常用选择性抑制剂cox研究进展综述Word文档格式.doc

1、端0.8kb的转录起始位点上游区、6kb的蛋白质编码区和3端的非编码区组成。人类COX-2mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。1.2 COX-2抑制剂的代表药物20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型（即COX-1和COX-2）的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在3。传统NSAIDs对COX没有选择性

2、。并且对COX-2抑制较弱，对COX-1抑制较强。故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去PGs保护，以致临床使用后不良反应发生率较高。COX-2为NSAIDs的研发开辟了新方向，因此开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为了20世纪90年代以来的热点。现有的一些NSAIDs低剂量对COX-2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂（preferential COX-2 inhibitor）。如美洛昔康（meloxieam）、尼美舒利（nimesulide）、依托度酸（etodolae）等。这类药物对COX-2作用比COX-1大20倍左右。临床疗效与非选择性抑制剂相当但是胃肠道副反应的发生率较低

3、4。1998年批准上市的塞来昔布（cdecoxib）和1999年上市的罗非昔布（rofec- oxib）是特异性COX- 2抑制剂（specific COX-2 inhibitor）有研究指出。该类药物对COX-2的作用比COX-1大100800倍，并且在治疗浓度下不抑制COX-15。这一类也归为第一代COX-2抑制剂。美洛昔康 尼美舒利目前 ，国外又开发了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布（valdecoxib）、帕瑞昔布 （pareeoxi ）、依托昔布 （etoricoxib）等。临床研究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。伐地昔布 依

4、托昔布 塞来昔布1.3常见药物的合成塞来昔布 （Celecoxib ,1） 是第一个上市的 COX-2选择性抑制剂，由Searle公司研制开发 。该药具有胃肠道及肾脏毒性小等优点，主要用于风湿性关节炎及骨关节炎等疾病的治疗Penning等报道塞来昔布的合成是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25 %甲醇钠2-甲醇作用下进行Claisen缩合得-2二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在无水乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯2正辛烷重结晶而得，总收率 46 %。邹永重复该路线，改用乙酸乙酯2石 油醚重结晶，总收率 48. 3 %。本实验对各步反应条件进行了考察，重点改进了酮的 Cla

5、isen 缩合反应条件和产物的分离纯化方法 ,合成总收率达54 % （重结晶）与59 %（柱层析） ，合成路线见如下所示。尼美舒利 本品为消炎镇痛药，用于治疗慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、呼吸道感染、耳鼻喉科疾病、软组织和口腔炎症、痛经等，本品与同类治疗药物比较，胃肠道副作用弱。美洛昔康该药于1996年在南非上市，迄今已上市65个国家。本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用，可有效地治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。Trummlitz等报道的合成方法如下图所示。罗非昔布 罗非昔布是1999年在美国上市的新一代非甾体抗炎药

6、，他在治疗骨关节炎和减轻疼痛方面有很好的疗效。吡罗昔康吡罗昔康是1,2-苯并噻嗪类第一个上市的药物，具有显效迅速且持久、长期服用耐受性好、副反应小等特点，其合成路线如下所示。2COX-2与炎症COX2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素（PG）也具有促进炎症作用。PG中的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。炎症细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-（TNF-）等，可促进COX-2表达;抗炎细胞因子如白细胞介素4（IL4）、白细胞介素-3（IL-3）和糖皮质激素则可抑制COX-2的表达。COX-2

7、具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。3COX-2与ASCOX-2在AS发生发展过程中具有重要作用。参与AS病损的炎症细胞主要有内皮细胞、单核、巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX-2。Stemme等6发现COX-2在AS斑块中的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。Schonbeck等7发现COX-2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域，而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX-2表达。McGeer等11尸体解剖发现COX-2在AS斑块中的表达水平比正常动脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。动物实验发

