儿童慢性活动性EB病毒感染诊疗规范版.docx

1、儿童慢性活动性EB病毒感染诊疗规范版附件10儿童慢性活动性EB病毒感染诊疗规范(2021年版)一、概述慢性活动性 EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV）是 EBV 感染 T 细胞或 NK 细胞引起的淋巴增殖性疾病，2016 年WHO 将 CAEBV 分类为 EBV 相关T 或 NK 细胞淋巴增殖性疾病（EBV-positive T- orNK-lymphoproliferative diseases，EBV-T/NK-LPD）。CAEBV 的发病机制并不完全清楚，机体的免疫功能缺陷或病毒基因组片段缺失导致机体的免疫

2、系统不能控制 EBV 在体内的活动是可能的发病机制。CAEBV 临床表现有两个特点：系统性炎症表现和肿瘤性增生表现。EBV 相关噬血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）即系统性炎症的重要表现。CAEBV 在疾病的发展过程中有可能最终转化为 EBV 相关淋巴瘤。被 EBV 感染的T 或 NK 细胞浸润组织脏器导致多个系统和脏器损害，浸润血管并继发免疫反应导致血管炎的发生。种痘样水疱病（hydroa vacciniforme， HV）和重度蚊虫叮咬过敏（severe mosquito bite allergy， sMBA）是两种典型的 CAEB

3、V 引起的皮肤损害。二、适用范围符合下述CAEBV诊断标准的患儿。三、诊断（一）临床表现1.CAEBV的临床表现多种多样，其主要特征是传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM）样症状持续或反复存在。主要表现为发热、咽峡炎、肝、脾、淋巴结肿大、皮疹等。2.血液系统：白细胞减低（或增高）、贫血或血小板减少、肝脾淋巴结肿大。3.消化系统：腹泻、消化道溃疡、出血、肝功损害、黄疸。4.呼吸系统：肺间质病变为主，可表现为咳嗽、气促、呼吸困难，严重时可出现浆膜腔积液。5.皮肤黏膜：严重蚊虫叮咬过敏(sMBA)和种痘样水疱病(HV)，口唇或咽部疱疹。6.心血管系统：心肌炎

4、、血管炎，动脉瘤或肺动脉高压。7.中枢神经系统：可表现为后部白质脑病或血管炎，临床主要表现为头痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、颅神经损伤及智力障碍等。8.其他：如眼葡萄膜炎。9.危及生命的并发症：如HLH、消化道溃疡大出血或穿孔、冠脉瘤或其他动脉瘤以及难治性淋巴瘤。（二）实验室检查1.EBV病毒相关检查（1）EBV抗体检测：包括VCA-IgG、VCA-IgM、EA-IgG、VCA/EA-IgA、NA-IgG等阳性并滴度升高。（2）EBV-DNA水平测定：外周血单个核细胞或全血中EBV-DNA水平升高、血清或血浆EBV-DNA水平升高，合并中枢神经系统受累时CSF中EBV-DNA水平升高

5、。（3）EBER：活检病理组织EBER阳性。2.血常规：可有一系至三系减低，以血小板减少和贫血最多见，合并HLH时血细胞减低比较明显。3.骨髓检查：骨髓细胞学检查主要用于除外白血病、淋巴瘤等骨髓浸润，合并HLH时骨髓中可见噬血现象，无恶性细胞浸润。CAEBV累及骨髓时骨髓活检可以显示EBV相关T/NK 淋巴细胞增殖，EBER阳性。4.血生化：可表现有低白蛋白血症，血清转氨酶不同程度升高、胆红素升高、乳酸脱氢酶升高等，合并HLH时可有甘油三酯升高。5.凝血功能：合并HLH时常有凝血功能异常，低纤维蛋白原血症，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长。6.细胞因子水平：合并H

