准确目录摘要6Abstract7引言81. 产品方案与设计规模81.1 醒脑静的药理性质81.2 产品方案91.2.1 处方91.3 设计规模101.3.1 设计目标101.3.2 产品规格101.3.3

2、生产制度与班次操作111.3.4 设计要求112. 生产工艺112.1 生产工序划分112.2 生产工艺详述122.2.1 中药材预处理和炮制工艺122.2.2 提取分离工艺132.2.3 注射用水生产工艺152.2.4 制剂生产工艺172.3 工艺流程框图和洁净区划分233.物料衡算17243.1 总物料衡算243.2 生产水的计算263.2.1 去离子水用量的计算263.2.2 自来水用量的计算274. 主要工艺设备的计算与选型274.1 超临界萃取用设备284.1.1 间歇式萃取器284.1.2 快开式萃取器284.1.3 其它设备284.2 生产注射用水设备304.2.1 GMP 对制

3、药用水制备装置的要求304.2.2 制药用水的输送管道的要求314.2.3 设备组成及规格324.3 注射剂生产设备324.3.1 安瓿洗灌封联动机324.3.2 注射剂异物光电自动检查机（灯检机）的选择344.3.3 擦瓶机的选型354.3.4 安瓿印字机的选型364.4 主要设备一览表375. 车间设计385.1 设计原则385.2 车间布局与车间布局图385.2.1 车间总体规划385.2.2 洁净室（区）的净化设施395.2.3 空调净化系统405.3 工艺管道设计425.3.1 自来水管道的计算435.3.2 输送去离子水管道的计算435.3.2 输送蒸馏水管道的计算435.4 车间

4、布置图44参考文献45致谢47摘要本设计以醒脑静注射液的处方为依据，按照 GMP 规范的设计要求设计的。设计包括引言、产品方案与设计规模、生产工艺设计、物料衡算、主要工艺设备的计算与选型、车间设计等五个部分。其中，生产工艺设计和车间设计是本设计的重点环节。提取车间与制剂车间是本设计的重点车间。安瓿洗烘封联动机组是本设计的重点设备。本设计采用现代化的设备和生产方法，确保了提高药品质量和降低成本。中药注射剂作为中药的一个现代剂型,具有起效迅速可靠、生物利用度高,且可以局部病灶注射或小剂量穴位注射等其它中药剂型无法替代的优势。另外,中药注射剂还具有中医药的特点,与西药注射剂相比,也有副作用较小等优点

5、。醒脑静注射液作为中药的一个现代化剂型在治疗脑病方面有显著疗效，临床应用主要有脑血管病、脑外伤、急性中毒、重症中暑、血管性认知障碍、病毒性脑炎、癫痫、小儿外感高热、心绞痛等。关键词：醒脑静注射剂；中药制剂；生产工艺设计；车间设计AbstractThis design is based on the recipe of Xingnaojing Injection, according to the GMP standard design requirements.The design has five parts include introduction, product plan and de

6、sign scale, production process design, material calculation, main process equipment selection and calculation,and workshop design. The key parts of the design are Production process design and workshop design. Extraction workshops and preparation workshop are the key points of workshop design.And th

7、e washing ,drying and sealing went integral unit is the emphasis of equipment design.This design uses the modern equipment and production method to ensure the quality of drugs and reduce the cost.Key words: Xingnaojing Injection；Chinese native medicine preparation,Production process design；workshop

8、design年产 30 万支醒脑静注射剂的车间初步设计引言脑病正在越来越严重地威胁着人类健康。也是当今社会、医学界关注的问题之一。据调查，脑梗塞、脑出血、脑萎缩痴呆症、小儿脑瘫、癫痫、帕金森病、脑外伤等脑病、神经损伤性疾病占人类疾病总数的 30%左右。而且脑梗塞、脑出血脑病新发病人约 1000 万例，其中致死致残率约占 75%，国家和患者家庭花在脑病治疗上的医疗费用达上百亿元。另外,中药注射剂还具有中医药的特点,与西药注射剂相比,也有副作用较小等优点1。醒脑静注射液在治疗脑病方面有显著疗效，临床应用主要有脑血管病、脑外 伤、急性中毒、重症中暑、血管性认知障碍、病毒性脑炎、癫痫、小儿外感高热、心

