药品生产验证.docx

1、药品生产验证药品生产验证(讲 义)药品生产验证发展的里程 抽样检验扩大（强化）抽样检验灭菌程序（周期性）验证药品生产全过程验证新药品开发研制验证药品生产验证的基本线索验证的基本要求定义：证明任何程序、生产过程、设备系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动；验证的三要素：预定的标准； 文件化的证据； 良好重现性；验证的前提：必要的稳定性；验证的目的：为产品质量提供切实可靠的保证；减少报废、返工和用户投诉的次数；常 见 形 式： 前验证； 同步验证； 回顾性验证； 再验证；一、设备/系统验证设备验证的主要内容 (安装确认与运行确认)设备验证的范围生产设备（根据不同的药品判断）实验室设备公用工

2、程设施： 水系统(自来水、纯化水、注射用水) 空调系统(HVAC) 工业气体（压缩空气系统、氮气等） 真空系统 蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽） 输、配电系统等安装确认技术资料附件的完整情况： 设备图纸 合格证书 操作手册 备品备件清单 压力容器检定证 开箱验收记录 设备安装检查记录 安装图 工艺流程图 材质报告设备验证(安装确认与运行确认)报告报告中应具有： 确认过程的详细描述 确认结果的统计与分析 确认结论 验证后设备或系统出现变更和控制的文件目的：设备或系统最初的验证已为变更的控制奠定了基础，为了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变更实施控制;方法：当设备或系统发生任何修改或变更时

3、，应进行一次全面评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，如果验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。二、典型设备验证实例(一)蒸汽灭菌机验证(湿热灭菌效果试验)蒸汽灭菌机系统流程图试验器材： 标准温度计； 热电偶(已校验)； 多点温度记录仪； 冰浴、油浴； U形管水银真空计； 耐压软管(与真空计接口配)； 生物指示剂_耐热标准菌： 嗜热脂肪杆菌（B.Stearothemophilus） 被灭菌物(玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等)；热分布试验： 试验方法：将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按121,15分钟的灭菌程序操作

4、，连续进行3次，确认结果的重现性。在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。 判断标准：各测点温度均达到121，冷点与各测点平均温差不超过2.5（内控标准）为合格。热穿透试验(负荷试验)： 试验方法：待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行三次灭菌操作，确认结果的重现性。并且还应作最大与最小装载方式试验。 判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH121(按冷点温差校正后的温度)，持续时间30分钟以上，此时，应有Fo8。灭菌程序的微生物挑战试验： 试验方法：将含有106/ml个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条分别放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序条件灭菌

5、操作，然后恒温培养作无菌检查。 标准：药典附录XIH“无菌检查法”对试验菌条作无菌检查，结果应为阴性。若结果为阳性，则应查找原因，调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指示菌的程序条件(温度、时间)。 三、生产工艺验证工艺验证与验证总体系统的关系工艺验证的过程工艺验证的主要内容：核心是工艺过程应保证产品质量；建立文件证明某工艺过程的可靠性和稳定性。要素：所有前期验证都已完成；各种生产工艺文件都已具备质量标准。取样计划：成品和中间控制验证生产次数成品稳定性试验工艺验证应包含的基本文件工艺过程的标准及相关培训记录批生产记录/设施的历史记录原材料/成品的质量标准质量检验取样计划：实验室测试方

6、法，相关的方法验证及培训记录批生产记录能满足工艺过程的正常运行可收集工艺过程相关的所有重要数据评审批生产记录中的以下内容 ： 工艺过程与要求是否一致 所有关键过程的文件记录 关键数据如数量的计算等 对于关键的工序要有足够的详细说明，以保证工艺过程严格地重现比较典型的批记录差错：设定点的单一数据 原材料的供应商及改变未经过确认 正确的条件：所有的设定包括一个范围或允许的公差与要求是否一致 对于供应商及原材料的质量标准，必须经过验证确认标准操作程序及培训记录的确认编制工艺过程操作程序及设备标准操作程序；确认与生产相关的人员均已得到培训如果操作设定包含在标准程序中，则必须严格执行操作程序；如果可能，