6、LH时可溶性CD25（sCD25）即可溶性IL-2受体链升高，IFN-、IL-10或IL-6等也可升高。7.铁蛋白：合并HLH时铁蛋白明显升高。（三）影像学检查1.B超：腹部B超可明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况，同时探查有无脏器实质异常、各种占位性病变以及腹腔大动脉有无动脉瘤。颈部B超可明确颈部淋巴结肿大情况及结构是否有异常。冠状动脉超声可明确有无冠脉增宽或冠脉瘤。2.CT检查：肺部受累的患儿胸部CT可表现为间质性肺炎， 可有胸腔积液等表现。鼻咽部CT可协助除外EBV相关结外NK/T细胞淋巴瘤。3.头颅MRI：中枢神经系统各个部位均可受累，早期多表现为脑沟回增深、增宽等征象，主要为淋巴细胞及巨

7、噬细胞浸润所致，此外还可见脑室扩张等各种脑萎缩样改变；也可有脑白质脱髓鞘及坏死等表现。（四）其他检查1.基因检查：目前已知与CAEBV明确相关的基因不多，如PIK3CD和TNFRSF9基因，SH2D1A基因等，但基因检测的阳性率非常低。2.活检病理检查：如骨髓、淋巴结、肝脾等组织活检可提示EBV相关T或NK淋巴细胞增殖，并可协助除外淋巴瘤。病理还可协助分级诊断。3.TCR重排：CAEBV可有TCR多克隆、寡克隆或单克隆重排。（五）儿童CAEBV的诊断标准日本 EBV 协作组 2005 年提出CAEBV 诊疗建议，并在 2015年对其进行了更新（表 1），强调了 EBV 感染 T 细胞或 NK

8、细胞。（六）鉴别诊断CAEBV主要与以下疾病进行鉴别。1.传染性单核细胞增多症（IM）：IM 为 EBV 初次感染引起的，主要表现为发热、咽峡炎、肝脾和淋巴结肿大、肝功损害，严重者可合并 HLH、EBV 脑炎或动脉瘤，全血和血浆EBV-DNA 一过性升高，上述表现与 CAEBV 不易鉴别，但 CAEBV 病程迁延大于 3 个月，EBV 抗体谱有助于二者鉴别，IM 通常EBV VCA IgM 或低亲合力 VCA IgG 阳性，提示近期感染，CAEBV 通常 EBV NA IgG 和高亲合力 VCA IgG 阳性，提示既往感染。2.血液系统恶性肿瘤：如白血病和淋巴瘤，尤其是 EBV 相关淋巴瘤，如

9、 NK/T 细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤等， 均可表现为发热、肝脾淋巴结肿大，甚至合并 HLH，鉴别主要靠活检病理检查。3.其他免疫缺陷综合征：如 Wiskott-Aldrich 综合征、X 连锁淋巴增殖性疾病和严重联合免疫缺陷病、某些获得性免疫抑制状态等情况下，合并 EBV 感染时可以出现与 CAEBV 类似的临床表现。基因学检测有助于鉴别诊断。四、治疗目前国内外无统一治疗方案，单纯抗病毒治疗无效，免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗或 CTL 细胞治疗暂时有效，但大多数病人会再次复发、疾病进展。目前 CAEBV 的治疗主要参照日本 EBV 协作组提出的“三步疗法”，除常规对症支持治疗外主要靠化疗

10、和异基因造血干细胞移植。移植前疾病的状态与移植后生存率相关，因此移植前需要化疗来控制炎症反应并清除 EBV 感染的淋巴细胞。（一）三步疗法日本 CAEBV 研究组自 1997 年开始使用“三步疗法”治疗 CAEBV，即第一步免疫抑制控制炎症反应，第二步化疗， 第三步异基因造血干细胞移植。2017 年日本学者将“三步疗法”进一步更新，具体方案见表 2。（二）并发症的处理CAEBV 易浸润消化道，化疗过程中易合并消化道出血， 一旦发生需禁食水，输注 VII 因子、血浆、血小板，予氨甲苯酸等止血治疗，并补液、使用制酸剂等，必要时结肠镜或手术止血治疗。消化道穿孔需急诊手术治疗。合并冠脉瘤或其他动脉瘤时