9、绞痛等2。目前在临床应用中极少发现醒脑静的不良反应,查阅国家食品药品监督管理局（SFDA）19962008 年资料均未有醒脑静不良反应记录。本设计旨在对醒脑静注射剂的生产车间做初步的设计。1. 产品方案与设计规模1.1 醒脑静的药理性质醒脑静注射液能够透过血脑屏障,直接作用于中枢神经系统，能有效降低血脑屏障通透性,起到调节中枢神经、保护大脑、减轻脑水肿和改善微循环等作用3,4,5。1. 对中枢神经系统的调节作用 醒脑静对昏迷患者有明显的苏醒作用。醒脑静注射液对中枢神经系统具有小剂量兴奋、大剂量抑制的特点,这种作用与有效成分麝香酮有关。2. 脑保护作用醒脑静能增加大脑对各种脑损伤因子的耐受性,促

10、进大脑的修复。主要作用途径为:抑制兴奋毒性。抑制氧自由基（OFR）产生 和过氧化反应作用。抑制炎性因子与血管内皮素的表达。抑制病理性凋亡 基因与蛋白表达。3. 减轻脑水肿脑水肿治疗的首要原则就是稳定血脑屏障,维持血脑屏障正常的通透性,以防止渗出物大量流入组织 间隙或者细胞间隙。4. 改善脑微循环 临床和动物实验表明不论是与对照组 比较还是治疗前后自身比较,醒脑静均能降低全血比黏度,血 浆比黏度,血栓长度、湿质量、干质量,红细胞电泳时间,而且 与其他改善循环、降纤药合用效果更好。5. 醒脑静注射液还具有兴奋中枢、解热、镇痛、 抑菌、抗炎、保肝的药效。1.2 产品方案1.2.1 处方麝香7.5g主

11、药郁金30g主药冰片1g主药栀子30g主药聚山梨酯 808g增溶剂注射用氯化钠8gPH 调节剂注射用水适量溶剂1.2.2 药材及其性质l 麝香麝香为雄麝的肚脐和生殖器之间的腺囊的分泌物，干燥后呈颗粒状或块状，有特殊的香气，有苦味，可以制成香料，也可以入药。是中枢神经兴奋剂， 外用能镇痛、消肿。简称“麝”。麝香性味归经：辛、温。归心、脾经。麝香功效：开窍醒脾，活血化瘀，止痛，催产。功能主治：用于窍闭神昏、心腹暴痛，跌打损伤，经闭癥瘕，疮痍，咽喉肿痛， 死胎6。l 郁金郁金 Radix Curcumae Aromaticae 来源为姜科植物郁金的块根。性味与归经：辛、苦，寒。归肝、心、肺经。行气化

12、瘀，清心解郁，利胆退黄。用于经闭痛经,胸腹胀痛、刺痛，热病神昏，癫痫发狂，黄疸尿赤7。l 冰片 别名：龙脑、龙脑香、脑子、冰片、片脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、 老梅片、梅片。主要成分为龙脑香的树脂和挥发油中取得的结晶，是接近纯粹的右旋龙脑。为半透明似梅花瓣块状、片状的结晶体，故称“梅片”。性味归经：辛苦，凉。入肺、肝二经。通诸窍，散郁火，去翳明目，消肿止痛。治中风口噤，热病神昏，惊痫痰迷，气闭耳聋，喉痹，口疮，中耳炎，痈肿，痔疮，目亦翳膜，蛲虫病8。l 栀子别名黄栀子、山栀、白蟾，是茜草科植物栀子的果实。目前，栀子的果实是传统中药，属卫生部颁布的第 l 批药食两用资源，。苦，寒。归心、肝、肺