7、最好用批生产记录和标准操作程序共同来确认生产过程；工艺流程的复核与确认：工艺流程复核与确认包括的内容： 设备： 仪表和控制系统 原材料和中间产品 批生产记录和设备历史记录 标准操作程序 中间产品和成品的检验工艺验证的取样计划：对于取得的每一个样品，要确保有对该样品合适的分析方法；如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合我们了解工艺参数差异可能产生的影响，则须进行补充测试；工艺验证方案： 仪表及校验清单 标准操作程序 设备及其验证状况 检验方法验证状况 批生产记录 关键的工艺参数 原材料的确认 实验室测试结果 性能确认结果汇总验证方案的执行情况和报告：按照确定的验证方案执行验证过程报告与IQ/O

8、Q相同，在报告中确保对于每一个可能的工艺参数的相互影响所造成的结果进行说明，对于非经常进行生产的产品，每次实施验证前必须确认验证的条件处于已校准状态。 四、典型工艺验证实例验证方案例1：某抗生素片剂工艺验证1.验证准备：该产品生产所使用的设备及检验方法均已进行验证。2.验证方法及批次：按照同时进行验证的方法进行3批次。3.验证项目与内容： 原材料粉碎处理(粒度分布)：通过此验证，确认工艺过程按照工艺处方生产过程粉碎处理后的原材料符合产品生产工艺及质量标准要求并且稳定可靠。进而确定粒度分布可接受限度。A.样品采集：在所有需粉碎处理的原材料通过粉碎机时，分别于过程前、中、后分别取样100g，置于塑

9、料取样瓶中并贴样品标签。B.检验方法：通过筛粉检测仪对样品进行检测。C.可接受限度： a. 符合300mg片中间产品检验控制标准的粒度要求。 b. 批与批之间物料粉碎后粒度分布无显著性差异。 c. 原材料通过粉碎处理工艺后，物料损失总计不得超过标准量的0.5%。原材料的混合： A.样品采集：物料在*容器中按照工艺处方要求混合30分钟后，按照图示取样点分别取样30mg。B.检验项目：C.检验方法：D.可接受标准： 单个检验结果：90110 平均值：95105 相对标准偏差：小于等于6.0%。附件： A.工艺处方及流程； B.设备验证结果确认； C.检验方法验证确认； D.计量校验结果确认。验证方

10、案例2：设备的清洁验证设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。 清洁验证需作3批。验证方案的关键点： 1、选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2、最难清洁部位和最难取样部位 3、残留物允许限度和相应的检测方法（合格标准和检测方法）确定最难清洁的物质（参照物） 药品一般由活性成份 + 辅料组成 单组份产品：组份 = 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为清洁参照物 确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法： 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。确定最难清洁部位

11、和取样点 清洗的方法： 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。确定合格标准（残留量限度） 根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。标准通常由企业自己确定（见FDA资料）清洁合格标准。目前制药业普遍接受的限度标准： 1.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度10PPM(1/1000 000) 2.生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的； 检测方法的灵敏度（10 ppm） 药品的生物活性（1/1000）检查的方便性及可

12、行性。据报导，人员对光滑的表面目检能达到 1 4g/cm2的水平以浓度限度10mg/kg,即10 ppm为限度的合格标准。营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准。 采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准 一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准。 特殊品种有特殊要求，FDA及国家药监局没有具体规定。清洁标准中的微生物限度：实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下微生物污染限度： 表面样：50CFU/棉签 水 样：25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌

13、制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。取样方法：取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定 必要时可采用几种不同的取样方法，使样品有更好的代表性。 取样方法应是实用的、易培训的，否则清洁的状态难以监控。常见的取样方法： 最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐） 擦拭法取样（如湿法制粒机）检验方法：检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度选择实验室最常使用的检验方法检验方法和取样方法必须经过验证合适的取样方法经验证的检验方法取样方法验证：通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低

14、于50。检验方法验证： 专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验一般要求线性范围应达到残留物限度的50至150；代表精密度的 RSD10检验方法：HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照 标 准：紫外分析0.03 abs 波长范围：210360nm.多种产品如何清洁：有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，以简化操作和管理，应考虑因素：最大共享面积（残留风险）后续产品的最小批量（残留风险）后续产品的最大日剂量（残留影响）活性成份日最小剂量（残留的影响）生物学活性限度-最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000概