11、需口服华法林、阿司匹林等抗凝治疗。（三）治疗反应评估目前国内外无统一评估标准，由于外周血 EBV-DNA 多由感染的 NK 或 T 细胞释放，监测外周血 EBV-DNA 载量目前认为是最好的残留病监测指标，在每一疗程化疗后以及移植前后需定期监测，每疗程化疗外周血 EBV-DNA 降低 10 倍以上为治疗有效。“第二步”中一线治疗无效需二线治疗，如化疗方案均无效或病情进展需紧急造血干细胞移植。移植前的疾病状态分为疾病活动和疾病无活动，与移植预后相关。根据临床表现和外周血 EBV-DNA 载量将化疗后疾病状态分为疾病活动和疾病非活动，疾病活动定义为：存在CAEBV 相关症状和体征，如发热、肝炎、明

12、显肝脾淋巴结肿大、血细胞减低和（或）进展性皮肤损害，伴有外周血 EBV-DNA载量升高。五、转诊条件（一）从上级医院转诊到下级或基层医院1.CAEBV诊断明确；2.CAEBV病情相对稳定，临床没有活动性出血及脏器功能衰竭表现；3.治疗方案确定且后续治疗可以在当地医院完成。（二）从基层医院转诊到上级医院1.拟诊CAEBV但无法明确诊断；2.新诊断CAEBV，当地医院无治疗条件；3.一线方案治疗无法控制病情；4.当地无造血干细胞移植条件。附：表1.CAEBV的诊断标准（2015年更新） 表2.“三步疗法”表1 CAEBV诊断标准同时满足下列条件1.IM类似症状持续或反复发作3个月以上IM样症状：发

13、热、淋巴结肿大和肝脾肿大；IM已报道的其他系统并发症：血液系统、消化系统、神经系统、肺、眼、皮肤和心血管并发症（包括动脉瘤和心瓣膜病）等。2.外周血或受累组织中EBV DNA载量升高外周血中EBV-DNA水平高于102.5拷贝/g DNA3.受累组织或外周血中EBV感染T细胞或NK细胞*4.排除IM、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病、HIV以及先天或继发免疫缺陷性疾病注：*建议同时检测淋巴细胞种类（免疫荧光、免疫组化或磁珠筛选的方法）和 EBV（EBNA 染色、EBER 检测或 PCR 检测 EBV-DNA）， 以明确 EBV 感染的淋巴细胞亚型。表2 “三步疗法”第一步：免疫抑制治疗免疫抑制治疗第

14、二步期间醋酸泼尼松（Pred）12 mg/(kgd)7 d 口服0.20.3 mg/(kgd)7 d 口服环孢素 A（CSA）3 mg/(kg次) q12 h7 d 口服23 mg/（kg次） q12 h7 d 口服依托泊苷（VP16）150 mg/(m2d）1 次/每周，静点100150 mg/（m2d） 1 次/每周，静点注：如果不合并HLH第一步中可不用VP16。第二步：化疗改良CHOP（一线）d1d2d3d4d5长春新碱（VCR）1.5 mg/m2 (最大量2 mg)环磷酰胺（CTX）750 mg/m2吡柔比星25 mg/（m2d）2 d醋酸泼尼松（Pred）50 mg/（m2d）5

15、dESCAP（二线）d1d2d3d4d5d6d7d8d9依托泊苷（VP16）150 mg/m2阿糖胞苷（Ara-C）1.5 g/（m2次） q12 h8次左旋门冬酰胺酶（L-Asp）6 000 U/（m2d）5 d甲泼尼龙（MP）62.5 mg/（m2次） q12h8次醋酸泼尼松（Pred）30 mg/（m2d）4 d第三步：免疫重建RIC d-16 d-8 d-7 d-6 d-5 d-4 d-3 d-2 d-1 d0 HSCTLDEC civ，见标注 氟达拉滨 30 mg/（m2d）6 d 马法兰 70 mg/m223 d 抗胸腺球蛋白（ATG） 1.25 mg/（kgd）2d civ甲泼尼龙（MP） 250 mg/（m2次） q12h2 d