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1、当Fas与其配体FasL结合后发生多聚化，与胞浆内 死亡结构域结合蛋白（FADD结合，活化胞浆caspase拟8，再活化 凋亡执行者caspase拟3,水解蛋白质，启动核酸内切酶剪切 DNA造 成凋亡。这是发育过程和免疫系统中最主要的凋亡途径。 通过该途径可清除发育过程及免疫反应中活化的淋巴细胞。 增龄过程中Fas表达呈上升趋势。衰老大鼠胸腺细胞和脾细胞凋亡速度加快， 可能造成衰老机体免疫功能下降。1.1.2内源性途径 以线粒体为核心，又称线粒体途径。该途径凋亡 信号来自体内各种应激，如DNA损伤、氧化应激、紫外线、生长因子 缺乏等。凋亡信号引起前凋亡蛋白 Bax活化，Bax诱导线粒体释放细

2、胞色素拟c （ Cyt c ）。进入胞质的 Cyt c与凋亡蛋白激活因子（Apaf拟1）、caspase拟9前体组成凋亡体，激活caspase拟9，再活 化caspase拟3引起细胞凋亡。线粒体也可释放凋亡诱导因子 （AIF） 和内切核酸酶G进入胞浆，二者转移到细胞核，断裂 DNA随着年龄 增长，内源性凋亡途径逐渐变得活跃。1.1.3内质网应激介导的细胞凋亡 内质网（ER）参与蛋白质合成及翻译后加工修饰。当非折叠或错折叠蛋白质在 ER内堆积超过处理能力时，引起ER应激。ER应激的一个后果是细胞凋亡。位于 ER膜上的Bak、Bax发生构象变化形成多聚体，使 Ca2+进入ER,活化caspase拟

3、12，弓I起下游级联反应，活化 caspase拟9禾口 caspase拟3。 机体具有应对ER应激的保护措施，如使翻译起始因子elF拟2去磷酸 化，减少蛋白质合成。但衰老机体应对 ER应激能力降低，eIF拟2磷 酸化水平降低同时，前凋亡蛋白水平升高，细胞凋亡速度加快 2。 此外，细胞毒性T细胞可介导一种凋亡蛋白（granzyme B）进入靶 细胞,活化caspase拟3,造成细胞凋亡。caspase在多条细胞凋亡途径中发挥调节和执行凋亡作用。在老年 大鼠多种组织可观察到不同caspase活性升高。如果缺少该酶，细胞 凋亡速度减慢，损伤细胞堆积促进机体老化。 caspase拟.2在线粒体凋亡途径

4、上游发挥调节作用，caspase拟2基因敲除小鼠缺少该酶， 表现许多早老症状：寿命缩短，毛发生长受损，骨密度丢失加快3。1.2衰老凋亡信号1.2.1氧化应激 随增龄，机体氧化防御能力下降，活性氧 （ROS）生 成增多，作为ROS主要产生场所，线粒体成为攻击目标。线粒体功能 紊乱使ROS生成进一步增多，细胞内蛋白质、脂类过氧化水平升高导 致机体衰老。衰老机体各组织中均有不同程度氧化应激。 氧化应激水 平升高也激活线粒体凋亡途径，通透性转换孔开放，线粒体膜电位下 降，线粒体释放Cyt c，引起细胞凋亡。AIF是线粒体一种氧化还原 酶，可清除自由基。皮层AIF水平随增龄显著升高，说明氧化应激水 平升

5、高，由于AIF也参与细胞凋亡，提示衰老过程中细胞凋亡速度增 加4。热量限制通过减少ROS生成而延缓衰老，也可减少细胞凋亡， 说明氧化应激通过调节线粒体凋亡途径引起机体老化。1.2.2mtDNA突变累积mtDNA缺乏组蛋白保护，损伤修复能力弱， 且拷贝数多，易成为ROS攻击目标，发生突变和缺失。衰老过程中最 常见的mtDNA损伤是4 977 bp缺失。mtDNA编码呼吸链中13种多肽 链，所以mtDNA突变直接影响线粒体氧化磷酸化，导致产能下降，进 一步促进ROS生成,造成组织细胞功能下降，发生凋亡加速衰老。以 表达缺乏校正功能的DNA pol拟丫的小鼠为研究对象，由于不能修复 mtDNA突变，

6、小鼠体内mtDNA突变增多，组织细胞内出现凋亡标志物， 出现快速老化症状，说明 mtDNA突变增多可促进细胞凋亡导致衰老5。2衰老与细胞凋亡2.1骨骼肌 衰老过程中骨骼肌出现肌纤维数量和大小减少， 肌肉质量和力量进行性下降，称为肌肉减少症，其发生机制与细胞凋亡有关。 增龄过程中，线粒体功能紊乱，导致肌细胞凋亡速度加快，肌纤维数 量下降。以老龄344雄性大鼠为研究对象，其腓肠肌细胞凋亡速度明 显高于年轻对照组大鼠。雄性 F344BN大鼠衰老过程中，跖肌质量呈 进行性下降，35月龄大鼠与年轻对照组比较，骨骼肌质量减少 43%1。Baker等6研究表明，增龄过程中，跖肌一些凋亡基因如 caspase

7、拟3、caspase拟9、caspase拟8和AIF表达水平升高，而且 基因表达水平与肌肉萎缩严重程度成正比。 骨骼肌中卫星细胞负责肌纤维生长与修复。衰老过程肌肉减少可能与卫星细胞凋亡速度加快有 关，卫星细胞凋亡速度加快，造成老龄动物损伤修复能力降低 7。2.2心脏心脏衰老过程中心肌细胞发生坏死和凋亡，造成心肌细胞 数量减少，重塑性降低，收缩功能受损。心肌细胞在增龄过程中凋亡 速度加快导致心脏质量减轻，功能退化。研究发现心肌细胞凋亡局限 于左心室8。Kwak等: 9研究发现，左心室细胞凋亡速度与年龄 成正比；与年轻对照组比较，衰老左心室心肌细胞减少 30%性别也 会影响细胞凋亡，老年雄性灵长类