13、、胃、三焦经。泻火除烦；清热利湿；凉血解毒。主治热病心烦；肝火目赤；头痛； 湿热黄疳；淋证；血痢尿血；口舌生疮；疮疡肿毒；扭伤肿痛9。1.3 设计规模1.3.1 设计目标年产量3000万支醒脑静注射剂的车间初步设计，要求符合中国药典标准。1、对生产区的工艺、电力照明、弱电、通风、空调、动力等环节进行初步设计并进行物料及经济性预算。2、为车间的施工招标、主要设备和材料定货及施工、验证等提供依据。1.3.2 产品规格2ml支。每毫升含冰片 0.7mg。1.3.3 生产制度与班次操作1.3.4 设计要求1 工艺设计要科学、周密，尽量减少环境污染2 设备、仪器及仪表的选择需合理、安全、经济3 文字说明

14、逻辑清楚、图示清晰、计算准确2. 生产工艺2.1 生产工序划分醒脑静注射剂的生产工艺工序划分如下10,11：l 前处理阶段根据药典记载方法将药材炮制成中药饮片，待用。l 提取分离阶段采用超临界萃取工艺（以下简称 SFE 工艺）进行有效成分的提取分离。l 注射用水生产阶段以饮用水作为水源，用离子交换法制备纯水，用作注射剂安瓿瓶的初洗、原料药的精制和制备注射用水的水源。注射用水用作注射剂的配料及安瓿瓶的最后冲洗。l 制剂阶段1 注射液的配制该阶段工作有计算投料量、调节渗透压、注射剂的配制和过滤等。注射剂的配制包括浓配和稀配两种方法。2 安瓿瓶的材料和规格选择选用容量 2ml 玻璃材质易折曲颈安瓿瓶

15、（GB2637-95）。（安阳市昌达要用玻璃包装）3 注射剂的灌封灌装有药液的安瓿应及时封口，封口有拉封和顶封两种，由于拉封封口严密， 不会像顶封那样容易出现毛细孔，且拉封时火焰对药业的影响也小，本设计采用 拉封。4 灭菌检漏注射剂在灌封后尽快进行灭菌，灭菌后立即进行漏气检查。本设计采用灭菌捡漏两用灭菌锅将灭菌、捡漏结合进行。5 质量检查注射剂的质量检查包括澄明度的检查、热源的检查、无菌检查等。6 注射剂的印字、包装2.2 生产工艺详述2.2.1 中药材预处理和炮制工艺醒脑静注射剂的药材包括植物药郁金、栀子和冰片，以及动物药麝香。需对郁金和栀子原药材进行预处理和炮制。l 郁金来源：本品为姜科植

16、物温郁金、姜黄、广西莪术获蓬莪术的干燥块根。预处理：冬季茎叶枯萎后采挖，除去泥沙及细根，蒸或煮至透心，干燥即得。炮制：取郁金原药材，除去杂质，洗净，润透，切片，干燥后筛去碎屑。l 栀子本品为茜草科植物栀子的干燥成熟果实。9-11 月份果实成熟呈红黄色时采收，除去果梗及杂质，蒸至上汽或沸水中略烫，取出，干燥。去原药材，除去杂质，碾碎即得。l 麝香麝香为雄麝的肚脐和生殖器之间的腺囊的分泌物，干燥后呈颗粒状或块状。取香：先将麝横卧固定，使麝的腹部向取香人，将香囊口用酒精消毒后，该取香人用左手食指和中指夹住香囊基部，其余手指作辅助，右手持取香器插入香囊孔内连续掏取，注意不要擦伤囊口和掏坏“银皮”。将取

17、出的鲜净香用皮纸包好称重后，再置于低温干燥器内，以防止挥发性物质溢散，待其重量恒定时即可12。l 冰片本品为化学合成品。以片大、质薄、色洁白、质脆、气味清香辛凉、纯正者为佳。原品入药，不另加工。2.2.2 提取分离工艺2.2.2.1 传统生产工艺醒脑静注射液中主要疗效成分为挥发性精油，水蒸气蒸馏法（SD）作为一种较成熟的方分离方法，常用于药材中精油的提取。它所依据的原理是任何一种挥发性成分都有固定的沸点，和在不同温度下都有相应的蒸汽压，利用各组分的蒸汽压将多种组分从药材中分离出来。一般认为是水通过水散作用使待提取成分从植物中渗透出来，被带到原料表面的成分成油斑状，与水组成两相混合物而被带出。S