15、念表解计算残留量以10 ppm作为残留物限度。下一个产品（B）每公斤中允许含上一产品（A）10mg，即10ppm，各产品按此标准计算，表达式如下：10mg 产品（B）每批的公斤数 25cm2 取样面积/（在生产中，产品A和B与产品接触共用设备的面积）= g/25cm2 。如果收集清洗液检测时，可用下列公式计算： 10下一产品（B）批次公斤数 1/ 收集清洗液的ml 数= g/ ml 以日剂量的0.001为残留物限度 如果收集淋洗液检测时，可按下列公式计算：(0.001前一品种A 日最低剂量下一品种B每批的生产数量) 1 / （下一品种B每日的最高剂量）（ 1/收集清洗液的ml数）= g/ ml

16、计算示例-A产品A：每片活性成份5mg，每次2片，每天至少2次。产品B：2000mg/片，每次1片，每天4次。每日剂量B中A的浓度为： 5mg X 2 X 2 / (2000mgX1X4) = 0.0025(mg/mg) 即B产品每天最大用量时，含A的最小日剂量数，取0.001限度标准，将样品浓度转化为 g/ g时，乘1000 000 得实际控制标准2.5 g/g绝对量举例：A在B中的残留限度为2.5g/g B的批量为200kg A在B中的允许的绝对含量为： 2.5g/g X 200kg = 500mg清洁验证方案的内容：1.概述阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员3.文件：设备清洁S

17、OP清洁程序取样方法分析方法4.确定残留参照物5.确定合格标准（限度） 6.取样要求（取样点位置、编号、数量等）7.验证结果及综合评估8.监控及再验证五、洁净厂房确认一总图布置(一)原则 . 总体布置考虑小区规划； . 厂区内分生产辅肋行政管理生活分区域，间距适当布局合理； . 近期与远期规划相接合，留有发展余地； . 洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开顺畅； . 厂区四周道路宽敞，路面好，发尘量小，厂房四周绿化好，不露土;(二)布置实例二洁净厂房与工艺平面布置(一)洁净工房基本参数 .洁净工房尘粒来源及产尘量 人体(700万个皮屑/人)内装饰(墙面天棚尘粒较少，地面为主)设备产尘(

18、设备运转)； .尘粒控制粒径的确定 小于0.1m的微粒，下降困难，大于5.0m的微粒，易被过滤器清除。而0.5m 5m的微粒可直接达到肺细胞，沉淀后随血液送往全身。因此，粒径控制在0.5m5m可保证人体用药的安全性。 3.室内人工气象环境参数 (1)按生产工艺和GMP规范确定； (2)生产工艺对温湿度无特殊要求时，以穿上洁净工作服不感到不舒服为宜；(3)室内应保持适当的新鲜空气(气流组织补偿排风和保持正压人健康需要)； (4)工艺过程产生粉尘量大有毒有害物质易燃易爆物质工序房间与其他房间呈相对负压； (5)生产区域有恰当的照明； (6)室内噪声受控；(二)生产用房的设置原则(GMP-防止差错)

19、(三)工艺生产用房 合理确定柱网开间根据生产流程，紧凑设置功能用房间，避免工序往返迂回,人物流交叉混杂。 (1)防止人物流交叉混杂的措施 洁净走廊和污染走廊须分开； 100级万级区内不安排三班制生产，每天有足够时间清洁消毒，更换品种至少应有小时间歇。 易造成污染的物料生产废弃物可设置专用出入口。 人物进出通道分别设置，传送路线尽量短。 (2)尽量提高房间净化效果 合理确定室内层高； 不同洁净度房间，按洁净级别由高到低由里及外布置； (3)洁净度相同房间，相对集中； (4)室内易产生污染的工序设备安排至回排风口附近； (5)不同洁净度之间，应有防止污染的措施(气闸或缓冲间传递柜门或双扉设备)工艺