8、现，载脂蛋白（apo）E缺失小鼠的AS病变处有COX-2表达9。Burleigh10用LDL受体缺陷型（LDL）小鼠研究，发现喂Western食物8w的COX-2的LDLR小鼠与对照组COX-2+/+的LDLR小鼠相比，患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR小鼠的近端主动脉和整个主动脉的AS。因此，认为COX-2在LDLR小鼠促进早期AS损害的形成。该研究还将LDL鼠分别接受无巨噬细胞COX-2的胎肝细胞移植和有野生型COX-2的胎肝细胞移植，发现前者的AS明显减轻，因而从遗传学上说明巨噬细胞COX-2表达有促进AS的作用。Beloqui等8测定单核细胞COX-2/PGE2不仅可作为亚临床

9、AS无症状患者发生心血管事件的预测因子，而且有望成为AS干预治疗的特异性靶点。 干扰素通过蛋白激酶C（PKC）-信号途径，增加巨噬细胞COX-2表达以及PGE2分泌。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-）通过负反馈调节COX-2表达。此外，涉及AS形成过程的促炎症反应介质，包括TNF-,IL-1，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、自由基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱导COX-2表达。COX-2及其PG产物可能通过很多机制促进AS：如增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性细胞因子,活化白细胞和血小板12，刺激平滑肌细胞迁移增殖，活化MMPs等

10、13。 AS慢性炎症反应过程，与高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多重危险因素有关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核巨噬细胞演变过程，当巨噬细胞吞噬大量胆固醇和低密度脂蛋白后成为泡沫细胞。此外，更重要的是COX-2表达增加，其结果是进一步导致炎症介质增加，组织炎症反应加重14。炎症标志物如白细胞、IL6等细胞因子、C反应蛋白（CRP）或超敏感C反应蛋白（hsCRP）升高，IL-6和CRP等又进一步促进炎症放大过程，慢性炎症与不断重塑修复的恶性循环过程，促使AS病变进一步发展。Altman15认为炎症反应是各种危险因子导致AS发病的共同环节。因此对那些具有发生急性冠脉事件高度危险的患者，

11、应考虑在其他药物基础上，早期给予抗炎治疗。抑制COX-2可以减轻内皮细胞炎症、减少单核细胞浸润、改善血管壁细胞功能、稳定斑块，最终减少冠脉血栓事件。4COX-2与MMPs及AS斑块稳定性COX-2与MMPs均与粥样斑块的稳定性有关。Cipollone等16证明在有症状的AS病人颈动脉斑块中COX-2表达增加并且可能与MMP诱导的斑块破裂有关。Soumian等14研究发现MMP-9在粥样斑块表达增加，且MMP-9在闭塞性病变水平最高。MMP-2和MMP-9均能降解纤维帽促进AS斑块的破裂，MMP的生物合成由通过COX-2/PGES（PGEsynthase）的活性产物PGE-2介导。易损斑块中CO

12、X-2/PGES的过度表达是MMP介导斑块不稳定性的基础。这可能是COX-2影响和（或）调控斑块稳定性的重要机制，抑制斑块局部COX-2的表达，有望成为防治AS及稳定斑块的重要靶点。动脉粥样硬化（AS）所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。目前认为AS是一种炎症性疾病1。其病理变化具有炎症的基本特征，各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病。炎症在AS病变的发生、发展及斑块破裂引发急性冠脉事件中起了重要作用。环氧合酶（COX）-2是炎症介质前列腺素合成的限速酶,具有促进炎症反应的作用,且在AS病变处广泛表达。所以，COX-2有望成为抗AS治疗的新靶点。COX-2能够促进炎症细胞合成与

13、释放基质金属蛋白酶（MMPs），MMP能特异性地与细胞外基质（ECM）成分相结合并降解ECM,削弱AS斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成。因此深入研究COX-2与AS炎症及MMPs的关系，对抗AS和稳定斑块具有重要意义。本文另探讨了选择性COX-2抑制剂潜在的抗AS作用及其安全性。5 COX-2 抑制剂的安全发展进程5.1COX-2的发展过程目前至少可以认为，COX-2在AS发生、发展过程中，通过激活炎症细胞因子，增加血管通透性，刺激血管平滑肌细胞迁移与增生，活化MMP等机制发挥作用。因此，COX-2抑制剂有助于遏制AS发展进程。COX-2可作为AS治疗的新靶点。Burleigh13等采