18、D 工艺所用的是环境友好溶剂-水，但也有一定的局限性，主要是高温时热敏成分容易分解变质，不利于保存药材中的药用有效成分；获得的产品主要为萜类精油等成分，组分相对较少；水的存在易导致产品水解或水溶现象的发生， 而降低产品的产量和质量；提取时间长，能耗高，工业化成本高等。对于醒脑静注射液，目前工业大生产中采用的是传统的水蒸气二次蒸馏工艺，具体流程为：栀子+郁金 50温浸 蒸馏 20h 溜出液冷藏 24h 加入麝香 50温浸 1h 蒸馏 20h 浸出液冷藏 20h 加入冰片，吐温配液去除热源灌封灭菌捡漏 烘干成品从流程中可以清晰的看出，生产过程中蒸馏工艺耗时很长，达 40 个小时。结合生产实际，该工

19、艺存在着挥发油收率低，成品批间重复性差、缺乏可控的质量标准等一系列弊端。2.2.2.2 超临界萃取工艺超临界流体萃取技术作为一种新型的化工分离技术，在很大程度上避免了传统提药制药过程中的缺陷，而且对环境保护也有十分中要的作用，利用超临界CO2 萃取技术进行中药研究开发及产业化，为我国中药现代化、国际化提供了一条新的途径。与传统的萃取方法相比，超临界流体萃取具有许多独特的优点：1 萃取能力强，提取效率高。2 萃取能力的大小取决于流体的密度，最终取决于温度和压力，改变其中之一或同时改变，都可以改变溶解度，便于减小计量和质量控制。3 超临界 CO2 临界温度（T=31.4）低，能较好的保存中药中有效

20、成分不发生次生化使高沸点、低挥发度、易热解的物质远在其沸点之下萃取出来。4 提取时间快，生产周期短。5 操作参数易控制，有效成分及产品质量稳定。6 超临界 CO2 具有抗氧化、灭菌作用，有利于保证和提高产品质量。7 超临界 CO2 萃取工艺流程简单，操作方便，节省劳动力和大量有机溶剂， 减少三废污染，为绿色工艺。超临界 CO2 提取挥发油成分最显著的特点是收率高、产品质量好、提取速度快。在植物类的常用中药材中以根及根茎类入药的种类最多，故而以挥发油为提取目标的中草药原料中通常一此类原料居多。2.2.2.3 提取分离工艺的选择如前所述，生产中的二次蒸馏工艺存在着工艺落后，周期过长，挥发油收率过低

21、，生产成本较高等一系列弊端。随着麝香市场销售价格一路飙升和国家对名贵中药材入药用量的严格控制与限制，如何提高生产过程中麝香酮的得率和名贵中药材的利用率，是企业面临的一大难题和挑战，更是企业取得长足发展所必须解决的课题。研究表明，通过对落后生产工艺的现代化改造，是全面提高药材利用率，提高麝香药用成分得率的有效方案之一，可以很好解决原有生产工艺周期过长、得率低、药材利用率不高、产品质量稳定性差等不利因素。就质量控制体系而言，醒脑静注射剂目前执行的标准只对成品中的冰片含量做了控制（不低于 0.7mg/ml），而对其他要用成分及其含量并没有做出任何规定。而今后的注射液产品，一律采用指纹图谱的质量控制体

22、系，即：不仅对其组分做出规定，而且对其各组分含量也做出规定。为提高新质控体系下产品的合格率， 同时提高药材利用率，节约名贵药材麝香的用量，降低生产成本，结合各原料药药材的特性，拟采用新型绿色提取工艺-SFE 工艺提取药用挥发性有效成分。按配比将麝香、郁金及栀子在超临界萃取釜中萃取，萃取温度为 20-25， 萃取压力为 8-15MPa,循环萃取，并保持恒温恒压 2-3 小时后，得萃取液。将萃取药渣取出后，继续用水提取，浓缩提取液。合并提取液及水提浓缩液，即得原药材提取液13。2.2.3 注射用水生产工艺2.2.3.1 制药用水的分类及标准l 饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司

