急性髓细胞白血病治疗新进展.docx

1、急性髓细胞白血病治疗新进展急性髓细胞白血病治疗新进展(作者： 单位： 邮编： )【关键词】急性髓细胞白血病基础研究临床治疗急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia,AML)是一种常见的血液恶性肿瘤，占全部急性白血病的70%左右，发病率大约为4科6 /10万人。美国2004年中发病病例为10000例左右，每年死亡病例 为7100例左右，占70%左右，是严重危害人类身体健康的疾病。急 性髓细胞白血病治疗在近 20年来已经取得很大进展，无论是在基础 研究或者临床治疗上。对于急性髓细胞白血病的治疗，如分子靶向治 疗、诱导分化治疗、联合化疗、造血干细胞移植等多种治疗方法已经

2、取得可喜疗效，部分白血病还成为可治愈的恶性肿瘤之一 1。现将 目前急性髓细胞白血病的基础研究和临床治疗的进展做一综述。1基础研究1杆1 AML的分子靶向治疗 酪氨酸激酶-3 ( FLT3)的基因在不成熟 的造血细胞、胎盘、性腺和脑组织中都有表达2。70%- 100%勺急 性髓细胞白血病(AML都有高水平FLT3的表达。30%-50%勺AML有 FLT3突变。伴有FLT3基因突变的AML预后不良。FLT3基因突变时， 酪氨酸激酶活性增强，引起白血病细胞增殖。针对FLT3的抑制性靶向 药物至少已研制出四种： CEP 2701 MLN 518 PKC 412 SU 25416。 日本儿童血液中心应用

3、酪氨酸激酶抑制剂 SU 25416治疗12例复发 AML有6例完全缓解（CR ,CR者用SU 25416单药维持,CR持续达 10个月。2002年美国报道30%-40%AML半有FLT3突变，预后不佳， 经用FLT3抑制剂治疗伴有FLT3突变的AML的H、皿期研究,可使这 类AML获得CR1杆2法尼基转移酶（FT）抑制剂RAS基因在细胞信息传递系统中 起重要作用，研究发现15%-25%AM有 RAS基因突变及其异常表达， RAS基因在作用之前需要FT的激活,法尼基转移酶抑制剂通过阻断法 尼基化来防止RASS因的翻译后修饰，从而防止其向细胞膜的移位及 活化。研究较多的法尼基转移酶抑制剂有 R 1

4、15777、Sch-66336、BNS-214662主要用于AML复发、慢性骨髓细胞白血病（CML、骨髓 增生异常综合征（MDS和骨髓纤维化。R 115777是FT抑制剂，已试 用于临床治疗急性髓细胞白血病3。1杆3 CD33膜蛋白CD33是一种分子质量为3912 kD的膜蛋白，是髓 系造血细胞特异的膜抗原，在各种骨髓祖细胞、部分早幼粒、中幼粒、 晚幼粒细胞表达，90%!者AML细胞表达CD33抗CD33单抗可以靶 相结合CD33+3血病细胞。将一种抗生素一加利东酶素（calicheamin、 结合在此单抗上，成为一种有效的治疗复发的 AML靶向药物，商品名 为Mylotarg 4，5。用My

5、lotarg单一药物治疗142例CD33阳性第一次复发的 AML总的有效率为 30% (42/142 ),其中16% (23/142 ) 达CR,中性生存期519个月。Mylotarg可与其他化疗合用治疗 AML Mylotarg与氟达拉宾、阿糖胞苷和环孢素合用治疗 39例AML,CR率46%中位生存期8个月6。CD33是个比较理想的靶抗原。1杆4 Bcl-2 基因Bcl-2 是滤泡型B细胞淋巴瘤/白血病(B0：cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2 )的缩写，人Bcl-2基因是从与滤泡性淋 巴瘤相关的t (14:18 )染色体易位的断裂点克隆到的。在此易位 中,Bcl-