20、平面确认(DG)(GMP认证已通过的口服固体制剂例子)(四) 生产辅助用房 (1)拆包室： 对物料外表面进行清洁工作，设在洁净区域之外，靠近原辅料暂存室为宜 (2)消毒液配制间： 宜根据生产工艺设置在适当位置; (3)清洁工具室： 宜根据生产工艺生产规模洁净分区分别设置；(4)维修保养室： 机电仪器设备的简易维修保养工作，可设置在洁净区外； (5)工衣洗涤室： 洗涤干燥室可靠近更衣室，洁净级别可低于生产区一个级别，整衣应由层流罩或较高级别的净化空气保护；(6)秤量室： 应靠近配料间或套设于配料间，洁净级别与配料间相同；(7)空调机冷冻机空压机房： 根据需要，可分可合，集中设置，于洁净区外。（五

21、）人员与物料净化 .人员净化 (1)人员净化内容 雨具存放换鞋脱外衣(一更)洗手消毒穿洁净工衣气闸等。洁净度按净化程序，可低于生产区级别，由外及里逐次提高至生产区级别；(2)人员净化用室面积 应合理确定，一般24平方米/人； (3)人净设施 洁净厂房入口应设净鞋设施(橙台柜)； 洗手消毒间应设洗手盆消毒设施和干手设施； 设气闸或缓冲室，维持洁净区域内空气正压； (4)人净程序30万级以上洁净区域更衣程序洁净区域的更衣前准备工作：仔细地擦鞋 （使用自动擦鞋机）或在毡布擦拭打开更衣室的门坐在隔离凳上 ；穿上蓝色的没有接触过非洁净区域的鞋套；人坐在隔离凳上滑动跨越到洁净区域；穿上洁净工作服，闭合工作

22、服 (全部扣子、拉练等);进入30万级以上洁净区域以前，在无光泽毡垫上轻擦一下；更鞋更衣穿洁净工衣，特殊的洁净室需穿隔离服； 戴洁净帽子；戴洁净手套；戴洁净口罩；.物料净化 (1)进入洁净区域的原辅料包装材料，应有清洁措施。可设置原辅料外包清洁室包装材料清洁室灭菌室及设施。 (2)清洁室或灭菌室之间设置气闸室或传递窗(柜)； (3)生产过程中产生的废弃物出口不应与物料进口合用一个气闸或传递窗(柜)，宜单独没置废弃物传递装置。(六)洁净厂房的内装饰1.建筑材料与装修地面： (1)刚性地面： 水磨石，整体性好、光滑、不易起尘，易擦洗清洁； (2)涂料地面： 环氧自流坪，光滑、不易起尘、耐腐蚀可擦洗

23、； (3)弹性地面： 聚氯乙烯弹性塑料，光滑、不起尘、耐腐蚀可擦洗，不耐紫外线长期照射，不耐冲击；墙面： (1)砖墙涂料(乳胶漆、仿磁漆、油漆) (2)板材(彩钢板、其他材料板)天花板： (1)硬质(混凝土)； (2)软质(轻钢龙骨板抹灰、石膏板，彩钢板)；门窗： (1)门要能紧闭、平整、简单，原则上朝洁净级别要求高或室内方向开启； (2)窗应无缝隙，室内与墙面平，室外窗台应向下倾斜，不积尘； (3)无菌室门窗不采用木质材料； (4)传递窗 (箱、柜、间)两边的门应连锁，密闭性好，易于清洁；附例：洁净地漏的清洁验证1.目的：通过对地漏内进行微生物检测的方法，确认使用的消毒剂对洁净厂房内设置的地

24、漏清洗消毒效果。2.内容：(1)消毒剂消毒剂的筛选(2)测试取样方法滞留液取样法：将新配制的消毒液200ml，沿地漏壁均匀淋于盖板表面，消毒液滞留于地漏水封处，滞留24小时与48小时后，分别取样1ml送检。纱布擦拭法：用灭菌过的纱布蘸少量灭菌工艺用水湿润，在地漏内表面规定面积上擦拭后，放入100ml面积生理盐水中备用。(3)测定方法：按2000版中国药典。滞留液试样：取1ml滞留液注入培养皿，培养48小时，观察杂菌数量。擦拭法：取小块灭菌纱布用灭菌水湿润后，擦拭地漏内表面，然后置于100ml灭菌生理盐水中摇匀、过滤，将滤膜移入培养皿内，37培养2天后，统计细菌数量。(4)可接受标准：10万级1