23、供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85生活饮用水卫生标准。按2000年中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或 试验用水。l 纯化水（PurifiedWater）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。l 注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤

24、制备而得的水。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。l 灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。2.2.3.2 GMP 认证制药用水水质要求a） 饮用水：应符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准（GB5749- 85）b） 纯化水：应符合2000年中国药典所收载的纯化水标准。在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应0.5M.CM/25,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应1M.CM/25。c） 注射用水：应符合 2000 年中国药典所收载的注

25、射用水标准 。2.2.3.3 纯水的生产工艺纯水以饮用水作为水源，用离子交换法制备，用作注射剂安瓿瓶的初洗、原料药的精制和制备注射用水的水源。2.2.3.4 注射用水的制备14注射用水用作注射剂的配料及安瓿瓶的最后冲洗，以纯水作为原水。纯水和注射用水具体生产流程如下：紫外灯多效蒸馏水机原水再生再生碱罐酸罐混合床去离子膜过滤器盐罐饮水器活性炭过滤器多介质机械过滤纯水泵纯水贮水罐0.22m 除菌过滤器注射用水贮水罐注射用水图2.2.4 制剂生产工艺注射剂在处方拟定以后，整个生产过程均应在严格控制的条件下进行，其工艺流程如下：成品质量物料准备配液过滤灌封灭菌检漏灯检印包入库检验检验安瓿瓶割圆洗涤干燥

26、灭菌物料准备包括原料、附加剂、注射用水或非水溶媒的准备及质量检查。配液、过滤后进行含量、PH、澄明度等中间品检查。入库前进行成品质量全面检查15。2.2.4.1 药液的配制及过滤配液的方法有以下两种：l 稀配法将原料加入所需的溶剂中，一次配成规定浓度。此法适合小批量生产。l 浓配法将全部原料药加入部分溶剂中，或将复方中各位药液分别加入不同PH 值的部分溶剂中配成溶液，加热过滤，再低温冷藏（0-4使可凝聚之胶体析出），滤过除去沉淀，然后稀释。此法也称热处理冷藏法，适宜于较大批量的生产。浓配液还需加注射用水定量稀释的稀配工序才能进行灌装。本设计目的为工业化大批量生产，故采用浓配法进行药液的配制。具

27、体配制过程如下：取冰片与聚山梨酯 80（以下简称吐温 80）按 1：8 比重混合研匀，按比例加入原料药提取液中，再加入与吐温 80 等量的注射用氯化钠调节 PH，搅拌使溶解混匀，过滤。低温冷藏后滤除析出的沉淀。用注射用水稀释至没毫升药液含冰片0.07mg,检验各质量控制指标合格后即可进行灌封。2.2.4.2 安瓿的洗烘与药液的灌封、灭菌及检漏水注射剂使用的玻璃小容器又称为安瓿，我国目前针剂生产所使用的容器都为玻璃安瓿。新国标 GB2637-1995 规定水针剂使用的安瓿一律为易折曲颈安瓿， 以前使用的直颈安瓿、双联安瓿等均已淘汰。安瓿的规格有 1ml,2ml,5ml,10ml 和20ml 五种。l 安瓿的洗涤安瓿作为盛放注射药品的的容器，在其制造及运输过程中难免会被微生物及尘埃粒子所污染，因此在灌装针剂药液之前必须对安瓿进行洗涤，要求在最后一次清洗时，须采用经微孔滤膜精滤过的注射用水加压冲洗，然后再经灭菌干燥方能灌注药液。常用的安瓿洗涤设备有：u 喷淋式安瓿洗瓶机组喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成。喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统组成。这种生产方式的生产效率高，设备简单，曾被广泛采用。但这种方式存在占