6、2从其正常位点(18q21)易位到与位于14q32的免疫球蛋白 重链(IgH)座位并列的位置，这导致在淋巴瘤细胞中该基因的转录启 动以及Bcl-2蛋白的过度表达。该基因的功能是抑制细胞凋亡 ，在有些增殖快的肿瘤中以及有些难治性白血病中高表达。 设计Bcl-2反义寡核苷酸如已试用于临床的 G3139,对有些难治性白血病有治疗作用:7oBcl-2反义分子G3139以Bcl-2为攻击目标加速细胞凋亡。Bcl-2 反义分子ABT-737通过调节BCL-2蛋白家族起作用。Andreeff小组 发现，ABT-737可以有效杀灭AML细胞株及从AML患者得到的幼稚细 胞，成为可以治疗不同类型白血病及癌症的崭

7、新疗法。 AML细胞中如果同时有另一种抑制凋亡蛋白MCL-1过度表达，则ABT-737没有效果。 对髓细胞白血病来说，MCL-1也许比Bcl-2更重要，因为细胞中MCL-1 水平很高时，药物往往不起作用，而且这类患者预后更差。1杆5新型蛋白质-Tribbles 美国宾西法尼亚大学医学院研究人员 发现了与急性髓细胞白血病(AML有关的新型蛋白质-Tribbles。它 与人类恶性肿瘤的直接关系是第一次被阐述。这是一种新的人类癌症相关蛋白，在造血干细胞中表达，Tribbles与AML有关。第一，对 小鼠进行基因修饰，使其造血干细胞中表达 Tribbles-2 （Trib-2 ）后，这些小鼠均发生AM

8、L第二，AML时C/EBPa常发生突变，而Trib-2 抑制了此蛋白的作用。第三，AML患者血样中Tribbles蛋白水平升 高。Tribbles实际上起到一个支架的作用，将多种物质结合在一起 形成复合体，调节蛋白降解。正常细胞功能需要蛋白降解，但Tribbles 基因的表达错误将导致抑制肿瘤的蛋白如肿瘤抑制因子降解。对 AML患者基因表达的筛查中发现，C/EBPa缺陷的患者Tribbles-2 基因表 达水平升高。肺癌及其他肿瘤时也发生 C/EBPa缺陷，提示在其他肿瘤中也存在Tribbles-2 失调，这更进一步支持通过作用于蛋白质降 解过程来治疗恶性肿瘤的思路8。1杆6 Rig拟G基因R

9、ig拟G基因最初是从一种急性的前髓细胞白血病 细胞系NB4中分离出来的，它编码一种60 kD的细胞质蛋白质，这种 蛋白质能够被全反式维甲酸（ATRA处理所诱导。在Rig （retinoic acid拟.induced gene ） -E和Rig拟G基因的基础上，又发现了 8个新 的基因受ATRA勺上调，将它们命名为 Rig拟A、B、C、D H、J、K、 L。其中，Rig拟K在ATRA乍用早期（8 h ）上调，通过影响actinine 细胞骨架的装配和整合素的信号通路使 ATRA诱导APL细胞分化9。 中科院上海生科院的陈竺院士和上海瑞金医院童建华教授对白血病 细胞的Rig拟G基因研究的最新发现

10、U937细胞中Rig拟G的异常表达 能够导致在G1/S过渡阶段细胞的明显聚集。改变几种重要的细胞周 期调节因子能够使细胞发生生长停滞。 Rig拟G能够通过与JAB1蛋白相互作用来改变JAB1蛋白在细胞中的分布，并且可以通过防止 p27发生JAB1依赖性和泛素/蛋白体介导的降解来增加细胞中 p27的水平。Rig拟G在c拟myc下调过程中的起作用，而c拟myc的下调会导 致p21的上调。p21又与细胞周期的停滞紧密相关。由于IFN拟a和 ATRA能够相互增效来抑制细胞内这两种化合物触发的途径，因此推 测Rig拟G还可能是ATRA和 IFN拟a之间的信号交谈的一个关键分子 节点10。2临床治疗2杆1

11、多药耐药逆转剂的使用 随着年龄的增加原始白血病细胞出现 多药耐药(multidrug resistance,MDR )表型增加。用)：gp 是 MDR1 基因蛋白，它是细胞膜的跨膜蛋白，它的作用是能量依赖的药物排除 泵，随着年龄的增加，用；gp的表达和药物泵出增多：小于 35岁的 白血病患者，药物泵出率为 17%，3550岁为27% 11，大于50 岁为39%，5668岁(平均为68岁)的为71% 12。研究发现， MDR1/P：gp表达与低的CR率和存活总数下降及无病生存率有关:1317。PSC-833(valspodar ) 是 P以gp的抑制剂，多药耐药逆转剂的使用成为目前研究的热点。在