25、0cfu/cm2，1万级3cfu/cm2(5)测定数据汇总六、空调净化系统与验证1.验证的依据 不同药品生产对空气洁净度的要求(SDA 98版GMP规范及其附则); 药品生产工艺条件对HVAC系统的特殊要求; 待验证洁净厂房的工程设计参数; 无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符合条件: 区域内洁净度为100级； 区域内空气流动状态为单向流； 相邻环境至少为1万级，邻室洁净度也至少为1万级，并与非洁净区空气保持正压关系。 药品的微生物检查要求;2.空气的洁净度按SDA 98版GMP规范第十四条规定,将药品生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别：洁净室(区)空气洁净度级别表欧共体9

26、7版洁净度等级标准小结： 国际上GMP规范对洁净级别的特点： a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关 b)关键区(高风险区)有风速及气流组织要求 c)对关键作业采用双重安全措施 BA 级 d)美国的标准最严关键区不超1CFU/m3 我国GMP规范只有局部层流，没有B级标准，级别标准在概念上是清楚的。风管漏风检查：1.漏光试验：对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观察到光线射出，说明有比较严重的漏风，应对风管进行修补后再查。合格标准：低压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过2处，且100

27、m接缝平均不应大于16处。中压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过1，且100m接缝平均不应大于8处为合格。漏光试验中发现的条形漏光，应进行密封处理。2.漏风声音试验： 本试验在漏风量测量之前进行。 将支管取下，用盲板和胶带密封开口处，将试验装置的软管连接到被试风管上。 关闭进风挡板，启动风机。 逐步打开进风挡板，直到风管内静压值上升并保持在700Pa为止。 注意倾听风管所有接缝和孔洞处的漏风声音，将每个漏风点做出记号并进行修补。空调系统过滤器的验证： HVAC系统空气过滤器的类型及性能 高效空气过滤器(HEAP)性能试验检漏试验方法： DOP和大气尘法(d=0.3m,3500个/升)扫描方法

28、： 探头移动速度v5cm/s判断标准： 99.97%总检漏评价： 过滤器下游侧大气尘或气溶胶对上游侧0.3m和0.5m粒径应分别达到310-4与110-4以下。累计修理面积大于总面积的5%时，过滤器应报废。单向流装置系统性能确认5.空气差压特别注意检查日常生产中空气差压管理平面图中的空气差压关系(条件图) 相邻室间的空气差压 测定时间： 空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定； 测量仪器： 精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计； 过滤器差压测定 仪器：倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计等，量程01000Pa; 方法：A.用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静压值与下气流侧的空气静压值之差

29、压，静压测口的位置在上气流侧和下气流侧，距离试验过滤器固定部分的距离应是管道直径的二分之一。 B.选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器，安装直接显示式空气微差压计，其测量范围为01000Pa，分别测量运行中过滤器的上气流侧和下气流侧及与室内的空气差压，定期观察其差压的变化。判断：A高效过滤器（HEPA）上气流侧与下气流侧之差压大于或等于500Pa时，应考虑换高效过滤器。 B初效过滤器、中效过滤器、或其它空气过滤器上气流侧与下气流侧之差压，空气过滤终阻力取值参照过滤器生产厂家出厂资料，无论测量的数值如何，但当送风量下降至设计风量的下限时过滤器应清洗或更换。 6.空气中悬浮粒子(洁净度) 测定状态： 空态,室内无人员、设备(作为施工完成预确认) 静态,具备生产条件但无人员(固体、原料精烘包) 动态，实际生产状态(输液、冻干粉针等液体)仪器：凡符合国家计量检定规程(JJG547-88)的光散射式尘埃粒子计数器均可，要求有检定报告书。采样位置与采样点数 距地0.8m采样漏斗、采样管与采样方向： 漏斗用不锈钢或塑料，采样管为不掉尘软管，