8、动物心肌细胞凋亡速度上升 4倍， 而同年龄组的雌性动物无明显变化10。2.3肝 肝脏是机体代谢最重要、最活跃的器官，增龄过程中肝细胞 死亡速度加快，而且衰老肝细胞易发生凋亡。 Gadd153是肝细胞衰老 过程中一个重要影响因素，作为一种前凋亡蛋白，它可抑制抗凋亡蛋 白Bel拟2表达，降低胞内GSH水平，使ROS生成增多。氧化应激和 ER应激时，老龄大鼠肝细胞中 Gadd153表达均增多，可通过这两条 途径使肝细胞凋亡11。Zhang等1研究发现，尽管老龄大鼠肝 细胞中Fas mRNA水平升高，但caspase拟8活性与年轻对照组相比无 明显改变，说明老龄大鼠肝中死亡受体途径并未因增龄而变得活跃

9、。器官特异的核酸内切酶也参与了肝细胞随增龄而增多的细胞凋亡， 在雄性F344大鼠肝细胞核中发现了 DNasey，可断裂DNA 24月龄雄 性大鼠肝中DNase/活性升高，而且其活性升高仅局限于凋亡细胞中， 说明该酶活性与细胞凋亡速度成正比12。2.4 听力器官 老年性耳聋以听觉功能随增龄呈进行性下降为特征，是老年人常见病。这主要是由于耳蜗内毛细胞和螺旋神经 节细胞退化造成，而细胞凋亡造成这些关键细胞丢失。 Buckiova等13发现，24月龄大鼠耳蜗血管纹基底层及其相邻的螺旋神经节 出现大量神经凋亡细胞，导致血管纹从螺旋韧带上脱落，使外耳毛细 胞功能下降。老年耳蜗中存在很多凋亡信号，如氧化应激

10、水平升高， 而细胞抗氧化能力下降14； mtDNA突变累积使得能量产生下降，导致老年性耳聋发生。PolgD257A基因替换小鼠增龄过程中，mtDNA 突变速度加快，细胞凋亡速度也随之加快，小鼠出现早衰症状。 9月龄小鼠出现耳蜗血管纹，毛细胞和螺旋神经节细胞退化，听力中度下 降。而野生型小鼠无此症状15。2.5中枢神经系统 脑衰老及神经退行性疾病的发生均与神经元凋 亡有关。脑发育过程中大约一半皮层神经元通过细胞凋亡被清除， 以保证神经系统正常功能。脊椎动物特定脑区终生都具有神经再生能 力，但老龄动物神经再生能力降低。脑缺血后，老龄大鼠神经再生能 力低于年轻对照组，这是由于新生神经元和神经前体细胞

11、凋亡过快所 致16。内源性细胞凋亡途径是神经元凋亡主要途径，导致老龄动 物突触功能紊乱和神经元死亡。快速老化模型小鼠 SAMP1是研究衰老的理想模型，SAMP1老龄小鼠脑组织Bel拟2表达水平降低，胞浆 Cyt e水平升高，皮质TUNEL染色阳性细胞数目增多，说明细胞凋亡 速度加快，导致SAMP1老龄小鼠出现脑萎缩和认知功能下降17。许多中枢神经系统退行性病变与神经元凋亡有关， 帕金森氏病（PD是一种进行性神经系统退行性疾病， 发生于中老年人群，其主要病理 变化是中脑黑质多巴胺能神经元丢失， 细胞凋亡参与该过程，可能是 黑质多巴胺能神经元死亡的主要原因之一。阿尔茨海默病（ AD患者由于神经元减

12、少，导致认知功能进行性降低，研究发现这种功能下降 是由于细胞凋亡引起，AD患者脑中细胞凋亡速率是正常对照组的 50 多倍18。B拟淀粉样肽在AD发生中起了关键作用，它可诱导细胞 凋亡衰老过程中也会出现细胞凋亡减少。人衰老成纤维细胞可高表达 gelsolin。这是一种钙离子依赖的调节蛋白，可使细胞对抗凋亡19。 大鼠多种衰老组织中也存在此调节蛋白。老龄大鼠结肠黏膜细胞 caspase拟3，拟8，拟7活性降低，细胞凋亡速度减慢。如果衰老细 胞不能被清除，同样会对机体造成不利影响，导致肿瘤发生，所以老 年人肿瘤发病率升高，如结肠癌。细胞凋亡可清除机体内受损伤或多余细胞，维持组织稳态。增龄过 程中由于

13、细胞凋亡调节机制异常，使细胞凋亡加快或减慢，促进机体 老化和疾病发生。针对细胞凋亡调节机制的研究将为抗衰老研究提供 新的思路。【参考文献】1Zhang Y，Chong E, Herma n B. Ag. in creases in the activity of multiple caspase in Fischer 344 rat organs J.Exp Gerontol ，2003; 37（6）:777 拟89.2Hussain SG RamaiahKV.ReducedelF2 a phosphorylation and in creased proapoptotic prote ins

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20、95 拟202.13Buckiova D, Popelear J, Syka J.Aging cochleas in the F344 rat : morphological and functional changes J.Exp Gerontol ,2007;42（7）:629 拟38.14Andra E, Talaska JS, Sha SH et al.Oxidative imbalaneein the aging inner ear J.Neurobiol Aging , 2007 ;28（10）:1605 拟 12.15Yamasoba T , Someya S , Yamada

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