14、用低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠为AS模型,于10周龄予COX-2抑制剂罗非昔布6w,结果明显抑制了早期AS斑块的形成和进展17。在apoE基因敲除小鼠AS实验研究中，选择性COX-2抑制剂塞来昔布进行抗炎干预可抑制AS的进展18。尽管大多数研究证明COX-2抑制剂可以影响AS进程和斑块稳定性，但也有一些研究得出相反的结果。可能原因与药物对COX-2选择性的高低、给药时机、用药剂量、适当的疗程以及鼠科动物的性别有关。因为在鼠科动物中，AS影响的范围是有性别差异的。5.2COX-2抑制剂的安全性COX-2及其代谢产物对AS的影响是双重的。一方面可引起白细胞内皮细胞黏附，促进血管收缩与血小板聚集和血

15、栓形成。另一方面，COX-2表达增加可致内皮细胞合成释放一氧化氮和PGI2增加，促使血管舒张，抑制血小板聚集和白细胞黏附，防止血栓形成。应用COX-2抑制剂，有可能破坏PGI2与TXA2之间的动态平衡，进而促进血栓形成和心血管事件发生率增加。但有文献认为，COX-2抑制剂并不能完全抑制PGI2的产生，因为COX-1源性PGI2并没有抑制。此外，由于内皮细胞可通过不依赖COX-2的其他途径产生强作用的抗血小板因子一氧化氮，因此，血小板聚集与PGI2和TXA2之间的平衡并非COX-2唯一影响因素。另外，单核/巨噬细胞也具有合成TXA2的能力，在巨噬细胞中，COX-2参与大部分花生四烯酸的代谢，因而

16、AS斑块中的巨噬细胞储备了大量的TXA2，是除血小板外TXA2的重要来源，且不被阿司匹林抑制。巨噬细胞所合成的TXA2可直接作用于血小板，并使之活化19。因此,从这一角度出发，使用选择性COX-2抑制剂可以对AS心血管事件产生有益的作用。Altman等20发现美洛昔康能显著降低心肌梗死、死亡、血管再形成或手术的发生率。而且最近一项小规模试验研究表明21，无ST上抬的急性冠状动脉综合征患者，采用COX-2抑制剂、肝素和阿司匹林联合治疗，与只用肝素和阿司匹林治疗比较，心肌梗死和死亡的发生率明显降低。因此认为COX-2抑制药有益于急性冠脉综合征的患者。瑞士最近一项临床研究则直接证明了塞来昔布能改善冠

17、心病患者的内皮功能,减轻氧化应激并明显降低CRP水平22。著名的塞来昔布长期安全性研究（CLASS试验，8059例患者）也进一步证实了特异性COX-2抑制剂的心血管安全性23。在另一项4000例患者的研究中，塞来昔布与布洛芬或二氯芬酸对比，无论是否服用阿司匹林，均未发现心血管危险性增加24。研究证明塞来昔布不增加心血管事件发生率25。这些发现提示COX2抑制剂塞来昔布是安全有效的26。虽然选择性COX-2抑制剂的心血管安全性仍有争议，但是在大规模随机双盲临床试验基础上27，在安全运用药物剂型剂量并选择适宜患者人群的范围内，COX-2抑制剂仍能抑制炎症而延缓AS进程并减少心血管事件28。Whle

18、ton对COX-2抑制剂评论说：“每个药物都有不同的化学结构，也从而具有不完全相同的临床效果和安全性特点”。既然AS病损中COX-2表达增加，采用COX-2抑制剂治疗AS理论上是有益的。选择性COX-2抑制剂可以抑制血管炎症，因而可以减少单核细胞浸润、增加一氧化氮含量、延缓AS进程、增加斑块稳定性从而减少AS血栓事件29。如果将COX-2抑制剂与降低心血管危险因素如降压、调整血脂等标准治疗联合30，对AS的保护作用可能更有益，相信COX-2抑制剂在AS的研究31将不断深人，循证医学证据进一步明确。【参考文献】1 Vane JThe evolution of non-steroidal anti

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