12、I 期临床试验中多药耐药逆转剂有6种,其中PSC-833(valspodar )疗效最佳。但是Bronno van der Holt,Knauf等18研究结果得出多药耐药逆转剂 PSC-833的使用并没有在60岁或者大于60岁的老年AML患者治疗上提高CR率。2杆2 全反式维 A 酸( all 拟trans 拟retinoic acid,ATRA ) 和 As2O3 双诱导治疗1986年上海血液学研究所在国际上首先应用 ATRA治疗 APL 24例,23例取得完全缓解。进一步的临床研究结果指出，APL用 ATRA与化疗合理组合治疗,CR率可提高到90%-95% 19。全反式维 甲酸主要是诱导分

13、化，明显提高APL的CF率,但容易产生耐药和复发。As2O3在诱导凋亡同时也有诱导分化作用,As2O3不仅对初发APL有效, 而且对ATRA治疗后复发的APL也可奏效20。体外研究2123 表明,As2O3能够诱导NB4细胞株（一种具有典型APL特征的细胞株） 和对全反式维甲酸耐药的 APL细胞株发生凋亡。As2O3这种作用是通 过其能快速有效地调节 PMRAR a蛋白的亚细胞定位 ，进而降PMLlRAR a蛋白而致。临床经验表明 ATRA As2O3双诱导可能是治 愈APL的最好方法。瑞金医院100多例的应用结果指出，其复发率低 于单用ATRA或 As2O324。体外实验证明二者对 APL细

14、胞有较好的 诱导分化和凋亡作用,PML/RARaF调较快,还与ATRA耐药NB4细胞株 之间有协同作用。此方法已成为国际及国内治疗 APL的金标准方案。2 木千3造血干细胞移植造血干细胞移植（HSCT是经大剂量放化疗或免疫抑制剂预处理，清除受体体内的肿瘤细胞、异常克隆 细胞，阻断发病机制，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使 受体重建正常造血免疫，而达到治疗白血病目的。 1990年以后使用一种叫做Filgrastim 的药物（重组人粒细胞集落刺激因子），能够增 加释放到血液中的干细胞数量，从而能直接从外周血液中采集到干细 胞移植所需要的足量的干细胞。由于造血干细胞移植须进行大剂量放 化疗，

15、最大限度地杀伤肿瘤细胞，显著提高了临床疗效。急性白血病、 慢性粒细胞白血病、淋巴瘤的长期生存率分别为 50% 70%、70%80%和60%80%，明显高于常规化疗。3问题与展望随着分子生物学的研究进展 ，急性白血病的治疗已从 过去单一依靠化疗、放疗等杀灭白血病细胞的治疗方法，向诱导分化、 外周血干细胞移植、脐血干细胞移植等生物治疗联合应用的方向转 变。新兴的治疗手段在对白血病的治疗上， 更大程度地选择性杀伤肿 瘤细胞，减少对正常造血干细胞的抑制作用，降低对全身其他脏器的 不良反应上更具有显著的效果。但是，不论基础研究或者临床研究， 最终是以提高患者的生存质量、提高患者的5年生存率、甚至达到治

16、愈为目的。但是目前这些治疗方法都存在不足。总之，今后对白血病 的治疗主要从两方面着手：第一是通过更强有力的放化疗，在同时辅 以生长因子及干细胞支持的条件下，加强巩固及强化治疗，减少患者 的残余细胞。另一方面则是开展免疫学治疗，针对肿瘤蛋白应用特异 性抗体或者疫苗抑制或消除其残余病变，减少疾病复发，将基础研究 运用于临床治疗。【参考文献】1 孙燕.中国临床肿瘤学教育专辑.北京：中国医药科技出版社,2003,206-208.2 Gilliland DG,Griffin JD.The role of FLT3 in hematopoiesisand leukemia.Blood,2002,100:1

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